藥物與腎臟(泌尿整合)

藥物與腎臟2023/2/11教學(xué)內(nèi)容一、腎臟與藥物代謝動(dòng)力學(xué)1.藥物在腎臟的代謝及排泄2.腎臟疾病對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響二、利尿劑：作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)三、糖皮質(zhì)激素在腎臟病中的應(yīng)用2023/2/12藥物在腎臟的代謝腎臟藥物代謝酶Ⅰ相代謝酶：含量或活性均較肝內(nèi)低，β裂合酶可促使S-6-嘌呤-L-半胱氨酸轉(zhuǎn)化成6-MP，在腎臟蓄積發(fā)揮抗腫瘤和免疫抑制作用而Ⅱ相酶在腎臟中含量較高2023/2/13藥物在腎臟的排泄(1)腎小球?yàn)V過(guò)：影響因素：藥物血漿蛋白結(jié)合率、腎小球?yàn)V過(guò)率(2)腎小管分泌：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)酸分泌與有機(jī)堿分泌系統(tǒng)。

(3)腎小管的重吸收：影響因素：藥物理化性質(zhì)、尿液pH2023/2/14腎臟疾病對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響腎病對(duì)藥物吸收的影響胃腸道功能紊亂出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉使藥物在胃腸道內(nèi)的停留時(shí)間縮短；腹膜透析患者合并腹膜炎使腸蠕動(dòng)減弱，造成胃排空延緩；胃內(nèi)尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨使胃內(nèi)pH升高，引起弱酸類藥物吸收減少；肝臟降低了對(duì)某些藥物攝取率使其首過(guò)效應(yīng)改變。如普萘洛爾在尿毒癥時(shí)首過(guò)效應(yīng)顯著降低，血藥濃度明顯增高。2023/2/15腎臟疾病對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響腎病對(duì)藥物分布的影響蛋白結(jié)合率：酸性藥物結(jié)合率降低（如巴比妥類、呋塞米、頭孢菌素等），而某些堿性藥物結(jié)合率增加（如奎尼丁及利多卡因）或不變（地西帕明），僅少數(shù)下降（嗎啡）。影響因素：低蛋白血癥、白蛋白組成和結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)源性物質(zhì)大量蓄積表觀分布容積：腎功不全，腎小球?yàn)V過(guò)率降低造成水鈉潴留出現(xiàn)的水腫、體腔積液可增加藥物的表觀分布容積；部分藥物減少（地高辛）。解離度：代謝性酸中毒時(shí)，血pH降低引起弱酸性藥物的非解離性部分增加。2023/2/16腎臟疾病對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響腎病對(duì)藥物代謝的影響腎臟1-羥化酶催化25-羥基維生素D轉(zhuǎn)化為有活性的1，25-二羥基維生素D3。腎臟疾病，D3缺乏慢性腎衰腎臟代謝功能下降非腎清除減少，抑制肝臟代謝酶系，影響藥物代謝。2023/2/17腎臟疾病對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響腎病對(duì)藥物排泄的影響腎功不全時(shí)藥物的腎臟排泄速度減慢或清除量降低，主要經(jīng)腎臟排泄的藥物及其活性代謝產(chǎn)物易在體內(nèi)蓄積，使藥物的血漿半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致藥物的毒副作用發(fā)生率明顯增高機(jī)體積聚的內(nèi)源性有機(jī)酸競(jìng)爭(zhēng)性地抑制酸性藥物排泄尿中蛋白與呋塞米結(jié)合抑制其作用2023/2/18利尿劑（Diuretics）

1．高效能利尿藥：主要作用于腎臟髓袢升支粗段（thickascendinglimboftheloopofHenle），減少Na+的重吸收20%~25%。呋塞米、布美他尼2．中效能利尿藥：主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端（distalconvolutedtubule），使Na+的重吸收減少5%~10%。噻嗪類、氯噻酮等3．低效能利尿藥：作用于遠(yuǎn)曲小管的末段和集合管（collectingduct），使Na+的重吸收減少1%~3%。螺內(nèi)酯、阿米洛利、氨苯蝶啶作用于近曲小管（proximaltubule）：碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑胺）

2023/2/192023/2/110乙酰唑胺

碳酸酐酶CO2+H2O→H2CO3→H++HCO3-2Cl-

2Cl-Cl-Na+尿素

皮質(zhì)部髓質(zhì)部

醛固酮

近曲小管

遠(yuǎn)曲小管

集合管

ADH

Na+H2OHYPER1000H2O2023/2/111管腔膜基側(cè)質(zhì)膜2023/2/112乙酰唑胺噻嗪類

碳酸酐酶CO2+H2O→H2CO3→H++HCO3-呋塞米螺內(nèi)酯阿米洛利氨苯蝶啶2Cl-

2Cl-Cl-Na+尿素

皮質(zhì)部髓質(zhì)部

醛固酮

近曲小管

遠(yuǎn)曲小管

集合管

ADH

Na+H2OHYPER1000H2O2023/2/113基側(cè)質(zhì)膜管腔膜2023/2/114保鉀利尿藥(potassium-sparingdiuretics)螺內(nèi)酯Spironolactone氨苯蝶啶Triamterene阿米洛利

Amiloride排鉀利尿藥呋塞米Furosemide噻嗪類Thiazides2023/2/115（一）高效能利尿藥袢利尿藥（loopdiuretics）:

主要作用在腎小管髓袢升支粗段呋塞米（furosemide,速尿，呋喃苯胺酸）

【體內(nèi)過(guò)程】口服生物利用度為60-70%，服后1-2h達(dá)峰濃度，作用維持6~8h，血漿蛋白結(jié)合率為91%~97%；主要分布在細(xì)胞外液大部分以原形經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌通道分泌或經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，t1/2：30-60min（腎功能正常者）；75-155min（無(wú)尿患者）；11-20h（肝腎功能同時(shí)嚴(yán)重受損者）2023/2/116藥理作用1.利尿作用：迅速、強(qiáng)大而短暫機(jī)制：抑制髓袢升支細(xì)胞膜Na+-K+-2Cl+共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制Na+、K+、Cl-重吸收，降低了腎臟的稀釋功能，同時(shí)使髓質(zhì)間隙滲透壓降低，也降低了腎臟的濃縮功能，排出大量等滲尿（50-60L/24h）。促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管Na+-K+交換，排K+進(jìn)一步增多。尿中Na+、Cl－、K+、Mg2+、Ca2+排出增多，低氯性堿中毒。2023/2/117藥理作用2.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響-降低腎血管阻力：增加腎血流量，對(duì)急性腎功能衰竭有利。

-機(jī)制：可能與影響前列腺素代謝有關(guān)（PGE2↑）

2023/2/118臨床應(yīng)用水腫性疾?。盒?、肝、腎性水腫（中、重度）急性肺水腫和腦水腫①利尿使血容量下降、回心血量減少，減輕心臟前負(fù)荷②擴(kuò)張小動(dòng)脈，減輕心臟后負(fù)荷③擴(kuò)張肺血管，減輕肺滲出，改善肺淤血2023/2/119臨床應(yīng)用防治急性腎功能衰竭：早期急性腎衰防治，禁用于無(wú)尿的腎衰患者，增加腎血流量，改善少尿及腎缺血；利尿作用可沖洗腎小管，防止腎小管萎縮及壞死高鈣血癥加速毒物排泄高血壓：急進(jìn)型高血壓、高血壓危象2023/2/120不良反應(yīng)1、水和電解質(zhì)紊亂

-低鉀、低鈉、低鈣血癥，低氯性堿中毒、低血Mg2+2、耳毒性

-大量長(zhǎng)期使用造成耳鳴，聽(tīng)力↓或暫時(shí)性耳聾。3、其他

-過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、間質(zhì)性腎炎

-血糖升高或原有糖尿病加重

-高尿酸血癥利尿劑造成血容量不當(dāng)改變導(dǎo)致的副作用如低血壓器官灌注不足腎衰竭如血容量減低血液濃縮梗塞尤其是腦梗塞和心肌梗塞2023/2/121利尿性抵抗在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)機(jī)制：利尿劑藥物動(dòng)力學(xué)變化；腎功能受損；低鈉血癥；水鈉潴留；NSAIDs

對(duì)策限制鈉鹽攝入靜脈應(yīng)用袢利尿藥聯(lián)合用藥袢利尿劑+氫氯噻嗪/美托拉宗合用ACEI應(yīng)用增加腎血流的藥物：多巴胺2023/2/122托拉塞米（torasemide）長(zhǎng)效髓袢利尿藥，t1/23.5h，作用持續(xù)近24h。80%經(jīng)肝臟代謝，僅20%以原形經(jīng)腎排泄抑制Na+-K+-2Cl+同向轉(zhuǎn)運(yùn)體；抑制醛固酮與受體結(jié)合利尿作用強(qiáng)（呋塞米的3倍），持久。對(duì)糖代謝和脂代謝無(wú)不良影響應(yīng)用：心性、腎性、肝性水腫，對(duì)CHF有效率高于呋塞米；腦水腫；原發(fā)性高血壓不良反應(yīng)：水、電解質(zhì)紊亂、耳毒性等不良反應(yīng)幾率低于呋塞米（一般不引起低血鉀）；對(duì)尿酸排泄無(wú)影響；腎衰患者用藥安全2023/2/123布美他尼（bumetanide）藥理作用、機(jī)制、臨床應(yīng)用與呋塞米相似利尿作用約為呋塞米20-60倍，對(duì)呋塞米無(wú)效者仍可能有效不良反應(yīng)輕，排鉀作用弱于呋塞米2023/2/124（二）中效利尿藥噻嗪類(thiazides)

氯噻嗪(chlorothiazide)

氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)

氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)

芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)

環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)噻嗪樣作用利尿藥氯噻酮(chlortalidone)

吲噠帕胺（indapamide)

美托拉宗(metolazone)等2023/2/125氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)

【體內(nèi)過(guò)程】脂溶性較高，口服吸收迅速而完全，服后1～2h起效，4～6h血藥濃度達(dá)高峰，作用持續(xù)時(shí)間6-12h。以原形（有機(jī)酸）從腎小管分泌2023/2/126藥理作用1.利尿作用

-中等強(qiáng)度利尿，作用溫和持久

-機(jī)制：作用于遠(yuǎn)曲小管近端，抑制Na+-Cl－共轉(zhuǎn)運(yùn)子，使Na+、Cl-重吸收減少，可降低腎臟的稀釋功能，但對(duì)濃縮功能沒(méi)有影響。促進(jìn)Na+-K+交換

-促進(jìn)Ca2+再吸收。

-增加水、及Na+、K+

、Cl-等離子排泄，增加尿量。2023/2/1272.抗利尿作用：減少尿崩癥患者的飲水量和尿量。磷酸二酯酶↓→cAMP↑→提高遠(yuǎn)曲小管對(duì)H2O的通透性和再吸收→尿量排出↓排Na+、Cl-→血漿中離子↓→晶體滲透壓↓→中樞滲透壓感受器刺激減弱→口渴感↓，飲水↓，尿量↓。3.降壓作用：早期：利尿，降低血容量；長(zhǎng)期：降低血管平滑肌內(nèi)Ca2+濃度，擴(kuò)張外周血管

藥理作用2023/2/128臨床應(yīng)用水腫性疾病

多種原因引起的輕、中度水腫，如CHF、腎性水腫

嚴(yán)重腎功不全時(shí)禁用高血壓病

尿崩癥

對(duì)腎性尿崩癥，或加壓素?zé)o效的中樞性尿崩癥均有效特發(fā)性高尿鈣伴有腎結(jié)石2023/2/129不良反應(yīng)1.水、電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥等2.高尿酸血癥3.代謝變化高血糖、高脂血癥4.過(guò)敏反應(yīng)：與磺胺類、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑具有交叉過(guò)敏反應(yīng)2023/2/130（三）低效利尿藥留鉀利尿藥：作用于集合管和遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端螺內(nèi)酯，氨苯蝶啶，阿米洛利碳酸酐酶抑制藥：作用于近曲小管乙酰唑胺2023/2/131螺內(nèi)酯

(spironolactone，安體舒通)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，在遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管與醛固酮受體結(jié)合，阻止醛固酮-受體復(fù)合物的形成，從而干擾醛固酮的作用，抑制Na+的重吸收和減少K+的分泌，表現(xiàn)為保鉀排鈉的利尿作用。

特點(diǎn)：利尿作用與體內(nèi)醛固酮濃度相關(guān)，僅在體內(nèi)醛固酮增多時(shí)螺內(nèi)酯才能發(fā)揮作用。利尿作用弱，起效慢而維時(shí)久，2023/2/132臨床用途

-與高、中效利尿藥合用治療頑固性水腫，防止低血鉀

-與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫（肝硬化和腎病綜合征）

-充血性心力衰竭不良反應(yīng)

高鉀血癥低鈉血癥；性激素樣作用螺內(nèi)酯2023/2/133

氨苯蝶啶(triamterene)

阿米洛利(amiloride)藥理作用弱的利尿作用。排Na+

同時(shí)保K+。作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合小管管腔膜Na+

通道，阻滯Na+的再吸收。繼而使K+向管腔分泌的驅(qū)動(dòng)力減少，因而產(chǎn)生排鈉、保鉀、利尿作用。

作用與醛固酮無(wú)關(guān)．臨床用途單用效果差，常與高、中效利尿藥合用治療頑固性水腫或腹水，加強(qiáng)其利尿效果，同時(shí)防止產(chǎn)生低血鉀癥。不良反應(yīng):

高血鉀癥2023/2/134乙酰唑胺

Acetazolamide抑制近曲小管碳酸酐酶，抑制H+-Na+交換，抑制Na+重吸收，利尿作用弱，不良反應(yīng)多，少用于利尿。抑制睫狀體上皮細(xì)胞和CNS碳酸酐酶，減少房水和腦脊液生成臨床應(yīng)用：青光眼高山病引起的肺水腫和腦水腫堿化尿液：促進(jìn)尿酸、胱氨酸、阿司匹林的排泄代謝性堿中毒、癲癇輔助治療、高磷酸鹽血癥。2023/2/135乙酰唑胺

Acetazolamide不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)代謝性酸中毒尿結(jié)石失鉀嗜睡、感覺(jué)異常、面部和四肢麻木感2023/2/136脫水藥(dehydrateagents)

又稱滲透性利尿藥(Osmoticdiuretics)，具有增加血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水作用。能在腎小球自由濾過(guò)，但不易被腎小管素重吸收，產(chǎn)生滲透性利尿作用甘露醇山梨醇高滲葡萄糖2023/2/137甘露醇（mannitol）【藥理作用】1．組織脫水作用：靜注后，不易從毛細(xì)血管滲入組織，提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水作用。降低眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓、腦脊液容量及壓力2．利尿作用滲透性脫水作用，增加血容量；增加腎血流，提高腎小球?yàn)V過(guò)率增加小管腔內(nèi)滲透壓，減少水重吸收作用于髓袢升支，抑制Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+重吸收，腎髓質(zhì)間液滲透壓下降，集合管重吸收水減少3.降低血液粘滯度；提高腸腔內(nèi)滲透壓，則造成滲透性腹瀉。2023/2/138

【臨床應(yīng)用】1．治療多種原因引起的腦水腫：首選藥

2。青光眼降低青光眼患者的房水量及眼內(nèi)壓，短期用于急性青光眼，或術(shù)前使用以降低眼內(nèi)壓。

3．急性腎功能衰竭：與強(qiáng)效利尿藥合用

維持有效腎小球?yàn)V過(guò)率，保護(hù)腎小管功能

4．急性肺水腫

甘露醇（mannitol）2023/2/139甘露醇（mannitol）【不良反應(yīng)】水電解質(zhì)紊亂：快速大量靜注可因血容量驟增導(dǎo)致心衰、稀釋性低鈉血癥滲透性腎?。耗I小管上皮細(xì)胞腫脹、空泡形成、尿量減少，甚至急性腎衰注射過(guò)快時(shí)可引起一過(guò)性頭痛、眩暈和視力模糊。靜脈注射漏出血管外，可引起局部組織腫脹，嚴(yán)重時(shí)可致組織壞死2023/2/140

山梨醇（sorbitol）甘露醇同分異構(gòu)體，作用與臨床應(yīng)用同甘露醇，水溶性較高，可制成25%的高滲液使用，進(jìn)入體內(nèi)后可在肝內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為果糖，故作用較弱。

高滲葡萄糖（hypertonicglucose）

50%的高滲葡萄糖，易被