抗心率失常藥精講

抗心率失常藥精講抗心律失常藥AgentsUsedinCardiacArrhythmiasxxxxxx藥理學(xué)教研室2021/3/102Inthischapterwewilllearn心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)正常心臟電生理特性心律失常的發(fā)生機(jī)制抗心律失常藥的基本作用機(jī)制和分類正常心臟電生理特性；心律失常分類心律失常的發(fā)生機(jī)制；心律失常的治療方法常用抗心律失常藥

Ⅰ─IV類2021/3/103心律失常（arrhythmia）心律失常指心臟沖動(dòng)頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度、興奮次序異常。心律失常為臨床常見癥狀，25%使用強(qiáng)心苷，50%的麻醉病人，80%以上的急性心肌梗死病人都會(huì)發(fā)生心律失常。美國(guó)每年因心律失常猝死者約有45-60萬(wàn)人；按照發(fā)生原因，心律失常可分為沖動(dòng)形成異常和沖動(dòng)傳導(dǎo)異常。心律失常的治療方式有藥物治療和非藥物治療。2021/3/104緩慢型(<60次/分)

：竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯快速型(>100次/分）

：房性早搏、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、室顫阿托品、

異丙腎上腺素心律失常按頻率分本章主要介紹的內(nèi)容非藥物治療：起博器、電復(fù)律、射頻導(dǎo)管消融、手術(shù)藥物治療2021/3/105射頻導(dǎo)管消融2021/3/106第一節(jié)正常心臟電生理2021/3/107心臟電生理特性離子流（INa、ICa、If、IK）心肌細(xì)胞動(dòng)作電位心臟電生理特性（自律性、傳導(dǎo)性、有效不應(yīng)期）

2021/3/108心肌細(xì)胞動(dòng)作電位(actionpotential,AP)離子通道開放，陽(yáng)離子內(nèi)流——去極陽(yáng)離子外流——復(fù)極去極0+30mv-90-70復(fù)極2021/3/109快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞組成心臟的細(xì)胞按動(dòng)作電位特征可分為兩大類：快反應(yīng)細(xì)胞和慢反應(yīng)細(xì)胞?？旆磻?yīng)細(xì)胞

包括心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞和希普細(xì)胞。其動(dòng)作電位0相去極化由鈉電流介導(dǎo)，速度快、振幅大。慢反應(yīng)細(xì)胞

包括竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞。其動(dòng)作電位0相去極化由L-型鈣電流介導(dǎo)，速度慢、振幅小。2021/3/10102021/3/1011快反應(yīng)細(xì)胞與慢反應(yīng)細(xì)胞動(dòng)作電位

0mV-70mV2021/3/1012心肌動(dòng)作電位及離子轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)作電位時(shí)程（actionpotentialduration,APD）：0～3相,主要受K+外流速度的影響，膜電位恢復(fù)所需時(shí)間4相：Na+-K+ATPase

4相0相：大量Na+

內(nèi)流0+302相：平臺(tái)期K+外流，Ca++、

Na+內(nèi)流3相：Ik-K+外流mv-901相：ItoK+短暫外流-70APD2021/3/1013SA結(jié)細(xì)胞膜電位(mV)0-50200msecCa2+

通道K+

通道竇房結(jié)細(xì)胞AP的形成IKICa(T)ICa(L)If2021/3/1014正常心臟電生理特性--自律性

自律性(automaticity):心臟自律細(xì)胞（希普細(xì)胞、竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞）能夠在沒有外來刺激的條件下，自動(dòng)地發(fā)生節(jié)律性興奮。其產(chǎn)生源于動(dòng)作電位4相自動(dòng)去極化。

快反應(yīng)細(xì)胞（希普細(xì)胞）主要由If決定（Na+內(nèi)流逐漸增強(qiáng)決定）；

慢反應(yīng)細(xì)胞（竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞）由IK漸減小，而If,ICa(T),

ICa(L)逐漸增強(qiáng)所致。2021/3/1015正常心臟電生理特性--傳導(dǎo)性

傳導(dǎo)性(conductivity):心肌細(xì)胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個(gè)細(xì)胞膜擴(kuò)布，且可通過細(xì)胞間通道傳導(dǎo)另一個(gè)心肌細(xì)胞。

動(dòng)作電位0相去極化速率決定傳導(dǎo)性，因此，抑制INa可抑制快反應(yīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)性,抑制ICa(L)可抑制慢反應(yīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)性。2021/3/1016膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度膜反應(yīng)性：不同的膜電位（靜息電位）受到刺激后所誘發(fā)的0期上升最大速度Vmax水平之間的關(guān)系，反映傳導(dǎo)速度。膜電位與傳導(dǎo)速度的關(guān)系

膜反應(yīng)靜息電位0相VmaxAP振幅傳導(dǎo)V

高大-負(fù)值大快大快低小-負(fù)值小慢小慢某些促K+外流加大最大舒張電位，可提高傳導(dǎo)速度

V/s300-100-50mV6002021/3/1017正常心臟電生理特性--有效不應(yīng)期

鈉通道（或L-型鈣通道）在AP0相開放后進(jìn)入失活狀態(tài)，必須有足夠數(shù)目的鈉通道（或L-型鈣通道）由失活狀態(tài)恢復(fù)到靜息狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞才能接受刺激再一次產(chǎn)生可擴(kuò)布的AP。從0相開始到能夠接受刺激再一次產(chǎn)生可擴(kuò)布AP的時(shí)間稱為有效不應(yīng)期（ERP）。抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復(fù)活過程可延長(zhǎng)快反應(yīng)細(xì)胞（或慢反應(yīng)細(xì)胞）的有效不應(yīng)期，從而抑制心臟的異常興奮傳導(dǎo)。2021/3/1018正常心臟電生理特性--有效不應(yīng)期ERP不可擴(kuò)布可擴(kuò)布

抑制鈉通道（或L-型鈣通道）的復(fù)活過程，可延長(zhǎng)快反應(yīng)細(xì)胞（或慢反應(yīng)細(xì)胞）的有效不應(yīng)期（ERP

），從而抑制心臟的異常興奮傳導(dǎo)。-60mv-55mvARP2021/3/1019APD和ERP的關(guān)系A(chǔ)PD：指0相—3相末的時(shí)間，為膜電位恢復(fù)所需時(shí)間，其長(zhǎng)短與膜對(duì)K+的通透性有關(guān)。ERP：從0相除極開始到復(fù)極至-60mv這一段時(shí)間內(nèi)，任何刺激都不能使心肌再產(chǎn)生新的可擴(kuò)布的動(dòng)作電位，這段時(shí)間稱ERP。主要與膜對(duì)Na+的通透性有關(guān)。（1）二者同向關(guān)系（ERP絕對(duì)延長(zhǎng)）

ERP在APD內(nèi)，若APD延長(zhǎng)，ERP延長(zhǎng)。（2）ERP相對(duì)延長(zhǎng)

APD＞ERP→ERP/APD（利多卡因）2021/3/1020第二節(jié)心律失常的發(fā)生機(jī)制(一)沖動(dòng)形成障礙:自律性升高

后除極(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙:折返激動(dòng)(三)

基因缺陷

2021/3/1021

1.自律性↑

交感神經(jīng)功能亢進(jìn)：竇房結(jié)起搏點(diǎn)沖動(dòng)發(fā)放加速—

竇性心動(dòng)過速竇房結(jié)功能↓或潛在起搏點(diǎn)自律性↑：異位起搏點(diǎn)沖動(dòng)的形成—早搏，二聯(lián)律---反復(fù)出現(xiàn)：心動(dòng)過速

非自律細(xì)胞：心房肌，心室肌缺血缺氧：膜通透性改變，靜息電位絕對(duì)值下降，亦能出現(xiàn)自律性。（一）沖動(dòng)形成障礙2021/3/10221.自動(dòng)除極的速度2.最大舒張電位水平3.閾電位水平4.動(dòng)作電位時(shí)程

TP1TP2自律性增高影響因素：2021/3/1023

2.后除極

心肌細(xì)胞在一個(gè)AP后產(chǎn)生一個(gè)提前的去極化,稱為后除極

(afterdepolarization)，頻率快，振幅較小，膜電位不穩(wěn)定，呈振蕩性波動(dòng)，易致異常沖動(dòng)發(fā)放，后除極的擴(kuò)布可誘發(fā)心律失常。早后除極遲后除極2021/3/1024根據(jù)后除極發(fā)生時(shí)間的不同分為：

1.早后除極（earlyafterdepolarization,EAD）是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前（2、3相）的后除極，APD過度延長(zhǎng)時(shí)易于發(fā)生，所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速常見。見于藥物、胞外低鉀等。

2.遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）是細(xì)胞內(nèi)鈣超載(激活Na+/Ca2+內(nèi)向交換電流)時(shí)發(fā)生在AP完全或接近完全復(fù)極時(shí)的一種短暫的振蕩性除極。見于強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、胞外高鈣等。2021/3/1025早后除極：APD過度延長(zhǎng)，Ca2+內(nèi)流↑

遲后除極：細(xì)胞內(nèi)鈣超載，激活Na+/Ca2+內(nèi)向交換電流，出1個(gè)Ca2+，入3個(gè)Na+,產(chǎn)生內(nèi)向電流，達(dá)到Na+閾電位，引起動(dòng)作電位。2021/3/10263.折返（reentry）：指一次沖動(dòng)下傳后，沿著環(huán)形通路回到起始部位反復(fù)興奮心肌的現(xiàn)象。它是引發(fā)快速型心律失常的重要機(jī)制之一。單次折返

——期前收縮（早搏）連續(xù)折返

——心動(dòng)過速，撲動(dòng)或顫動(dòng)(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙2021/3/10271）存在解剖學(xué)或功能性環(huán)形通路2）折回沖動(dòng)落在原已興奮心肌不應(yīng)期之外3）單向傳導(dǎo)阻滯

形成條件：2021/3/1028A.正常沖動(dòng)傳導(dǎo)ABC2021/3/1029B.折返激動(dòng)的形成機(jī)制ABC單次折返－早搏；多次折返－心動(dòng)過速2021/3/10304.基因缺陷

長(zhǎng)Q-T間期綜合征（longQ-Tsyndrome,LQTS）是由于7個(gè)基因突變(IKs,…)造成心肌復(fù)極化減慢，易誘發(fā)早后除極而產(chǎn)生心律失常。2021/3/1031第三節(jié)抗心律失常藥的基本作用機(jī)制和分類

一、抗心律失常藥的基本作用機(jī)制

二、抗心律失常藥的分類2021/3/1032心律失常的發(fā)生機(jī)制(一)沖動(dòng)形成障礙:自律性升高

后除極(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙:折返激動(dòng)(三)

基因缺陷

2021/3/1033一、基本作用機(jī)制降低自律性

通過降低動(dòng)作電位4相去極化斜率(拮抗)、

提高動(dòng)作電位的發(fā)生閾值(鈉、鈣阻滯)、

增大靜息電位絕對(duì)值(ACh)、

延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(鉀阻滯)等方式降低異常自律性。2021/3/1034一、基本作用機(jī)制減少后除極:

縮短動(dòng)作電位時(shí)程藥可減少早后除極；

鈣、鈉通道阻滯藥可減少遲后除極。2021/3/1035消除折返根據(jù)折返形成的條件，消除折返的方法：改變傳導(dǎo)性加快傳導(dǎo)，消除單阻。減慢傳導(dǎo)，變單阻為雙阻（阻鈉；阻鈣）。延長(zhǎng)不應(yīng)期延長(zhǎng)APD，絕對(duì)延長(zhǎng)ERP（阻鈉、鉀；阻鈣）縮短APD、ERP，但縮短APD更顯著，相對(duì)延長(zhǎng)ERP2021/3/1036二、抗心律失常藥的分類Ⅳ類（鈣通道阻滯藥）阻滯鈣通道Ⅲ類（延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥）阻滯鉀通道Ⅱ類（β腎上腺素受體拮抗藥）拮抗心臟的交感效應(yīng)Ⅰ類（鈉通道阻滯藥）Ⅰa類適度阻滯鈉通道

Ⅰb類輕度阻滯鈉通道

Ⅰc類明顯阻滯鈉通道阻滯鈉通道藥物分類治療手段2021/3/1037Ⅰ類鈉通道阻滯藥—Ⅰa類

基本作用：

適度阻滯鈉通道；

↓K+、Ca2+通透性，延長(zhǎng)ERP；作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纖維

奎尼丁（Quinidine）普魯卡因胺（Procainamide）

第三節(jié)常用抗心律失常藥2021/3/1038一、Ⅰ類藥——鈉通道阻斷藥

奎尼?。℅uinidine）

本品為金雞鈉樹皮的生物堿，是奎寧的右旋體2021/3/1039阻滯INa①降低自律性：對(duì)浦肯野纖維作用最強(qiáng)②減慢傳導(dǎo)：

抑制快鈉通道—Na+內(nèi)流↓—0相去極V↓

—傳導(dǎo)↓—單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯—消除折返阻滯IK3相K+外流↓——↑APD，延長(zhǎng)ERP，消除折返阻滯ICa2相Ca2+內(nèi)流↓——負(fù)性肌力作用

Ⅰa類奎尼丁——藥理作用

2021/3/1040抗膽堿作用

房室傳導(dǎo)↑室率↑

抗受體作用：

血管擴(kuò)張，血壓下降

2021/3/1041Ⅰa類奎尼丁——臨床應(yīng)用為廣譜抗心律失常藥，適用于心房纖顫、心房撲動(dòng)、室上性和室性心動(dòng)過速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防。作用迅速、療效顯著，但安全范圍小、不良反應(yīng)多。對(duì)心房纖顫、心房撲動(dòng)目前雖多采用電轉(zhuǎn)律法，但奎尼丁仍有應(yīng)用價(jià)值，用于轉(zhuǎn)律后防止復(fù)發(fā)。抗膽堿作用可增加竇性頻率，加快房室傳導(dǎo)，治療房撲、房顫時(shí)與地高辛等減慢房室傳導(dǎo)的藥物合用，防止心室率加快2021/3/1042Ⅰa類奎尼丁——不良反應(yīng)腹瀉是奎尼丁的最常見副作用，“金雞納反應(yīng)（chichonicreaction）”久用表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等癥狀?？岫⌒呐K毒性較為嚴(yán)重，中毒濃度可致房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。由于室內(nèi)彌漫性傳導(dǎo)阻滯→眾多異位節(jié)律點(diǎn)發(fā)放沖動(dòng)增多,引起嚴(yán)重心動(dòng)過速型心律失?！鷷炟誓酥了劳觥T延長(zhǎng)，尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速（2-8%）。血壓降低2021/3/1043Ⅰb類（輕度阻滯鈉通道）基本作用：輕度阻Na+內(nèi)流，主要促K+外流作用部位：心室肌和浦肯野纖維用于室性心律失常（窄譜）利多卡因(lidocaine)苯妥英鈉(phenytoinsodium)2021/3/1044利多卡因（Lidocaine）藥理作用

1.降低自律性：↓浦氏纖維、缺血心肌組織異常自律性①促K+外流→最大舒張電位↑→自律性↓②阻Na+內(nèi)流→動(dòng)作電位發(fā)生閾值↑→自律性↓

2.相對(duì)延長(zhǎng)ERP①促K+外流→復(fù)極加快→APD↓↓②輕度阻Na+內(nèi)流→ERP↓

ERP/APD比值↑→消除折返2021/3/1045利多卡因（Lidocaine）3.改善傳導(dǎo)性：①治療量：促K+外流致超極化→加快傳導(dǎo)→消除單阻→消除折返②大劑量：抑制0相鈉內(nèi)流→減慢傳導(dǎo)→單阻變雙阻→消除折返2021/3/1046體內(nèi)過程：首關(guān)消除明顯，常靜脈給藥臨床應(yīng)用心臟毒性低，起效快，室性心律失常（首選藥），特別是急性心肌梗死所致室性心律失常。對(duì)強(qiáng)心苷中毒引發(fā)的心律失常。不良反應(yīng)：

CNS癥狀：眩暈、頭痛、嗜睡、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、感覺異常等；劑量過大可引起心率減慢、房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓；Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用。2021/3/1047

室性心律失常的治療：

25%GS40ml

利多卡因100mgSig：iv.St.10%GS500ml

利多卡因500mgSig：ivgtt.（1-4mg/min）2021/3/1048Ⅰb類苯妥英鈉對(duì)心肌作用類似lidocaine

。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+·ATP酶，使強(qiáng)心苷從酶中脫下，恢復(fù)酶的活性，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極。2021/3/1049細(xì)胞內(nèi)強(qiáng)心苷正性肌力作用作用機(jī)制：

(4).強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜的Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）結(jié)合;降低酶活性，抑制Na+--K+交換;細(xì)胞內(nèi)Na+增多，Na+--Ca2+交換增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量升高，加強(qiáng)心肌收縮性。AB細(xì)胞外細(xì)胞膜K+Na+↑↑Na+Ca2+↑↑心肌收縮力↑A：Na+-K+-ATP酶B：Na+/Ca2+交換2021/3/1050Ⅰb類苯妥英鈉對(duì)心肌作用類似lidocaine

。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+·ATP酶，使強(qiáng)心苷從酶中脫下，恢復(fù)酶的活性，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極。主要用于室性心律失常，特別是強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常（首選）竇性心動(dòng)過緩及Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。有致畸作用，孕婦禁用。2021/3/1051Ⅰb類美西律（mexiletine）

1．化學(xué)結(jié)構(gòu)與利多卡因相似，故其作用與應(yīng)用均與利多卡因相似2．特點(diǎn)：口服有效，作用維持較持久（6~8h），常用于維持利多卡因的療效，對(duì)室性心動(dòng)速型心律失常有效率約50~60%，特別對(duì)心梗后急性室性心律失常，對(duì)利多卡因治療無(wú)效者可能有效2021/3/1052

藥理作用

阻滯Na+通道

↓傳導(dǎo)（心房、心室、浦肯野纖維）

↓自律性（浦肯野纖維）

↑ERP（亦阻Ｋ+通道）

阻斷受體和Ca2+通道（輕度），可

致哮喘，心動(dòng)過緩和負(fù)性肌力作用

（三）ⅠC類藥物：重度阻滯Na+通道

應(yīng)用：(廣譜)類似Quinidine。近年報(bào)導(dǎo)本類藥可致心律失常，↑死亡率。普羅帕酮（Propafenone）（心律平）12一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免心臟抑制。2021/3/1053Ⅱ類β腎上腺素受體阻斷藥普萘洛爾（心得安）基本作用：阻斷β受體、鈉、鈣通道，起搏電流。降低自律性，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)房室結(jié)有效不應(yīng)期，能減少兒茶酚胺所致的遲后除極發(fā)生。作用部位：竇房結(jié)、房室結(jié)臨床應(yīng)用：1.主要用于室上性心律失常，特別是交感神經(jīng)興奮或兒茶酚胺過多所致的竇性心動(dòng)過速（首選）。2.室性心律失常：情緒激動(dòng)或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)者效果較好。2021/3/1054Ⅲ類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥基本作用：阻滯K+通道；阻滯Na+通道；阻滯Ca2+通道；阻斷α、β受體作用部位：廣泛代表藥：

胺碘酮（amiodarone）索他洛爾（sotalol）2021/3/1055胺碘酮藥理作用：

1.明顯延長(zhǎng)APD和ERP：阻滯K+通道、阻滯Na+

2.降低自律性：阻滯Na+、Ca2+通道、β受體

3.減慢傳導(dǎo)：阻滯Na+、Ca2+通道

4.松弛血管平滑肌，擴(kuò)冠脈，減少心肌耗氧：

阻斷、受體。臨床應(yīng)用：廣譜、作用強(qiáng)對(duì)室上性和室性心律失常均有效（80％以上）。2021/3/1056胺碘酮不良反應(yīng)1.心血管反應(yīng)：竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、Q-T間期延長(zhǎng)2.角膜褐色微粒沉著：長(zhǎng)期應(yīng)用，停藥消退。3.甲狀腺功能紊亂：監(jiān)測(cè)血清T3,T4

。4.肺纖維化：定期測(cè)肺功能，胸透。定期復(fù)查ECGQ-T間期≥0.44秒停藥??！2021/3/1057Ⅳ類：鈣通道阻滯藥維拉帕米（verapamil