帕金森病研究進(jìn)展

帕金森病研究進(jìn)展帕金森病研究進(jìn)展帕金森病研究進(jìn)展帕金森病揮之不去的夢魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒有人會感到痛苦，只是讓你感覺到無法控制的顫抖”拳王阿里帕金森病揮之不去的夢魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒有人會感到痛苦，只是讓你感覺到無法控制的顫抖”拳王阿里導(dǎo)言帕金森?。ǎ?是一種中老年常見的運(yùn)動障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，運(yùn)動遲緩，肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常等。自從1817年英國醫(yī)生首先描述起，到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷了四次認(rèn)識上的飛躍，但科研工作者對它的研究一直是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。近年，研究的進(jìn)展體現(xiàn)在基礎(chǔ)和臨床等多個(gè)方面，有著許多突破性的成就。四次認(rèn)識上的飛躍第一次：帕金森醫(yī)生對該病的細(xì)致觀察和描述；第二次：認(rèn)識到中腦，黑質(zhì)細(xì)胞變性和紋狀體多巴胺減少是產(chǎn)生癥狀的主要原因，并導(dǎo)致了應(yīng)用左旋多巴治療的新紀(jì)元；第三次：等醫(yī)生發(fā)現(xiàn)人工合成的神經(jīng)毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6－四氫吡啶（）產(chǎn)生帕金森癥，為尋找環(huán)境致病因子打開局面；第四次：20世紀(jì)90年代中期相繼發(fā)現(xiàn)了一些與相關(guān)的基因突變，掀起了基因致病因子在發(fā)生中作用的研究熱潮?；A(chǔ)研究進(jìn)展病理生化病因及發(fā)病機(jī)制動物模型臨床研究進(jìn)展臨床表現(xiàn)藥物及外科治療基因治療狀態(tài)下，黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元變性，進(jìn)而導(dǎo)致紋狀體中水平降低,進(jìn)一步引起整個(gè)基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能的改變：黑質(zhì)內(nèi)殘留的多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)特征性的“路易小體”。紋狀體內(nèi)D1和D2受體出現(xiàn)超敏現(xiàn)象，且密度增加!。藍(lán)斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元的大量喪失，導(dǎo)致黑質(zhì)、伏隔核、下丘腦和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)含量明顯減少。患者腦中殼核、蒼白球等組織中5羥色胺(5)含量也減少。1.氧化應(yīng)激反應(yīng)2.谷氨酸毒性3.線粒體功能缺陷4.細(xì)胞凋亡5.遺傳因素※20世紀(jì)60年代，利血平動物模型，6模型20世紀(jì)70年代，旋轉(zhuǎn)模型20世紀(jì)80年代，模型20世紀(jì)90年代，實(shí)驗(yàn)性免疫介導(dǎo)的黑質(zhì)損傷模型21世紀(jì)，根據(jù)研究的目的及方法，選用不同的動物模型進(jìn)行研究魚藤酮鼠模型模型※臨床表現(xiàn)一般特點(diǎn)多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者;起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇;癥狀常自一側(cè)上肢開始波及同側(cè)下肢對側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(6570%);2530%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時(shí)開始者極少見主要臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動遲緩姿勢步態(tài)異常初發(fā)癥狀：震顫最多(6070%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動遲緩(10%)小寫癥(屈曲體姿傳統(tǒng)的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)動減慢，加下列三項(xiàng)中的1項(xiàng)靜止性震顫，4~6強(qiáng)直：通常是鉛管樣或齒輪樣，存在于肢體、頸部、或軀干等姿勢不穩(wěn)：排除視覺性、小腦性、深感覺性排除帕金森綜合癥：必要時(shí)可以結(jié)合左旋多巴實(shí)驗(yàn)/阿樸嗎啡實(shí)驗(yàn)。影像學(xué)診斷：腦部、檢查排除其它疾病，及等檢查能夠較特異性確診。帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少具有下列中兩項(xiàng):靜止性震顫；運(yùn)動遲緩；齒輪樣肌強(qiáng)直；姿勢反射障礙.但至少包括前2項(xiàng)其中之一.沒有繼發(fā)性因素:如藥物,代謝性等確診只能靠病理：黑質(zhì)色素細(xì)胞的缺失和路易氏體，及蒼白小體等※1.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會原發(fā)性治療的建議（1998年）中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙與帕金森病學(xué)組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙與帕金森病學(xué)組中國帕金森病治療指南（第二版）中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355帕金森病的治療目標(biāo)第一目標(biāo):恢復(fù)工作能力第二目標(biāo):恢復(fù)生活自理能力第三目標(biāo):減輕痛苦帕金森病治療原則一、綜合治療藥物治療手術(shù)治療康復(fù)治療心理治療二、用藥原則“劑量滴定”“細(xì)水長流、不求全效”“最小劑量達(dá)到滿意效果”;個(gè)體化原則PD藥物治療非藥物治療教育支持鍛煉營養(yǎng)

神經(jīng)保護(hù)（？Selegiline)觀察功能損害無有多巴胺受體激動劑左旋多巴多巴胺受體激動劑+左旋多巴（+/-COMTI）

如果不好，加COMTI運(yùn)動波動的藥物調(diào)節(jié)藥物不能控制可選擇手術(shù)帕金森病治療程序認(rèn)知損害有無MAOBI、安坦金剛烷安胺<65歲<65歲>65歲藥物治療早期的治療何時(shí)開始用藥:疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，應(yīng)鼓勵患者堅(jiān)持工作，參與社會活動和醫(yī)學(xué)體療，可暫緩給予癥狀性治療用藥;若疾病影響患者的日常生活和工作能力，則應(yīng)開始癥狀性治療。盡量推遲左旋多巴的治療——減少代謝產(chǎn)生的氧自由基對神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長期的運(yùn)動并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。多數(shù)醫(yī)生的選擇：

在病人發(fā)生運(yùn)動功能障礙時(shí)給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個(gè)體化）：癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手癥狀影響就業(yè)或工作能力少動癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)早期的治療首選用藥原則1、<65歲的患者且不伴智能減退可選擇:①非麥角類激動劑;②抑制劑或加用維生素E;③金剛脘胺，若震顫明顯而其他抗藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥;④復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氨·氧位·甲基轉(zhuǎn)移酶()抑制劑，即;⑤復(fù)方左旋多巴一般在①、②、③方案治療效果不佳時(shí)加用。早期的治療首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)患者的不同情況，選擇不同方案。若由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選③方案；若因特殊工作之需力求顯著改善運(yùn)動癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退則可首選④或⑤方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案，同時(shí)小劑量合用⑤方案。2、大于65歲的患者或伴智能減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時(shí)可加用激動劑、或抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不要用，尤其老年男性患者，除非有嚴(yán)重震顫井明顯影響患者的日常生活能力。早期的治療神經(jīng)保護(hù)治療目的：是延緩疾病的發(fā)展,改善患者的癥狀。原則：一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療措施：單胺氧化酶B型抑制劑司來吉蘭多巴胺受體()激動劑輔酶Q10抗膽堿能藥震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動遲緩療效較差。常用：安坦()：1-2，3次口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用金剛烷胺用法50-100，2-3次。對少動、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，對伴異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲痛、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。左旋多巴制劑-帕金森病的希望與畏懼“左旋多巴是治療藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，……它開辟了帕金森病治療的新時(shí)代”“但很快人們發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療帕金森病的“蜜月期”是短暫的，而隨后而至的副作用是令人畏懼的”王新德《帕金森病》瑞典科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎復(fù)方左旋多巴制劑對各期病人均有效，對運(yùn)動遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對震顫亦有效左旋多巴+芐絲肼=美多芭、控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧()普通劑型：美多芭；控釋劑：、息寧；彌散型制劑或水劑：美多芭快復(fù)方左旋多巴美多芭標(biāo)準(zhǔn)片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日息寧控釋片（50/200）相對藥效時(shí)間較長多用于癥狀波動的晚期患者以增加“開期”生物利用度較低，只相當(dāng)于美多芭的70%受體激動劑地位：激動劑為首選藥物,尤其對早期年輕患者。理由：長半衰期制劑避免對紋狀體突觸后膜產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，可預(yù)防或減少運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生應(yīng)用原則：從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止受體激動劑副作用與復(fù)方左旋多巴相似癥狀波動與異動癥發(fā)生率低體位性低血壓與精神癥狀發(fā)生率高麥角類：心臟瓣膜病、肺胸膜纖維化受體激動劑麥角類溴隱亭()培高利特(，協(xié)良行)α-二氫麥角隱亭()麥角乙脲()卡麥角林()非麥角類吡貝地爾緩釋劑(，泰舒達(dá)）普拉克索(，森福羅）羅匹尼羅()阿樸嗎啡(，)：針劑羅替戈汀()：硅樹膠透皮貼劑受體激動劑非麥角類吡貝地爾緩釋劑（，泰舒達(dá)）第一周50或25每日2次第二周50每日2次有效劑量150，分3次服用最大劑量250

受體激動劑非麥角類普拉克索（，森福羅）

初始劑量0.125，3次（易產(chǎn)生副作用患者減少為1-2次每周增加0.125，3次有效劑量0.5-0.75，3次最大劑量4.5受體激動劑麥角類α-二氫麥角隱亭初始劑量2.5，2次每隔5d增加2.5，分次服用有效劑量30-50，3次－B抑制劑國內(nèi)有司來吉蘭，用法為2.5～5，每日2次，應(yīng)早、中午服用，勿在傍晚應(yīng)用，以免引起失眠。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(I)合用。國內(nèi)尚未上市的藥物有拉扎貝胺()和雷沙吉蘭()。抑制劑恩托卡朋(，珂丹)每次100～200，隨左旋多巴制劑同時(shí)服用，每日最多1600；須與復(fù)方左旋多巴合用,單用無效。不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。

托卡朋()每次100～200，每日3次口服，有可能導(dǎo)致肝功能損害，故須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。通過雙重抑制,減少了左旋多巴在外周的代謝，顯著地增加進(jìn)入大腦的左旋多巴,降低30-50%的血漿變異延長左旋多巴半衰期，升高左旋多巴濃度，獲得持續(xù)穩(wěn)定的多巴胺能刺激作用.2002酶抑制作用機(jī)理中期治療在早期階段首選激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者＋復(fù)方左旋多巴治療;首選低劑量復(fù)方左旋多巴＋加大劑量或＋激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺，或抑制劑。晚期帕金森病的治療改善運(yùn)動癥狀治療運(yùn)動并發(fā)癥治療非運(yùn)動癥狀

晚期主要運(yùn)動并發(fā)癥癥狀波動：劑末現(xiàn)象、“開-關(guān)”現(xiàn)象異動癥（運(yùn)動障礙）：劑峰異動癥、雙相異動癥、肌張力障礙運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激“脈沖樣”的間斷給藥模式—短半衰期制劑制劑疾病的進(jìn)展加重：①黑質(zhì)神經(jīng)元減少，對緩沖能力減低，血漿濃度波動，加重多巴胺受體“脈沖樣”刺激②多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激，致突觸可塑性改變、基因和蛋白表達(dá)失調(diào)、基底核輸出神經(jīng)元放電模式改變運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激過去關(guān)注最多的是多巴胺血漿濃度“脈沖樣”波動中的劑峰近年發(fā)現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生與其反復(fù)出現(xiàn)的“谷底”有關(guān)

H?.2007;22(16)87;

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對策

持續(xù)的多巴胺能刺激（）概念方法有多種實(shí)用性強(qiáng)、效果佳的方法為選用多巴胺受體激動劑首選激動劑，尤其初期年輕患者（歐美治療指南首選、中國推薦首選）受體激動劑主要理由：長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜產(chǎn)生“脈沖樣”刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動并發(fā)