略談用藥的安全性

略談用藥的安全性

北京大學第四臨床醫(yī)學院中國藥學會張石革2007年5月一、誰是最大的殺手？

二、人命關天，藥品安全性不容忽視！

三、合理應用抗菌藥，圍手術期抗生素的合理應用

四、基因組學與個體化給藥藥品的概述

藥品(Drugs)是用于預防、診斷和治療人類疾病或提高人群的生活質量，有目的地調節(jié)人體的生理功能并規(guī)定有適應證、用法和用量的物質，是人類與疾病抗爭的重要武器之一。藥品作為一類特殊商品，既具有一般商品的特征，同時又具特殊性(專屬性、高科技性、雙重性、限時性、信息不對應性、無價性和可靠性)。幾千年的歷史教訓告訴人們，完全按照一般商品的規(guī)律對待藥品，人類將要受到應有的懲罰。藥品的概述藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損害患者，造成殘疾，甚至死亡。藥物性損害或疾病現已成為主要致死疾病之一，位于心臟病、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、腦卒中之后，位居第5。據報道，美國醫(yī)院患者發(fā)生藥物性損害而死亡的病例每年約為10萬；依據我國藥品不良反應監(jiān)測中心2005年報告：我國每年發(fā)生藥品不良反應者大約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人。藥物性損害現已對人類健康構成威脅，成為一個全球性的問題，引起人們的廣泛關注。依據WHO和聯合國的公報，除正常和疾病致死外，2005年全球人類的主要的死亡原因排序為:表1.全球人口主要死因分析——————————————————————————————排序死亡原因死亡總數(萬人次)——————————————————————————————1藥品不良反應和不良事件201.02工傷110.03道路交通事故99.94暴力沖突與事件56.35戰(zhàn)爭50.26艾滋病31.27職業(yè)事故21.0——————————————————————————————另外,依據中國新華社2004年數據顯示：全國因交通事故死亡10.7萬人，工傷事故死亡2.97萬人(包括礦井事故6027人)

藥品不良反應死亡近50萬人,是上述諸多因素的4倍誰是最大的殺手？？？真不敢說！一、藥物本身的不良反應對藥物要一分為二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面.影響藥物臨床安全性的因素包括藥物本身、患者、人為過錯和藥物相互作用等四個方面一、藥物本身的不良反應：如服用氟西汀等藥可能會使患者產生食欲減退或自殺傾向等；服用利血平、可樂定可導致男性性功能障礙；服用四咪唑引起遲發(fā)性腦炎；服用加替沙星造成血糖紊亂。另外，多種藥品聯合使用也可由于藥效學或藥動學的影響，使藥物之間產生有益的或不良的相互作用。藥物與食物的相互作用也是影響安全用藥的原因之一。由于葡萄柚汁為肝藥酶抑制劑，患者在服用一些需要肝藥酶參與代謝的藥物時，同服葡萄柚汁會對藥物的代謝產生影響，使藥物的毒性增加，如腎移植后應用抗排異劑環(huán)孢素，葡萄柚汁可抑制其代謝酶CYP3A4使其在體內蓄積易致腎毒性。服用羥甲戊二酰酶輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥)同時服用阿司咪唑、紅霉素、環(huán)孢素、吉非貝齊，可致血漿堿性磷酸激酶(CPK)濃度上升，誘發(fā)肌痛、橫紋肌水解和急性腎衰竭甚至死亡。制劑的賦形劑對安全用藥也會產生影響，如一些以乙醇做為溶媒的藥物，用后有可能出現戒酒硫樣反應等。用藥劑量過大、療程時間過長、滴速過快也是產生用藥不安全的原因。如萬古霉素滴注的濃度過濃或滴速過快可引起類似過敏的“紅人綜合征”。二、影響藥物臨床安全性的患者自身因素患者本身的因素也影響藥物臨床安全性，年齡影響表現為由于老年生理機能的變化，ADR發(fā)生率增加。性別的影響表現為女性的藥品不良反應(AdverseDrugReaction，ADR)發(fā)生率多于男性，女性月經期、妊娠期對藥物敏感性增加?；虻亩鄳B(tài)性的影響表現為對于細胞色素P450酶2C19突變型的患者，使用奧美拉唑、苯妥英鈉等藥時，患者出現血藥濃度過高，易出現中毒等ADR表現?；颊呒膊顟B(tài)的影響表現為對于肝腎功能損害的病人，用藥劑量應適當減少，否則易造成蓄積中毒。另外患者的用藥依從性是保證臨床安全用藥的非常重要原因，自行加大或減少劑量、不按時用藥、加用其他藥物都會對用藥安全帶來影響。另外，服用異煙肼、甲硝唑時禁酒，否則可致戒酒硫反應；服用異煙肼期間禁食魚、奶酪、葡萄酒，否則是可能引起酪胺綜合征；服用利福平期間禁食牛奶、豆?jié){、麥乳精、茶等，否則影響其吸收。三、響藥物臨床安全性的醫(yī)務人員因素醫(yī)生真的會開藥嗎?要一分為二，不能簡言而蔽之！臨床安全用藥涉及診斷、給藥、監(jiān)測和評價的整個過程，與醫(yī)務人員密切相關。醫(yī)師缺乏合理用藥、新藥知識及臨床選用藥不當，都會給患者用藥帶來不安全因素。藥師發(fā)藥時審方失誤或對患者用藥指導和解釋不明確、用藥監(jiān)測不力等也會給患者用藥帶來影響；護士是用藥的最后環(huán)節(jié)，執(zhí)行醫(yī)囑不正確、操作不當、觀察不細心都會給用藥帶來危害。把藥源性疾病，安全用藥與ADR監(jiān)測的有關課程，納入醫(yī)、藥學專業(yè)的必修課。請醫(yī)學、藥學專家為學生開設有關的合理用藥講座，強化在校學生的安全用藥意識，為他們從事醫(yī)療工作后安全合理的用藥打下基礎。四、藥物相互作用的影響相互作用包括有益和不良相互作用。不良相互作用會造成藥物治療作用減弱，導致治療失敗，也會使毒副作用增加或治療作用過度增強而危害人體。包括藥效學和藥動學方面的藥物相互作用。例如：呋塞米和氨基糖苷類、頭孢菌素均有一定耳毒性，合用時則毒性增強，這是藥效學方面的藥物相互作用。異煙肼引發(fā)肝炎的發(fā)生率為0.1％，當與利福平合用時肝炎的發(fā)生率比單用時高10倍，這是由于利福平對異煙肼水解酶具有誘導作用，使異煙肼的代謝產物乙酰肼釋放增加，而乙酰肼具有肝毒性。這就是藥動學方面的藥物相互作用。不良相互作用造成的危害，有時是可根據其藥理作用進行預測，但大多數是在造成危害后才發(fā)現。因此，聯合用藥應合理并加強觀察，預防ADR的發(fā)生。強化在職人員的安全用藥意識。全面提升醫(yī)務人員的用藥水平，醫(yī)政管理部門應制定相應的安全用藥管理制度，如抗菌藥物、腎上腺皮質激素、維生素、非甾體抗炎藥等臨床應用指導原則等，強化醫(yī)務人員的安全用藥意識。五、藥源性疾病的危害

人類對藥源性疾病的認識了經歷了一個漫長的過程。早在1870年－1890年，人們對氯仿麻醉造成猝死的原因進行調查，最終了解到是氯仿增強心肌對兒茶酚胺的敏感性，造成患者心律失常而死。1937年美國有107例患者死于磺胺酏劑，原因是酏劑中含有的助劑二甘醇增強藥物的毒性，進而促進了美國FDA對新藥審批和上市后藥物的嚴格管理制度。20世紀40年代后，以青霉素、鏈霉素為代表的多種抗生素研制成功，使過敏性休克、第8對顱腦神經損害、腎損害等損害更為常見。20世紀60年代后，腎上腺皮質激素在臨床上廣泛應用，藥源性疾病更出現了增加趨勢。特別是60年代的沙利度胺(反應停)事件，在歐洲引發(fā)了1萬多例海豹肢畸形嬰兒的“藥害”災難；70年代醋氨心安(心得寧)上市3年左右，發(fā)現嚴重的“眼-黏膜-皮膚”綜合征，致使患者失明，腹膜纖維化,甚至導致腸梗阻而死亡。90年代苯丙醇胺（PPA）導致的腦中風和死亡事件，2003年西立伐他汀(拜斯亭)導致的橫紋肌溶解、肌痛和死亡而撤除市場的事件。一系列慘痛的事件引起醫(yī)藥學界和整個社會的極大震驚，也使人們對藥源性疾病有了進一步的認識和警惕。提到了重要的議事日程。第二節(jié)合理應用抗菌藥物一、抗菌藥物概述抗感染藥是用于治療病原微生物(包括細菌、真菌、病毒、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、原蟲以及蠕蟲等)侵犯人體后所致的各部位感染或傳染病的藥物，其含蓋廣泛。其中抗菌藥物(Antibacterialdrugs)主要對抗細菌，包括有抗生素、合成抗菌藥、抗真菌藥、抗結核分枝桿菌藥、抗麻風分枝桿菌藥等。20世紀是抗菌藥物業(yè)績輝煌的歷史瞬間，1928年，英國微生物學者弗萊明在實驗中偶然發(fā)現青霉素(Penicilline)；1935年德國推出磺胺藥前體—百浪多息(Prontosil)；1941年青霉素上世并應用，開拓了現代抗微生物化療的新紀元；此后，氨基糖苷類、四環(huán)素類、頭孢菌素類、大環(huán)內酯類和氟喹諾酮類等抗菌藥相繼上市，使有效地防治細菌感染的幻想成為現實?？咕幬锏膯柺栏淖兞巳祟悮v史，它賦予極有學識的醫(yī)師治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等傳染病。沒有抗生素，許多今天活著的成人，或許在嬰兒或青年時期就已夭折；沒有抗菌藥物，在1938以后的15年，100萬人將死于流感和肺炎，7萬多個母親死于產褥熱，13萬人死于梅毒。20世紀50年代美國出版的《藥物的奇跡》一書曾指出：感謝抗生素！從1920年美國人平均壽命54歲而到今天的75歲，在延長的近20年的歲月里，首要歸功于抗菌藥物。二、抗菌藥物的毒性反應藥物毒性(Toxicity)系泛指藥物或其他物質對人體的毒害作用。這種作用是潛在性的，與藥物的劑量和療程有關。使用小劑量和短療程的藥物，可以不顯示毒性，而大劑量、長療程用藥，則因藥物在體內蓄積或其毒性的累積則可顯示毒性反應，造成人體功能障礙或器質性損害。一般地說，停藥并進行治療，毒性反應可逐漸消退。但有的藥物毒性可遷延很久，甚至停藥后毒性反應繼續(xù)發(fā)展，造成嚴重后果?？咕幬锒拘苑磻膰乐爻潭入S劑量的增大和療程的延長而增加，其機制可為藥物的化學刺激，人體細胞蛋白質合成或酶系功能受阻等，也可由宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)引起。毒性反應是抗菌藥物所引起的各種不良反應中最常見的一種，主要表現在神經系統(tǒng)、肝臟、腎臟、血液、消化道、泌尿道、給藥局部的血管和皮膚等方面。1.腎毒性腎臟是人體主要排泄器官，具有豐富的血液供應，特別易受藥物的影響。常見的有腎毒性藥有氨基糖苷類抗生素、抗癌藥甲氨蝶嶺以及某些β-內酰胺類抗生素等。氨基糖苷類抗生素吸收甚微，不經代謝而以原型藥從腎中排泄，約有5％～8％在近曲小管重吸收，并在此蓄積，致使腎小管發(fā)生病變。(1)腎組織血液供應量大，兩個腎雖只占體重的0.4％左右，但在安靜狀態(tài)下，每分鐘有20％～25％的心輸出量流過，因此，易受到藥物峰濃度的影響。(2)腎有相當大的血管內皮細胞表面積，抗原抗體或其復合物易于在表面沉積。(3)腎臟還有獨特的逆流系統(tǒng)，可使腎髓質間隙液中某些非鹽的溶質濃縮，使?jié)舛冗h遠高于血漿水平。(4)腎臟又是機體的主要排泄器官，無論是腎小球濾過或經腎小管分泌的藥物，均在腎臟的局部形成高濃度，從而引起腎臟損傷。可引起腎毒性的抗菌藥物有以下幾類：①多肽類如桿菌肽、萬古霉素、多黏菌素B及多黏菌素E；②氨基糖苷類抗生素；③兩性霉素B；④四環(huán)素類；⑤氟喹諾酮類；⑥磺胺類。腎毒性的表現有輕度的可逆性腎小球、腎小管損傷，嚴重的不可逆性腎功能衰竭，臨床可見蛋白尿、管型尿、血肌酐、尿素氮值升高，嚴重時可引起少尿、無尿或腎功能衰竭?；前匪幊鹧蛲?，還可發(fā)生結晶尿。2.神經毒性2.1中樞神經系統(tǒng)及腦神經青霉素類特別是青霉素G的全身用藥劑量過大或靜注速度過快時，可對大腦皮層直接產生刺激作用，出現肌痙攣、驚厥、癲癇、昏迷等嚴重反應，稱為“青霉素腦病”，一般于用藥后24～72h內出現，可見有早在8h或延遲至9d后發(fā)生者。青霉素用至驚厥量(腦脊液中的青霉素濃度超過8μg／ml)，可因大腦皮層興奮性增高而導致癲癇發(fā)作。鞘內注射青霉素G或鏈霉素的劑量過大時，可引起腦膜刺激征或神經根的刺激癥狀，鞘內注射多黏菌素B、桿菌肽、兩性霉素B時也可對腦膜及神經根產生直接刺激作用，大劑量應用氨芐西林后，也可引起大腦損害，對伴有腎功能減退或腎功能衰竭者更易發(fā)生。第8對腦神經損害為氨基糖苷類抗生素的主要不良反應，雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素和阿米卡星所引起的耳毒性以耳蝸損害為主，而鏈霉素、妥布霉素及慶大霉素則以前庭功能損害為主。以上分類并非絕對，各氨基糖苷類均可引起前庭或耳蝸損害，或二者兼有之。2.神經毒性2.2神經肌肉接頭處損害氨基糖苷類、多黏菌素類等應用后可發(fā)生神經肌肉接頭的阻滯，引起肌肉麻痹，表現為呼吸抑制，嚴重者可發(fā)生呼吸驟停而危及生命。此外，林可霉素、四環(huán)素類等亦偶可發(fā)生。2.3周圍神經鏈霉素肌內注射后可引起四唇周圍及手足麻木，可能與所含雜質(鏈霉素胍、鏈霉胺有關)，雜質含量多，色澤深，毒性反應的發(fā)生率也較高。但精純的鏈霉素(含雜質量在0.5％以下)仍可引起麻木、頭暈等，故鏈霉素亦可能因與鈣離子螫合而導致以上癥狀。2.4精神癥狀氯霉素、青霉素G可引起精神癥狀，氟喹諾酮類如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、加替沙星可引起精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經系統(tǒng)功能失調、頭痛、失眠。磺胺類藥可直接引起兒童腦部毒性，如定向力障礙，錯覺與幻覺合并共濟失調。頭孢咪唑和慶大霉素也可致幻覺、譫妄、語無倫次等精神障礙。抗結核藥異煙肼可引起成人健忘癥，大劑量應用時，可致中毒性腦病，表現為人格改變。甲硝唑、替硝唑可致共濟失調、眩暈、精神錯亂或驚厥等。3.血液系統(tǒng)毒性3.1貧血引起貧血的抗菌藥物中，氯霉素占第一位，它可引起3種貧血：①紅細胞生成抑制所致的貧血為可逆性貧血，與劑量有關，為毒性反應所致。②再生障礙性貧血，發(fā)病與劑量無關，可能與過敏有關。③溶血性貧血，由于紅細胞內缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶所致。兩性霉素B可與細胞膜上的固醇結合，使細胞膜的通透性發(fā)生改變而發(fā)生溶血。青霉素類及頭孢菌素類偶可引起溶血性貧血。3.2粒細胞減少以氯霉素所致者最多見，新生霉素、慶大霉素、四環(huán)素、青霉素與個別的半合成青霉素類，頭孢菌素類、氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑等也有所見。3.3血小板減少氯霉素亦可使血小板減少，頭孢菌素、青霉素類、兩性霉素B等均偶可引起血小板減少。3.4凝血機制異常與誘發(fā)出血大劑量青霉素類(青霉素、羧芐西林等)應用時偶可出現凝血機制異常，近年來頭孢菌素中頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢噻肟、拉氧頭孢、頭孢匹胺等引起的凝血機能障礙與自發(fā)性出血反應已引起臨床的重視。4.肝毒性

某些藥物對肝藥酶有誘導作用，如利福平的血藥濃度可由于藥物肝內代謝加速而降低，但在肝功能損害時，對藥酶的誘導作用減少，致血藥濃度較正常人明顯為高。新生兒期由于肝酶系統(tǒng)的不足，腎排泄能力的不完備，一些毒性大的抗菌藥物，如主要經肝代謝的氯霉素、磺胺藥，主要自腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類等均應盡量避免應用。如確有指征應用氨基糖苷類、氯霉素等時，必須在有血藥濃度監(jiān)測下給藥。萬古霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類、磺胺、硝基呋喃類均不宜選用。新生兒應用抗菌藥物不宜肌內注射；新生兒體重和組織器官的成熟與日俱增，藥動學不斷隨年齡的增長而變化，因此需按日齡的不同而調整給藥方案。對由衣原體、支原體所致兒童呼吸、消化或泌尿系統(tǒng)感染，可選用大環(huán)內酯類抗生素，其可抑制衣原體、支原體或軍團菌的生長。但長期應用要注意：一是避免與β-內酰胺類等繁殖期殺菌劑合用，可能發(fā)生拮抗反應；二是注意其可引起肝臟損害。四環(huán)素、利福平、異煙肼、紅霉素酯化物均可引起肝臟損害，林可霉素、克林霉素、羧芐西林、苯唑西林、氯唑西林、多黏菌素、頭孢呋辛、頭孢美唑、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、拉氧頭孢、頭孢地嗪、伊米配能-西司他丁(泰能)等均偶可引起血清AST或ALT升高。抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等，抗病毒藥阿昔洛韋均有不同的肝毒性，可致血清AST一過性升高，偶可致嚴重肝損害，甚至致死。5.消化道毒性

胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、上腹不適、腹痛、腹瀉等。最易引起上述癥狀的多為紅霉素、交沙霉素、甲硝唑、氟喹諾酮等藥?；瘜W性刺激是胃腸道反應的主要原因，但也可能是腸道菌群失調的后果，或二者兼而有之?？咕幬?尤其是廣譜者)的大量應用偶可引起偽膜性腸炎(尤以林可霉素較常見)或使腸道內許多能合成維生素B族和維生素K的細菌受到抑制，進而發(fā)生維生素B和維生素K的缺乏也會出現胃腸道征狀。6.其他毒性尚有四環(huán)素所致乳牙變黃，牙釉質發(fā)育不全及嬰幼兒顱內壓升高。氯霉素致早產兒、新生兒灰嬰綜合征；兩性霉素B可致心肌損害，導致心室顫動或心跳驟停，萬古霉素也有類似的報道。給予大劑量殺菌劑可因細菌迅速死亡，釋放大量內毒素而引起治療休克等。四環(huán)素類抗生素可與新形成骨和牙齒中所沉積的鈣相螫合，從而引起牙齒的色素沉著牙釉發(fā)育不全，進而易于發(fā)生齲齒，故對新生兒或8歲以下兒童禁用。氟喹諾酮類藥不良反應發(fā)生率約為5％，常見為短時間的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，均不嚴重，一般不影響治療的完成。偶見有頭痛、眩暈、抑郁、失眠或嗜睡、跟腱斷裂、精神異常等神經系統(tǒng)癥狀，多不嚴重。但其最突出的不良反應是對幼年動物的軟骨導致損害，使承重的骨關節(jié)細胞出現水泡和受損，雖在人類中尚未發(fā)現，但少數病例曾出現嚴重關節(jié)疼痛和炎癥。因此，氟喹諾酮類藥不宜用于骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的18歲以下的兒童。氯霉素類可致再生障礙性盆血、白細胞減少等不良反應，特別是長期、大量使用時更甚，對兒童不宜使用。三.抗菌藥物毒性反應的防治原則(1)每一種抗菌藥物均可發(fā)生一些毒性反應，應用前應充分了解其可能發(fā)生的各種反應及防治對策，選擇品種、劑量和療程宜按生理和病理狀況及患者耐受能力來確定，不可盲目選用。走出超廣譜、高價位、大劑量、長療程、多聯合的誤區(qū)。要結合必要的實驗室檢查和藥敏試驗選擇用藥，因病施治，合理選用。(2)慎用毒性較強的抗菌藥物如氨基糖苷類、兩性霉素B、萬古霉素、多黏菌素類等，對老年人、嬰幼兒、妊娠及哺乳婦女等尤應注意。(3)發(fā)生輕、中度毒性反應時一般可采用對癥處理，重度毒性反應時停藥或改用毒性較低的抗菌藥物物，大多數毒性反應于停藥后可望迅速消失。(4)除少數例外，避免在鞘內、腦室內應用抗菌藥物，少在胸腔、腹腔、關節(jié)腔內注入抗菌藥物。(5)氨基糖苷類抗生素所致的神經肌肉接頭阻滯時可采用新斯的明對抗，每次0.125～1mg靜注或肌注；鏈霉素注射后的口周及手足麻木可應用氯化鈣、葡萄糖酸鈣等以減輕癥狀；異煙肼等引起的周圍神經炎可用較大量的維生素B6治療；藥物引起的血小板減少及出血可考慮輸血或血小板；肌注疼痛不能耐受者可加用局麻藥利多卡因等；氯霉素等引起的精神癥狀，患者可有自殺企圖，宜嚴加看護。氟喹諾酮類、甲硝唑、磺胺類藥可引起共濟失調、眩暈、定向力障礙及精神紊亂等精神癥狀，用藥期間不宜從事高空作業(yè)及駕車。四、抗菌藥物所致的變態(tài)反應抗菌藥物中抗生素易致變態(tài)反應，輕者多見皮疹、藥物熱、接觸性皮炎，重者有過敏性休克、血液病型反應、血管神經性水腫、嗜酸性粒細胞增多癥、溶血性貧血、再生障礙性貧血等。其發(fā)病機制主要是抗原和相應抗體的相互作用而引起。1.I型速發(fā)性變態(tài)反應速發(fā)性變態(tài)反應包括過敏性休克、支氣管哮喘、喉頭水腫、紫紺等。多見于青霉素G或鏈霉素后，尤其以青霉素更為常見，在作皮膚敏感試驗時亦可發(fā)生，高敏者甚至接觸使用青霉素者排出的尿液或聞到臭味后即出現。肌內注射慶大霉素、靜注氧氟沙星亦有發(fā)生者。2.Ⅱ型變態(tài)反應臨床表現有溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少或全血減少等。青霉素類與某些頭孢菌素類均可引起，但屬少見，往往不伴其他過敏反應。溶血持續(xù)數周，直接Coombs試驗多呈陽性，停藥后溶血即可停止。3.Ⅲ型變態(tài)反應多見于應用青霉素G所致的血清病樣反應，其癥狀有發(fā)熱、關節(jié)疼痛、蕁麻疹、咳嗽、噴嚏、淋巴結腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細胞增多等。血管神經性水腫屬于直接型變態(tài)反應，發(fā)生急，反應重，病情兇險，如不及時搶救?？晌＜吧?。血管神經性水腫約90％在單獨應用青霉素后引起，其余則發(fā)生于聯合用藥后，大多數為青霉素聯合應用鏈霉素者，四環(huán)素類、氯霉素、慶大霉素、紅霉素、新生霉素等偶也可引起血管神經性水腫。注意藥品的皮膚敏感性試驗！四、抗菌藥物所致的變態(tài)反應4.藥物熱有人認為藥物熱也屬于Ⅲ型變態(tài)反應(但萬古霉素、兩性霉素B所致者則可能與藥物及其雜質的毒性有關，不一定屬于過敏反應)。青霉素類半合成青霉素(特別是氨芐西林)易致藥物熱，鏈霉素、新生霉素、多黏菌素B、頭孢菌素、慶大霉素、四環(huán)素等均可引起藥物熱。藥物熱的潛伏期不易確定，一般在10日之內．短則僅1日，長者可達25日。熱型大多為弛張型或稽留型，藥物熱的主要診斷依據有：(1)應用抗菌藥物物后感染得到控制，體溫恢復正常后又再發(fā)熱；或原來感染所致的發(fā)熱未被控制，應用抗生素后體溫反較未用藥前為高。(2)發(fā)熱或熱度增高不能用原有感染解釋，而且也無繼發(fā)感染的證據。患者雖有高熱，但其一般情況良好。(3)某些患者尚伴有其他過敏性反應。(4)停用抗生素后熱度迅速下降或消退。五、抗菌藥物所致的二重繼發(fā)感染二重感染(Superinfection)又稱重復感染或菌群交替癥，系指在一種感染的治療過程中又發(fā)生另一種微生物感染，通常由于使用抗菌藥物物所誘發(fā)?？咕幬锏氖褂每芍戮焊淖儯鼓驮摲N抗菌藥物的微生物引發(fā)新的感染。引起新感染的細菌可以是在正常情況下對身體無害的寄生菌，由于菌群改變，其他能抑制該菌生長的無害菌為藥物所抑殺后轉變?yōu)橹虏⌒跃?，或者也可以是原發(fā)感染菌的耐藥菌株。使用廣譜抗生素時較易發(fā)生的二重感染有難辨梭狀芽胞桿菌腸炎、真菌性腸炎、口腔真菌感染、白色念珠菌陰道炎等。二重感染的致病菌主要有革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬等，所引起的感染有口腔及消化道感染、肺部感染、尿路感染、菌血癥等。發(fā)生率為2％～3％，一般出現于用藥后3周內，多見于長期應用廣譜抗菌藥物者，嬰兒、幼兒、老年人、有嚴重原發(fā)病(如惡性腫瘤、白血病、糖尿病、肝硬化等)者及進行腹部大手術者。二重感染的常見類型有：1.口腔二重感染2.白念珠菌腸炎和肛門感染3.偽膜性腸炎4.菌群交替性腸炎5.肺部感染6.泌尿道感染合理應用抗菌藥物的基本原則1.堅持按衛(wèi)生部《抗菌藥物應用指導原則》用藥。造成濫用的主要原因是對這類藥物的防治效果寄予過高的期望，而對其潛在的危害性認識不夠?？咕幬飪H對細菌感染有效而對病毒性感染無效?？股胤乐渭毦腥镜淖饔迷谂R床實踐中已得到充分肯定。但近年來，bu部分手術醫(yī)生過分依賴抗生素來防治感染，甚至濫用抗生素，導致臨床上耐藥菌種越來越多，甚至為多重耐藥。依據統(tǒng)計，一般國外住院患者使用抗生素幾率為30％，美國為20％，而我國的比例達67％～80％，濫用抗生素情況相當嚴重。濫用抗生素現象主要表現在：①盲目無指征的濫用，不區(qū)分預防或治療用藥；②只重視治療作用而忽略其不良反應；③忽視各類抗生素的抗菌譜、作用機制、本地區(qū)或本院耐藥菌株動向、藥動學、藥效學特點(哪些為濃度依賴性抗生素？哪些為劑量依賴性抗生素？何謂抗生素后效應？)不了解；④小病大治，一味追求高新品種，不合理聯用；⑤不注意配伍禁忌；⑥用法和劑量不規(guī)范(過大或不足)、間隔時間、給藥途徑和療程不恰當(過早停藥或感染控制后多日不及時停藥)；⑦對某些臨床病種或綜合征如感冒、院外及院內獲得性肺炎、細菌性腦膜炎、感染性心內膜炎的致病菌菌譜心中無數，不重視對感染部位分泌物細菌培養(yǎng)和藥敏感試驗，導致盲目應用和頻繁更換抗生素；⑧對外科預防用藥指征缺乏全面認識，過分依賴抗菌藥的防治作用而忽略必需的外科處理；⑨病原體產生耐藥后繼續(xù)用藥或產生二重感染時未改用其他藥物；⑩用藥過程中不監(jiān)測患者。王宇教授引用《臨床外科雜志2002年10卷3期》的一文報告：121例病例在1998年～2000年入院，分為深靜脈、膽汁培養(yǎng)、引流管3組。所應用抗菌藥物為頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢曲松、亞胺培南/西司他丁鈉(泰能)、環(huán)丙沙星和甲硝唑等。記錄使用時間、劑量，同時作傷口分泌物、血、引流物進行培養(yǎng)和藥敏試驗。結果證實外科使用抗生素的指征過寬、用藥時間過長，導致臨床上耐藥菌種增加，甚至是對多種抗菌藥物耐藥。另一項圍手術期應用抗生素調查分析104例患者圍手術期應用抗生素的情況。結果104例全部應用抗生素，術前、術后使用抗生素的比例分別為10.6％和100％；術后應用一種、二聯、三聯和四聯抗生素的分別為24％、37％、24％和15％；清潔手術者平均使用抗生素4.9d，污染手術者7.7d，清潔和污染手術后使用抗生素＞3d者的比例為90％。結論是抗生素應用中存在著不合理之處。

2如何正確應用抗生素?

2.1預防性應用抗生素的時機十分重要！預防性應用抗生素，要保證手術部位有足夠的血藥濃度，其給藥時間應在術前0.5～1h，途徑以靜滴為主。抗生素須在細菌污染前已在組織內有一定殺菌濃度，才能有效地預防院內感染的發(fā)生。手術結束回到病房后才開始給予抗生素，此時細菌已侵入組織并可能開始繁殖。手術時間超過抗生素的血漿半衰期，術中應加用。另外，術后預防性抗生素的時間不宜過長，盡可能縮短，要求能覆蓋感染(抗生素覆蓋期)，因而有時需重復給藥。目前，雖不能對每種手術的感染危險期作出絕答，但某些手術的感染危險期已被研究所證實，如陰道手術為4～6h，右半結腸手術為12h，左半結腸術為24h。故認為術后48h未發(fā)生感染再繼續(xù)使用抗生素已屬毫無必要。表2抗生素用藥時間與術后感染情況——————————————————————————給藥時間例數感染例次感染比例％——————————————————————————術前0.5～1h5411.85手術中給藥19452.58手術后當日3974711.84——————————————————————————

2.2預防性應用抗生素的持續(xù)時間不宜過長！抗生素用藥天數應依病情而定。術后延長用藥時間，可明顯改變感染菌對抗生素的敏感度，導致急性耐藥菌株產生。因此，在無特殊情況下，一般術后使用1至3d即可達到預防效果。必須避免毫無理由的延長術前、術后的用藥時間，以減少細菌的耐藥性。表3抗生素用藥的天數與術后感染情況————————————————————————————用藥天數(d)例數感染例次數感染率(%)————————————————————————————1～411621.725～10193115.77～103364011.92

—————————————————————————————2.3必須注意預防性抗生素的選擇和聯合使用問題眾所周知，廣譜而高效的抗生素易導致二重感染，誘導細菌耐藥性產生；此外，相當一部分病例更換抗生素不合理、無根據地過于頻繁更換，這些都是值得注意的問題。2.4要提倡術中留取標本送檢許多臨床研究表明，在術后切口感染中，內源性感染具有更重要的意義。有人報道2、3類切口手術中各種內源性感染細菌培養(yǎng)的陽性率為：膽汁42.9％、胃十二指腸為14.3％、小腸為60％、大腸為50％、闌尾為81.8％。若能加強術中標本的留取送檢，對術后有針對性的選用抗生素具有指導意義。針對性用藥(經驗用藥)只是權宜之計，應積極收集感染標本，根據藥敏試驗結果過度到針對性用藥；并對高耐藥及多重耐藥細菌給予關注。當今在世界上存在10大耐藥菌種，其中與外科感染關系密切的有耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、產超廣譜酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、耐第三代頭孢菌素的腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬、多重耐藥的非發(fā)酵菌(綠膿、不動桿菌、嗜麥芽黃單胞菌)、耐萬古霉素的腸球菌等。對于MRSA應用萬古霉素100％有效。產超廣譜酶細菌感染，可用頭孢吡肟、頭霉素類(頭孢西丁)、β-內酰胺酶抑制劑與頭孢菌素復方制劑(頭孢哌酮/舒巴坦鈉)或青霉素(如替卡西林/克拉維酸鉀)、阿米卡星等。效果最好的仍是亞胺培南。對耐三代頭孢的腸桿菌可用亞胺培南、頭孢吡肟、阿米卡星、氨曲南。

2.4掌握抗生素的藥動學特征保證感染組織的藥物濃度，有些組織不易被抗菌藥物所穿透，選藥時應予注意。顱腦外科感染可選青霉素、氨曲南、氟喹諾酮類和亞胺培南；骨組織可選克林霉素、頭孢拉定、頭孢呋辛和環(huán)丙沙星；莫西沙星在胰腺中濃度最高.制定合理的給藥方案，如青霉素、頭孢菌素類抗生素的半衰期一般不超過2h，增加劑量也于事無補，因此想達到好的療效，應增加給藥次數，縮短間隔時間。對中度以上感染，1日給藥2次是不夠的，最好每6h給藥1次，使血漿和組織中藥物濃度盡可能長時間地維持在有效水平。氨基糖苷類和喹諾酮類藥則有所不同，其濃度越高，殺菌活性就越強，且還有PAE，即足量用藥后即使?jié)舛认陆档接行揭韵?，細菌在若干小時內依然處于被抑制狀態(tài)。因此慶大霉素、阿米卡星等無需1日給藥多次，將全日劑量1次靜滴效果更好，耳和腎毒性也更低；環(huán)丙沙星、氧氟沙星也僅需間隔12h給藥1次。2.5對癥選擇抗菌藥物(1)首先要掌握不同抗菌藥物的抗菌譜，各種抗菌藥都有不同的作用特點，因此所選的藥物的抗菌譜務必使其與所感染的微生物相適應。例如青霉素的抗菌譜，主要包括一些球菌和革蘭陽性桿菌。鏈球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，對青霉素保持敏感，臨床應用首選青霉素。不能用青霉素的宜選擇紅霉素或第一代頭孢菌素而不宜用慶大霉素，因鏈球菌對氨基糖苷類抗菌藥物常不敏感，因而無效。頭孢菌素為廣譜抗菌藥物，但一、二、三代頭孢菌素的抗菌作用各有特點。對金葡菌，一代頭孢菌素作用最強；二代頭孢菌素次之；三代頭孢菌素較弱。但對陰性桿菌的作用則三代頭孢菌素明顯超過二代與一代頭孢菌素。因此金葡菌感染不應首先三代頭孢菌素，應選一代的頭孢噻吩或頭孢唑啉。(2)根據致病菌的敏感度選擇抗菌藥物致病菌對抗菌藥物的敏感度不是固定不變的，一些易產生耐藥的細菌和金葡菌、綠膿桿菌、腸桿菌屬等近年對不少常用抗菌藥物耐藥率增高。各種致病菌對不同抗菌藥的敏感性不同，相同菌種不同菌株對同一種抗菌藥物的敏感性也有差異，加之抗菌藥物的廣泛使用，使細菌耐藥性逐年有所增加，因此借助正確的藥敏結果，可幫助臨床醫(yī)師正確選用抗菌藥物，增加臨床感染治療成功率。2.5對癥選擇抗菌藥物(3)根據感染疾病的規(guī)律及其嚴重程度選擇抗菌藥物重癥深部感染選擇菌作用強，血與組織濃度較高的抗菌藥物。如早期金葡菌敗菌癥，頭孢噻吩與頭孢唑啉都有效，但病程較長者并已引起深部感染的金葡菌敗血癥，頭孢唑啉的抗感染療效明顯優(yōu)于頭孢噻吩。因為頭孢唑啉血濃度與組織濃度均比頭孢噻吩高，其半衰期也較長，因此感染部位可達到較高濃度，所以深部感染時應選用頭孢唑啉。酰尿類青霉素不僅具有強大抗鏈球菌與綠膿桿菌的作用。而具有血濃度、組織濃度較高，膜穿透力較強等臨床藥理特點，因此對鏈球菌屬、綠膿桿菌引起的肺部感染、腎盂腎炎、亞急性細菌性心內膜炎等有較好的療效。(4)根據各種藥物的吸收、分布排泄等特點選擇抗菌藥物。2.6合理聯用抗菌藥物臨床沒有明確指征不宜聯合應用抗菌藥物，不合理的聯用不僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應和產生耐藥性機會。因此要嚴格控制聯合用藥。以下5種情況可作為聯合應用抗菌藥物的參考指征：①混合感染。②嚴重感染。③感染部位為一般抗菌藥物不易透入者。④抑制水解酶的菌種感染。⑤為防止耐藥菌株的發(fā)生而需要長期使用抗菌藥物者，而該類細菌極易產生抗藥性；如結核菌。常見病原菌的聯合用藥在病原菌及藥敏情況不明時，可根據臨床所見判斷可能的病原菌，并憑經驗選用進行治療，有藥敏試驗結果后，再根據藥敏結果選用抗菌藥物。表4皮膚與軟組織感染的病原治療—————————————————————————————————————————————————感染主要病原菌宜選藥物次選藥物—————————————————————————————————————————————————癤、癰金葡菌(甲氧西林敏感)苯唑西林、氯唑西林第一代頭孢菌素、克林霉素、紅霉素淋巴管炎化膿性鏈球菌青霉素、阿莫西林第一代頭孢菌素、克林霉素、紅霉素蜂窩組炎化膿性鏈球菌青霉素、阿莫西林第一代頭孢菌素、克林霉素、紅霉素創(chuàng)面、手術金葡菌(甲氧西林敏感)苯唑西林、氯唑西林第一、二代頭孢菌素、克林霉素、磷霉素和褥瘡感染耐甲氧西林金葡菌萬古霉素、去甲萬古磷霉素、復方磺胺甲惡唑大腸、肺炎克雷白菌氨芐西林/舒巴坦、氟喹諾酮類、第一、二代頭孢菌素阿莫西林/克拉維酸消化鏈球菌等革蘭青、克林霉素、阿莫西林甲硝唑陽性厭氧菌脆弱擬桿菌甲硝唑克林霉素、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸—————————————————————————————————————————————————表5骨與關節(jié)感染的病原治療

———————————————————————————————————————主要病原菌宜選藥物次選藥物———————————————————————————————————————金葡菌(甲氧西林敏感)苯唑西林、氯唑西林頭孢唑林、頭孢呋辛、克林霉素耐甲氧西林金葡菌萬古霉素、去甲萬古聯合復方磺胺甲惡唑、氨基糖苷類 磷霉素或利福平溶血性鏈球菌青霉素第一代頭孢菌素、紅霉素、林可霉素腸球菌屬氨芐西林或青霉素+氨基糖苷萬古霉素、去甲萬古霉素腸桿菌屬氟喹諾酮類、氨芐西林/舒巴坦第三代頭孢菌素、哌拉西林+氨基糖苷類阿莫西林/克拉維酸銅綠假單胞菌氟喹諾酮或哌拉西林、或抗綠抗綠膿假單胞菌β-內酰胺類/酶抑制劑膿假單胞菌頭孢菌素+氨基糖苷或談碳青霉烯類+氨基糖苷類擬桿菌屬等厭氧菌甲硝唑克林霉素、β-內酰胺類/酶抑制劑———————————————————————————————————————表6腹腔感染的病原治療

——————————————————————————————————————————主要病原菌宜選藥物次選藥物備注——————————————————————————————————————————大腸、變形桿菌哌拉西林、氨芐西林/舒巴坦第二、三代頭孢菌素、菌株間對抗菌藥物敏感性差異 阿莫西林/克拉維酸氟喹諾酮、氨基糖苷類大，根據藥敏試驗結果選藥克雷白菌屬第三代頭孢菌素氟喹諾酮、氨基糖苷類 β-內酰胺抗生素/酶抑制劑腸桿菌屬頭孢吡肟或氟喹諾酮氨基糖苷、碳青霉烯類、β-內酰胺類/酶抑制劑腸球菌屬氨芐西林或青霉素+氨基灘甘萬古霉素、去甲萬古擬桿菌屬等氧菌甲硝唑克林霉素、頭霉素、碳青霉烯、β-內酰胺類/酶抑制劑——————————————————————————————————————————2.7重視抗菌藥物物的配伍禁忌抗菌藥的配伍在某些情況下，醫(yī)師只考慮到聯合用藥的協同和累加作用而忽視了藥效學中的相互作用。如青霉素與慶大霉素聯用時，如在體外混合，青霉素的β-內酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖苷類與β-內酰胺類聯用時，都應分別溶解分瓶輸注。青霉素類遇濕后會加速分解，在溶液中不穩(wěn)定，時間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失。所以青霉素類應用前溶解配制，以保證療效和減少不良反應的發(fā)生。頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩(wěn)定性較低且易受pH值的影響，其在酸性或堿性溶液中會加速分解。應嚴禁與酸性藥物(如維C、氨基酸等)或堿性藥物(如氨茶鹼、碳酸氫鈉等)配伍。青霉素類與頭孢菌素類最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主藥分解增快而導致療效降低。另外紅霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理鹽水中。青霉素類的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時間內達到較高的血藥濃度對治療有利。若采用靜脈給藥時宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5～1小時內滴完。這樣不但使之在短時間內達到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質的產生。某些抗菌藥物的聯用，除協同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基糖苷類聯合應用常導致耳毒性和腎毒性增強，神經肌肉阻滯。不同種類抗菌藥物聯用也可致某些毒性增加，如氨基糖苷類與頭孢菌素聯用可致腎毒性增強；其與強效利尿劑聯用，可使耳毒性增強。此外，抗菌藥物與輸液的配伍也可影響抗菌藥物的療效。因此臨床醫(yī)師在聯合用藥和配伍時，應全面考慮這些不良反應，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。2.8重視圍手術期用藥的合理性手術部位感染(surgicalsiteinfections,SSIs)指手術切口、手術入徑以及手術臟器的感染。一直以來，國內外的手術后感染發(fā)病率均較高，不少患者雖獲得手術的成功，卻因為術后感染而治療失敗。據調查，美國每年約有2700萬次手術，SSIs占全部院內感染的14％～16％，在院內感染的病因中列第３位。SSIs患者的死亡率、住院時間、再次入院率和醫(yī)療費用都顯著高于沒有SSIs的患者?？梢姡琒SIs對患者的治療結果有重要影響。所以，圍手術期預防用藥已成為影響手術是否成功的關鍵。大量臨床實踐和研究均已證實，在圍術期合理應用抗生素可降低SSIs發(fā)生率。但圍手術期預防性用藥卻不容樂觀，據WHO調查顯示，我國的住院患者抗菌藥物使用率高達80%，其中使用廣譜抗生素和聯合使用兩種以上抗生素的占58%，遠遠高于30%的國際水平。一方面我國圍術期應用抗菌藥物的現象非常普遍，造成衛(wèi)生資源極大浪費；另一方面,由于廣譜抗菌藥物的過度應用導致細菌耐藥問題日趨嚴重，延遲患者住院時間及增加治療費用。1.明確預防性和治療性感染用藥的區(qū)別預防性用藥和治療性用藥的概念、目的、用藥原則、藥物選擇和給藥方法均不相同，兩者截然不同，不能混為一談。1.1預防性用藥預防性應用抗生素是在感染尚未發(fā)生之前即開始應用，主要是因為患者將要經歷感染高危因素(如手術創(chuàng)傷)的侵襲，要有明確的時間性和目標性。預防手術所致的感染，應強調在手術操作時機體組織中的抗生素濃度保持在有效殺菌水平，手術結束后則應盡快停用預防性抗生素。長時間應用預防性抗生素不但失去了預防的意義，而且還有可能誘發(fā)更為嚴重的難治性感染。美國指南和我國的抗生素應用指導原則對圍手術期預防用藥均有規(guī)定。其基本原則是根據手術野有否污染或污染可能，決定是否預防應用抗菌藥。清潔手術通常不需預防用抗菌藥，僅在下列情況時可考慮預防用藥：手術范圍大、時間長、污染機會增加；手術涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴重后果者，如頭顱手術、心臟手術、眼內手術等；異物植入手術，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關節(jié)置換等；高齡或免疫缺陷者等高危人群。清潔-污染手術和污染手術需預防用抗菌藥物。而術前已存在細菌性感染的手術，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術、氣性壞疽截肢術等，屬抗菌藥物治療性應用，不屬預防應用范疇。

另外，抗菌藥物的選擇亦應視預防目的而定。為預防術后切口感染，應針對金葡菌選用藥物。預防手術部位感染或全身性感染，則需依據手術野污染或可能的污染菌種類選用有效的抗菌藥物。選用的抗菌藥物必須是療效肯定、安全、使用方便及價格相對較低的品種。另外，抗菌藥物的有效覆蓋時間應包括整個手術過程和手術結束后4小時。2004年，美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學會(ASHP)、美國疾病控制和預防中心(CDC)和多個專業(yè)組共同制定了“手術感染指南”，提出2項重要建議：必須在手術前1小時給予抗菌藥物；總的預防用藥時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時。對手術前已形成感染者，抗菌藥物使用時間應按治療性應用而定。

1.2治療性用藥治療性用藥是針對患者已存在感染的用藥，其治療原則與預防性用藥迥然不同。我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》對治療用藥亦有明確規(guī)定。2、圍手術期用藥，何時最佳2.1給藥時間預防應用的首劑給藥時間：手術患者預防性使用抗菌藥物的目標為使手術期間的血清和組織藥物濃度超過手術中可能污染病原菌的MIC。根據現有的研究資料，專家組認可的給藥方法是術前60分鐘開始靜脈給予抗菌藥物。然而，如使用萬古霉素、氨基糖苷類或氟喹諾酮類等抗菌藥，為減少快速滴注給藥可能發(fā)生的不良反應，應在術前120分鐘給藥。此外，術中若需使用近端止血帶，所用藥物必須在止血帶充氣前給藥完畢。雖然有研究顯示在麻醉誘導期給予抗菌藥物安全、有效，但抗菌藥物是否需要在手術切開前滴畢尚未達成共識。抗菌藥物預防性使用持續(xù)時間：多數研究結果顯示，在手術切口縫合后繼續(xù)預防性使用抗菌藥物并無必要，而且預防性使用抗菌藥物時，單劑給藥與多劑給藥相比效果并無明顯差異。此外，延長預防性抗菌藥物的應用與耐藥菌的出現密切相關。鑒于上述研究結果，大多數美國外科手術感染預防計(SurgicalInfectionPrevention,SIP)涉及的各類手術中，現有指南推薦的手術部位感染預防性用藥持續(xù)時間是術后24小時。惟一例外的是涉及心胸外科的預防性用藥，美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協會(ASHP)根據相關專家意見制訂的指南推薦用藥應持續(xù)至術后72小時，但ASHP指南的作者建議預防性用藥以不超過術后24小時為宜。因此，SIP計劃專家組最終認可的預防性用藥持續(xù)時間是術后24小時。某些手術的抗菌藥物預防性應用(1)婦產科手術:預防經腹腔或陰道子宮切除術后感染的預防宜選用頭抱替坦，其他可選用的藥物有頭孢哩林和頭孢西丁。如果患者對β-內酰胺類過敏，則可選用克林霉素聯合慶大霉素、環(huán)丙沙星或氨曲南，甲硝唑聯合慶大霉素或環(huán)丙沙星，或單用克林霉素。剖宮產患者可分為術后感染高危與低危組。高危組包括已破膜或分娩發(fā)動后實施手術者，以及清潔準備不徹底的急診手術患者。盡管兩組患者均需預防性應用抗菌藥物，但高危組患者獲益更大。剖宮產的預防用藥與預防子宮切除術后感染用藥相似，這些預防方案均可有效預防剖宮產術后感染?？咕幬镉趭A住臍帶后靜滴。(2)全關節(jié)(髓或膝)成形術:預防用藥通常選用頭孢唑林或頭孢呋辛。對β-內酰胺類過敏或有嚴重不良反應的患者，可選用萬古霉素或克林霉素。有多項研究結果顯示延長抗菌藥物的使用時間并不能提高預防術后感染的效果，SIP計劃專家組推薦的預防性用藥持續(xù)時間是術后24小時。但如果手術部位近心端使用了止血帶，則抗菌藥物應在止血帶充氣前輸注完畢。(3)心胸和血管手術:推薦預防手術部位感染的藥物仍然是頭孢唑林和頭孢呋辛，對β-內酰胺類過敏者，則選用萬古霉素或克林霉素。由于該類手術感染?？晌＜盎颊呱士垢腥舅幬锸褂贸掷m(xù)時間備受關注。然而現有資料顯示延長用藥時間并不能減少感染的發(fā)生，反而可導致病原菌的耐藥率上升，故SIP計劃專家組推薦的預防性用藥持續(xù)時間仍是術后24小時內，但美國胸科學會(ATS)推薦的預防用藥時間則是術后24小時~48小時。(4)結腸手術感染:預防用藥包括口服抗菌藥物腸道準備，術前注射抗菌藥物，或兩者的聯合。推薦的口服抗菌藥物腸道準備有新霉素加紅霉素或新霉素加甲硝唑，在術前18小時至24小時開始服用，同時聯合灌腸等腸道準備方法。術前注射抗菌藥物通常選用頭孢替坦、頭孢西丁或頭孢唑林加甲硝唑。如果患者對β-內酰胺類過敏，則使用克林霉素聯合慶大霉素、環(huán)丙沙星或氨曲南，亦可選用甲硝唑聯合慶大霉素或環(huán)丙沙星。盡管現有指南尚無口服預防與腸道外預防聯合的明確建議，但新近研究認為兩者的聯合有助于減少術后感染的發(fā)生，而且有調查顯示，在美國兩者的聯合是結腸手術部位感染預防的常用方法。2.2給藥劑量對時間依賴性的抗生素如頭孢菌素，在劑量的選擇上應盡可能的使血藥濃度維持在一個低水平，以減少毒性，但應超出MIC。一般采用間歇給藥，每日給藥幾次，應根據所用抗生素的半衰期，如頭孢他啶每日給藥2次～3次。對劑量依賴性抗生素如氨基糖苷類抗生素，應一次給大劑量的藥物以獲得所需的高濃度。單劑量給藥可以減少機體與藥物的暴露并降低藥物的毒性反應，如氨基糖苷類抗生素每日給予1次。治療重癥感染(如敗血癥、感染性心內膜炎等)和抗菌藥物不易達到的部位的感染(如中樞神經系統(tǒng)感染等)，抗菌藥物劑量宜較大(治療劑量范圍高限)；而治療單純性下尿路感染時，由于多數藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度，則可應用較小劑量(治療劑量范圍低限)。表7全身用抗感染藥物參考

藥品名稱分類抗革蘭陽性菌抗革蘭陰性菌厭氧菌耐酶半衰期給藥途徑青霉素G青霉素強弱有效不耐酶0.5h肌注靜滴氯唑西林強弱有效耐酶0.5h口服肌注苯唑西林強弱有效耐酸耐酶0.5h口服肌注靜滴氨芐青霉素++++++有效耐酸、不耐酶。1h口服肌注靜滴阿莫西林++++++有效耐酸1h口服頭孢氨芐一代頭孢＋＋＋＋弱耐1h口服頭孢拉定＋+++弱耐0.8h口服注射頭孢唑啉++++++弱耐酶1.8h

頭孢呋新二代++++++有效耐酶1.5h肌注靜滴頭孢克羅頭孢++++++無耐酶1h口服頭孢噻肟三代頭孢++++++++耐酶1h肌注靜滴克林霉素

強

有效

2.4~3h口服或注射紅霉素大環(huán)內脂強強無

1.6小時口服肌注靜滴復方磺胺甲唑磺胺類敏感敏感無

10~12h口服環(huán)丙沙星喹諾酮弱強無

4h口服靜滴氧氟沙星弱強無

5~6小時口服靜滴最后有一個藥品皮膚過敏試驗的問題皮膚藥品過敏試驗《中國藥典》規(guī)定必須做皮試的藥物，處方醫(yī)師是否注明過敏試驗及結果的判定有些藥品如抗生素中β-內酰胺類的青霉素、頭孢菌素等，氨基糖苷類抗生素的鏈霉素、慶大霉素，維生素、碘、局麻藥、免疫調節(jié)劑、生物藥品(酶、抗毒素、類毒素、血清、菌苗、疫苗)等藥品在給藥后極易引起過敏反應，甚至出現過敏性休克。為安全起見，需在注射給藥前進行皮膚敏感試驗,皮試后觀察15～20分鐘，以確定陽性或陰性反應。對青霉素、頭孢菌素、破傷風抗毒素等易致過敏反應的藥品，注意提示患者在用藥前(或治療結束后再次應用時)進行皮膚敏感試驗，在明確藥品敏感試驗結果為陰性后，再調配藥品；對尚未進行皮試者、結果陽性或結果未明確者拒絕調配藥品，同時注意提示有家族過敏史或即往有藥品過敏史者在應用時提高警惕性，于注射后休息和觀察30分鐘，或采用脫敏方法給藥。鑒于頭孢菌素類抗生素可引起過敏性反應或過敏性休克，同時與青霉素類抗生素存在有交叉過敏性，幾率在3％～15％，但目前頭孢菌素應用前是否作皮膚試驗的臨床意義尚有極大爭議，《2005年版中國藥典臨床用藥需知》等相關著作尚無定論。國外文獻證實：若患者以前發(fā)生過青霉素過敏性休克者，應禁用頭孢菌素，若過敏反應輕微，必要時可在嚴密監(jiān)護下，給予頭孢菌素類抗生素。但近年來有多例報導，頭孢菌素可致過敏性休克甚至死亡，為慎重起見和對患者的安全用藥負責，建議在應用前作皮膚試驗，并提示應用所注射的藥品品種進行皮試。另外，具體到藥物是否需要做藥物皮膚敏感試驗，請參照藥品說明書和官方的藥物治療指南。鑒于各藥品生產企業(yè)的產品標準不同而對皮膚試驗的要求不一，在用藥前宜仔細閱讀藥品說明書。《2005年版中國藥典用藥須知》中必須做皮膚敏感試驗的藥物見表8、9：表8常用藥物皮膚敏感試驗的藥液濃度與給藥方法

————————————————————————————————————------藥物名稱皮試藥液濃度(ml)給藥方法與劑量————————————————————————————————————-------細胞色素C0.03mg(皮內)，5mg(滴眼)皮內0.03～0.05ml；劃痕1滴；滴眼1滴降纖酶注射劑0.1BU皮內0.1ml門冬酰胺酶20U皮內0.02ml玻璃酸酶150IU皮內0.02ml青霉素鉀注射劑500U皮內0.1ml青霉素鈉注射劑500U皮內0.1ml；劃痕1滴青霉素V鉀片500U皮內0.1ml普魯卡因青霉素注射劑-青霉素500U皮內0.1ml普魯卡因青霉素注射劑-普魯卡因2.5mg皮內0.1ml芐星青霉素注射劑500U皮內0.1ml胸腺素注射劑25μg皮內0.1ml白喉抗毒素注射劑50～400IU(稀釋20倍)皮內0.1ml破傷風抗毒素注射劑75IU(稀釋20倍)皮內0.1ml多價氣性壞疽抗毒素注射劑250U(稀釋20倍)皮內0.1ml抗蛇毒血清注射劑50～200U(稀釋20倍)皮內0.1ml抗炭疽血清注射劑稀釋20倍皮內0.1ml抗狂犬病血清注射劑20U(稀釋20倍)皮內0.1ml肉毒抗毒素注射劑稀釋10倍皮內0.05ml玻璃酸酶注射劑150U皮內0.02mlα-糜蛋白酶注射劑500μg皮內0.1ml魚肝油酸鈉注射劑1mg皮內0.1～0.2ml——————————————————————————————————————注：苯唑西林鈉、氯唑西林鈉、氨芐西林鈉、阿莫西林、羧芐西林鈉、哌拉西林鈉、磺芐西林鈉注射劑和青霉胺片劑等皮試藥液濃度和給藥劑量同青霉素。此外，在部分權威性較高的二次文獻中，對部分常用藥品也記載應做皮膚敏感試驗，在此也列表2-6提示。表2-6部分提示應做皮膚試驗的藥品————————————————————————————————————------藥物名稱皮試藥液濃度(ml)給藥方法與劑量————————————————————————————————————-------鏈霉素注射劑1mg皮內0.1ml頭孢菌素類注射劑300μg皮內0.1ml慶大霉素注射劑400IU皮內20～40IU；兒童5～10IU甲氧西林鈉注射劑250μg皮內0.1ml氯唑西林鈉注射劑250μg皮內0.1ml苯唑西林鈉注射劑500μg皮內0.1ml萘夫西林鈉注射劑250μg皮內0.1ml氨氯西林鈉注射劑250μg皮內0.1ml氟氯西林鈉注射劑500μg皮內0.1ml磷酸組胺注射劑0.1mg皮內0.1ml右旋糖酐注射劑原液皮內0.1ml維生素B1注射劑