孕期母子安康葉酸基因監(jiān)測(cè)

孕期母子安康葉酸基因監(jiān)測(cè)優(yōu)生優(yōu)育

減少產(chǎn)婦抑郁癥降低流產(chǎn)率促進(jìn)胎兒智力發(fā)育優(yōu)生優(yōu)育的三大目標(biāo)2021/4/272是否有流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)？胎兒機(jī)體和心智發(fā)育是否正常？是否發(fā)生孕期或產(chǎn)后抑郁癥？

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23孕期母子安康的三大危險(xiǎn)因素2021/4/273是否有流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)？約有20%的懷孕會(huì)因流產(chǎn)而終止。流產(chǎn)比例隨孕婦年齡而增加，24歲以下的婦女，流產(chǎn)率為9.5%；30歲以上的婦女，流產(chǎn)率為11%；40歲以上的婦女，流產(chǎn)率為33%；44歲以上的婦女，流產(chǎn)率則高達(dá)53%。主要原因：孕婦機(jī)體無(wú)法正常利用葉酸、胚胎血供不足、自身免疫因素、遺傳因素等。2021/4/274胎兒機(jī)體和心智發(fā)育是否正常？約5.4%的兒童弱智。其中，智商在70以下（智力減低）的，占3%，智商在70~79（臨界智力）的，占8%。主要原因：孕婦機(jī)體無(wú)法正常利用葉酸、甲狀腺功能減低、遺傳因素等。2021/4/275是否發(fā)生孕期或產(chǎn)后抑郁癥？約15%~40%的孕產(chǎn)婦發(fā)生孕期和產(chǎn)后抑郁癥。主要原因：孕婦機(jī)體無(wú)法正常利用葉酸、甲狀腺功能減低等。2021/4/276一、葉酸代謝酶MTHFR基因異常

與流產(chǎn)及胎兒智力發(fā)育2021/4/277保胎用葉酸，葉酸要起效，基因是前提葉酸本身沒(méi)有治療作用，需經(jīng)過(guò)體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性體才有促進(jìn)胎兒神經(jīng)生長(zhǎng)、抗抑郁等作用。約30%的中國(guó)孕婦由于遺傳因素導(dǎo)致無(wú)法正常利用葉酸，服用葉酸無(wú)效，導(dǎo)致胎兒智力發(fā)育不良。約40%的中國(guó)孕婦由于基因部分突變，服用葉酸效果不理想。葉酸利用障礙的婦女易患乳腺癌。CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2009Apr;18(4):1101-11102021/4/2782021/4/279亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）MTHFR是葉酸代謝的關(guān)鍵酶，催化5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸。人類MTHFR基因位于染色體1p36.3，其基因主要存在兩種多態(tài)類型，分別為677C/T和1298A/C基因突變

。MTHFR基因667位堿基C被T置換，導(dǎo)致編碼MTHFR蛋白葉酸結(jié)合區(qū)域222位由丙氨酸替換為纈氨酸，MTHFR基因1298位A替換為C突變導(dǎo)致谷氨酰胺被丙氨酸取代。2021/4/2710MTHFR677基因突變與酶活性MTHFR677基因突變與酶活性2021/4/2711MTHFR1298基因突變與酶活性PLoSONE8(3):e57917.2021/4/2712根據(jù)677和1298基因突變，綜合判斷MTHFR酶活性2021/4/2713MTHFR677C/T與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)677T基因型，是發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)以及胎兒神經(jīng)管發(fā)育異常的高危因素。ArchGynecolObstet(2013)288:1171–1177

2021/4/2714MTHFR1298C基因也是習(xí)慣性流產(chǎn)的高危因素，有62.79%的習(xí)慣性流產(chǎn)，與MTHFR1298基因從A變?yōu)镃相關(guān)。MTHFR1298CC基因型孕婦，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加2.23倍。

ArchGynecolObstet(2013)288:1171–1177

MTHFR1298A/C與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)2021/4/2715MTHFR677C/T和1298A/C綜合判斷流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)ArchGynecolObstet(2013)288:1171–1177

677TT與1298CC基因型，酶活性最低，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)最高2021/4/2716

當(dāng)患者是MTHFR677TT基因型時(shí)，即使將普通葉酸的服藥劑量從每天100μg，提高到每天4000μg，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。AmJClinNutr2011;93:1365–72對(duì)于MTHFR基因突變者每天服用葉酸片（400μg/片，一天一片），無(wú)效；葉酸劑量增加40倍，也無(wú)效。2021/4/2717MTHFR677C/T和1298A/C判斷胎兒神經(jīng)及心理發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)BayleyMentalDevelopmentIndexat24moofage(MDI-24)（24個(gè)月兒童Bayley心理發(fā)展指數(shù)），是評(píng)價(jià)3歲以下嬰幼兒總體能力的金標(biāo)準(zhǔn)。它評(píng)估全面的神經(jīng)發(fā)育狀況，包括語(yǔ)言與視覺(jué)機(jī)能，解決問(wèn)題的能力（智力指數(shù)MDI）和精細(xì)與粗大運(yùn)動(dòng)機(jī)能（運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)PDI）。2021/4/2718若孕婦為MTHFR677C和1298A基因型，新生兒MDI-24的評(píng)分為93.3±1.2；而基因型為MTHFR677T和1298A的孕婦，其所生的孩子的MDI-24評(píng)分則僅為89.9±0.8，發(fā)育滯后。

AmJClinNutr.2010;92:226–342021/4/2719Mthfr與孕產(chǎn)婦抑郁癥有關(guān)2021/4/2720女性，有MTHFR677TT基因型者，抑郁風(fēng)險(xiǎn)更高2021/4/2721孕婦，有MTHFR677基因型者，在妊娠第3-6個(gè)月，抑郁評(píng)分更高2021/4/2722二、胚胎血供PAI-1基因異常與流產(chǎn)2021/4/2723胚胎供血異常，也會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)胚胎的正常發(fā)育，依賴于充分的血液供應(yīng)。纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是血漿纖溶系統(tǒng)的主要抑制物，導(dǎo)致纖溶活性降低，體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)失去平衡，造成血栓形成，從而使得胚胎供血不足，導(dǎo)致自然懷孕流產(chǎn)，也會(huì)導(dǎo)致體外受精的受精卵著床失敗。PAI-1基因啟動(dòng)子區(qū)在轉(zhuǎn)錄開(kāi)始部位上游的675bp處，插入（缺失）一個(gè)堿基G，形成一種4G/5G基因多態(tài)性。

4G/5G多態(tài)性與血漿PAI-1活性有密切相關(guān)性，4G等位基因會(huì)導(dǎo)致血漿PAI-1升高。2021/4/2724PAI-1基因與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)PAI-1正?；蛐停∟ormal）為5G/5G；發(fā)生一個(gè)基因突變（Heterozygote），為5G/4G，此時(shí)，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)或體外受精不著床的風(fēng)險(xiǎn)，是正常人的3~4倍；發(fā)生兩個(gè)基因突變（Homozygote），為4G/4G，此時(shí)，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)或體外受精不著床的風(fēng)險(xiǎn)，是正常人的44~55倍。2021/4/2725JAssistReprodGenet(2014)31:121–124與正常人群（Control）的比較，PAI-1基因型在發(fā)生過(guò)不同次數(shù)習(xí)慣性流產(chǎn)（RM）及體外受精不著床（IF）的人群中（Case）的分布頻率2021/4/2726PAI-1基因突變，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)（RM）及體外受精不著床（IF）的風(fēng)險(xiǎn)，是正常人的40-50倍JAssistReprodGenet(2014)31:121–1242021/4/2727三、孕婦甲狀腺功能減低與胎兒智商2021/4/2728孕婦甲狀腺功能減低，會(huì)導(dǎo)致新生兒智商減低甲狀腺功能減低的孕婦約占2%~3%。約10%的中國(guó)孕婦發(fā)生妊娠甲狀腺功能減低。孕婦甲狀腺功能減低，會(huì)導(dǎo)致胎兒大腦發(fā)育遲滯，從而導(dǎo)致新生兒成年后心智發(fā)育異常。孕婦甲狀腺功能減低，其生出的孩子，與甲狀腺功能正常的孕婦生出的孩子相比，智商減低4分。甲狀腺功能減低孕婦，若未給予甲狀腺素治療，其生出的孩子，與正常孕婦相比，智商則減低7分，有19%的孩子智力評(píng)分僅為85分或更低（弱智）

。

NEnglJMed，1999，341:549-555；ClinicalEndocrinology,35,41-46.ClinicalEndocrinology&Metabolism,18,225–248；Thyroid,doi:10.1089/thy.2013.0215.2021/4/2729如何篩查危險(xiǎn)因素？檢測(cè)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)基因

MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C和PAI-14G/5G檢查孕婦甲狀腺功能其他檢查如自身免疫性疾病檢查，胎兒先天性甲狀腺功能減低等，發(fā)病率極低，僅為五千分之一。2021/4/2730不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)，父親也該查風(fēng)險(xiǎn)基因胎兒攜帶的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)基因MTHFR，可從父母雙方獲得，當(dāng)出現(xiàn)不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)時(shí)，也應(yīng)該篩查父親的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)基因：MTHFR677和MTHFR1298等

2021/4/2731四、孕婦危險(xiǎn)因素的干預(yù)2021/4/2732MTHFR基因異常的干預(yù)服用5-甲基四氫葉酸。服用含有葉酸、維生素B12和天然甲狀腺素原的孕婦營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。2021/4/2733可直接補(bǔ)充葉酸的活性代謝物，激活隨后的甲基化途徑，保護(hù)胎兒神經(jīng)、心智發(fā)育正常。減少孕產(chǎn)婦抑郁癥和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。2021/4/2734甲狀腺功能減低的干預(yù)可使用相應(yīng)的藥物，如口服甲狀腺素片等。服用富含有機(jī)碘及天然甲狀腺素原，能在機(jī)體內(nèi)快速形成二碘酪氨酸，兩個(gè)二碘酪氨酸能快速結(jié)合，成為四碘甲腺原氨酸，即T4，從而快速?gòu)浹a(bǔ)T4缺乏。2021/4/2735PAI-1基因異常的干預(yù)

無(wú)論MTHFR基因異常，或PAI-1基因異常，采用改善血供的藥物，都有助于預(yù)防血供