醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(第八版)IC-2

免疫細(xì)胞之二

T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞造血干細(xì)胞的分化與發(fā)育（一）造血干細(xì)胞（HSC）HSC概述HSC的分化（二）免疫細(xì)胞的生成免疫細(xì)胞的來源淋巴細(xì)胞的發(fā)育分化（1）T細(xì)胞在胸腺分化、發(fā)育（2）B細(xì)胞在骨髓分化、發(fā)育（一）造血干細(xì)胞（HSC）

1．HSC概述HSC特點(diǎn)：具有自我更新和分化潛能、持續(xù),賦予機(jī)體造血功能的細(xì)胞。起源：(造血場(chǎng)所)卵黃囊→胎肝→骨髓；人HSC表面標(biāo)志（1）CD34：（2）CD117（C-Kit）:即干細(xì)胞因子（SCF）受體。2．HSC的分化多能造血干細(xì)胞（multipotentialstemcell,MSC）造血干細(xì)胞分化的必要條件：胸腺、骨髓造血微環(huán)境組成：

1）激素、細(xì)胞因子或其他介質(zhì)：如胸腺激素、IL-72）粘附分子；

3）MHC分子：表達(dá)于基質(zhì)細(xì)胞2．HSC的分化分化過程多能干細(xì)胞→定向干細(xì)胞

↗

淋巴樣干細(xì)胞（lymphoidstemcell）

→T/B/NK↘髓樣干細(xì)胞（myeloidstemcell）→RBC/PMN等淋巴細(xì)胞概述：

淋巴細(xì)胞是在免疫應(yīng)答過程中，發(fā)揮核心作用的最主要的免疫細(xì)胞;成人體內(nèi)約有1012（1萬億）個(gè)淋巴細(xì)胞.

按功能不同可分為不同的群體，主要有

T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞

第一節(jié)淋巴細(xì)胞來源與分化

T、B細(xì)胞均由骨髓造血干細(xì)胞分化而來。骨髓造血干細(xì)胞分化為淋巴干細(xì)胞，進(jìn)一步分化為祖T和祖B。

(一)T細(xì)胞分化與發(fā)育

來源于骨髓→在胸腺（thymus）內(nèi)發(fā)育成熟→移行至外周淋巴組織→執(zhí)行特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，參與對(duì)TD抗原的體液免疫應(yīng)答。

重要事件

功能性TCR形成（基因重排）陽(yáng)性選擇陰性選擇胸腺微環(huán)境雙陰性細(xì)胞（DN,CD4-CD8-）（TCR基因重排）雙陽(yáng)性細(xì)胞（DP，CD4+CD8+）陽(yáng)性選擇（獲得MHC限制性識(shí)別能力）陰性選擇（獲得自身耐受）成熟的單陽(yáng)性細(xì)胞早期T細(xì)胞發(fā)育階段獲得功能性TCR的表達(dá)HSC雙陰性T細(xì)胞DN(doublenegativecell)雙陽(yáng)性T細(xì)胞DP(doublepositivecell)CD4+CD8+TCR+CD3+T祖細(xì)胞進(jìn)入胸腺CD4CD8TCR陽(yáng)性選擇：

雙陽(yáng)性T細(xì)胞TCR與胸腺皮質(zhì)內(nèi)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC分子中等親和力結(jié)合該T細(xì)胞繼續(xù)發(fā)育，否則程序性死亡；陽(yáng)性選擇階段胸腺上皮細(xì)胞MHC-IMHC-IICD8CD4TCRCD8+、CD4-CD4+、CD8-凋亡獲得T細(xì)胞對(duì)MHC分子的限制性未結(jié)合的T細(xì)胞陰性選擇：

經(jīng)歷陽(yáng)性選擇的T細(xì)胞，其TCR可與胸腺髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞（DC和Mφ）表達(dá)的MHC-自身抗原肽高親和力結(jié)合，該T細(xì)胞凋亡或無能。而不能識(shí)別抗原的SP細(xì)胞則發(fā)育成熟。陰性選擇階段CD8+、CD4-遷移至外周血及淋巴器官CD4+、CD8-樹突狀細(xì)胞凋亡獲得自身耐受的特性MHC-IMHC-II

T細(xì)胞分化過程T祖細(xì)胞

CD4

CD8TCR及CD3低表達(dá)胸腺外組織（胚肝，骨髓）皮髓質(zhì)交界處CD4–CD8-TCR-CD3-CD4+CD8+胸腺髓質(zhì)周圍淋巴組織陽(yáng)性選擇獲得MHC限制性陰性選擇獲得自身耐受CD4+CD8+??胸腺皮質(zhì)?????????

意義

陽(yáng)性選擇

陰性選擇獲得MHC限制性獲得自身耐受成熟T細(xì)胞基本特征：①表達(dá)功能性TCR

②為CD4或CD8SP細(xì)胞

③TCR識(shí)別抗原受MHC限制④機(jī)體T細(xì)胞對(duì)自身抗原的耐受性(二)B細(xì)胞分化與發(fā)育

B細(xì)胞在胎肝和骨髓發(fā)育成熟進(jìn)入外周淋巴組織遇到抗原在生發(fā)中心增殖、突變、選擇抗體親和力成熟，Ig類型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生記憶B和漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)體液免疫B細(xì)胞的分化發(fā)育

1.中樞發(fā)育

抗原非依賴期（骨髓）祖B(VDJ/H)前B(VJ/L;胞漿m)未成熟B(mIgM)

成熟B(mIgMandmIgD)

陰性選擇（骨髓）未成熟B(IgM)+自身抗原克隆清除或無能

自身耐受2.外周發(fā)育

抗原依賴期（外周淋巴器官）成熟B+抗原活化增殖在生發(fā)中心發(fā)育漿細(xì)胞和記憶B陽(yáng)性選擇（生發(fā)中心）活化B增殖BCR可變區(qū)體細(xì)胞超突變

突變B與FDC表面抗原高親和力結(jié)合

選擇存活

導(dǎo)致BCR及抗體親和力成熟，抗體類型轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生漿細(xì)胞和記憶BPro-BPre-B漿細(xì)胞不成熟B細(xì)胞初始B細(xì)胞抗原特異性B細(xì)胞記憶B細(xì)胞IgG抗原IgMIgD骨髓IgMB細(xì)胞的發(fā)育抗原非依賴期抗原依賴期淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體的多樣性研究證明，不同的T、B淋巴細(xì)胞識(shí)別千差萬別的抗原是通過不同的抗原受體(蛋白)實(shí)現(xiàn)的，此即特異性，這些巨大數(shù)量特異的抗原受體，是通過其編碼基因重排（組合、拼接）而成并表達(dá)出來。一、BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)和重排每種肽鏈的編碼基因可分為編碼V區(qū)的和編碼C區(qū)的兩大部分。重鏈V區(qū)基因是由三種胚系基因片段：V、D、J拼接而成輕鏈V區(qū)基因是由V、J兩個(gè)基因片段拼接成的V區(qū)基因的下游是編碼C區(qū)的基因二、多樣性產(chǎn)生的機(jī)制組合造成的多樣性連接造成的多樣性CDR3區(qū)位于V、J和V、D、J片段連接處，兩片段之間的連接可以丟失或加入數(shù)個(gè)核苷酸，從而顯著增加了CDR3的多樣性，增加了抗原識(shí)別受體多樣性的數(shù)目體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有裕═細(xì)胞無）CCC3C1C1C2C4CC2CCC3C1C1C2C4CC2CCC3C1C1C2C4CC2CCCC一、T細(xì)胞表面標(biāo)志二、T細(xì)胞功能亞群第二節(jié)T淋巴細(xì)胞1.T細(xì)胞抗原受體（TCR）：是T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原的受體，在T細(xì)胞表面與CD3以共價(jià)鍵結(jié)合而形成TCR-CD3復(fù)合物，為T細(xì)胞識(shí)別抗原和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的主要單位.一、T細(xì)胞表面標(biāo)志

TCR

主要的T細(xì)胞（90%外周血T）

僅識(shí)別APC膜表面的MHC-抗原肽復(fù)合物

TCR主要分布于皮膚和粘膜數(shù)目極少，參與固有免疫應(yīng)答

2.CD分子

1）CD3分子

以非共價(jià)鍵與TCR結(jié)合而形成的復(fù)合物。CD3分子胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸激活基序

(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM)。

TCR特異識(shí)別由MHC分子提呈的抗原肽

CD3分子轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞活化的第一信號(hào)2）CD4分子

Th的重要表面標(biāo)志；

CD4分子與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合，是Th細(xì)胞TCR識(shí)別抗原的共受體；

HIV受體3）CD8分子

CTL的重要表面標(biāo)志；

CD8分子與MHC-Ⅰ類分子結(jié)合，是CTL細(xì)胞TCR識(shí)別抗原的共受體；CD4和CD8提高TCR結(jié)合特異性抗原肽的親和力100倍TCR共受體4）CD2分子/LFA-2

又名綿羊紅細(xì)胞受體配體為CD58/LFA-3

人T細(xì)胞表面CD2與SRBC表面CD58結(jié)合，形成花環(huán)樣，又名E花環(huán)，可體外鑒定分離T細(xì)胞

5）CD28和CTLA-4

兩種分子具有高度同源性，擁有相同的配體B7分子。

CD28可表達(dá)于靜止和活化的T細(xì)胞表面，為T細(xì)胞活化提供協(xié)同刺激信號(hào)

CTLA-4表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，可傳遞抑制活化信號(hào)，從而下調(diào)或終止T細(xì)胞的活化moleculecomplexblockstimulateSignal-AssociatedMoleculesforThCellActivationActivationandproliferationAnergySpecificsignalSpecificsignalCostimulatorsInhibitionofTcellactivationbyCTLA-46）CD25分子即IL-2Rα

參與組成IL-2R3.T細(xì)胞表面其它分子

1）MHC分子

T細(xì)胞均表達(dá)MHC-Ⅰ類分子，活化后表達(dá)MHC-Ⅱ類分子

2）CKR

不同CK與相應(yīng)受體結(jié)合，參與T細(xì)胞活化、增殖與分化

3）絲裂原受體如刀豆蛋白A(ConA)受體，植物血凝素(PHA)受體CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22參與Th細(xì)胞活化的膜表面分子Th細(xì)胞APCCTLA-4—初始T細(xì)胞活化T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞

分類γδT細(xì)胞αβT細(xì)胞按表達(dá)TCR類型不同按表達(dá)的CD分子不同CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞按功能不同輔助性T細(xì)胞(Th)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL或Tc)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr或treg)按對(duì)抗原應(yīng)答所處狀態(tài)不同二T細(xì)胞功能亞群1.按TCR肽鏈的組成分類

T細(xì)胞

T細(xì)胞

TCRT細(xì)胞和TCRT細(xì)胞特性的比較—2.按CD4和CD8表型分類

CD4+T細(xì)胞

CD8+T細(xì)胞

CD4+T與CD8+T細(xì)胞的比較

CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞表型CD3+CD4+CD8-CD3+CD8+CD4-識(shí)別抗原肽1318AA810AAMHC限制性MHC-II類分子MHC-I類分子Th+++-Tc++++CD8MHC-ICD4MHC-IICD4MHC-II識(shí)別抗原時(shí)受MHC-Ⅰ類分子限制

釋放IFN-γ、TNF-α和TNF-β等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞性免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)

殺傷靶細(xì)胞具有抗原特異性

作用特點(diǎn)CD8+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞主要功能是特異性殺傷靶細(xì)胞CD8殺傷CD8殺傷機(jī)制

1、細(xì)胞裂解：穿孔素、顆粒酶

2、細(xì)胞凋亡：死亡受體未活化ICE活化ICE

ICE底物P34cdc2（凋亡）FasL基因FasLFasTCRCTL的細(xì)胞毒作用機(jī)制穿孔素粒酶CTL靶細(xì)胞3.Th細(xì)胞功能亞群

Th1細(xì)胞Th0細(xì)胞

Th2細(xì)胞

Th17CytokineprofileofhelperTlymphocytesubsetsTh1Th2Th0IL-3GM-CSFIL-4IL-5IL-6IL-10TGF-IL-3GM-CSFIL-2IFN-TNFTNF-HighIL-2LowIL-4IFN-CCR3CCR5IL-4IL-12IFN-g細(xì)胞因子對(duì)TH1和TH2細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)作用Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-β和IL-2等；介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；對(duì)Th2細(xì)胞的分化、發(fā)育與功能具有抑制作用。參與抗胞內(nèi)菌、抗腫瘤、抗病毒感染、移植排斥反應(yīng)、器官特異性自身免疫病等。Th1細(xì)胞功能pCTLCTLLysisoftargetCTL分化IFN-InflammatoryTh1TcellTh1MacrophageActivatedmacrophage殺傷病原體IL-12IFN-IL-2Th2細(xì)胞

分泌IL-4、IL-10等，表達(dá)CD40L；主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答；對(duì)Th1細(xì)胞的分化、發(fā)育和功能具有抑制作用；主要參與I型超敏反應(yīng)、器官非特異性自身免疫病。Th2Th0VDJCCIgisotypeswitchfactorIgGVD

JCIgECD40L-CD40+IL-4BTh2細(xì)胞功能IL-4alsoenhancesIgM,huIgG4andmuIgG1Th17細(xì)胞1.2005發(fā)現(xiàn)2.分泌IL-17A，il-17F，IL-6,TNF-a3.參與慢性感染和自身免疫病CTLdissociationandtargetcellapoptosisProcessandpresentationofantigenbytargetcellTCR/antigenicpeptide:MHCIcomplexCTLactivatedkillsthetargetcell(granzyme/perforin,FasL/Fas)ThestageofCTLkillingthetargetcellTargetcellGranzyme,perforinProposedmodeloftarget-cellapoptosisstimulatedbyCTLsCTLbindstheantigenic:MHCIcomplexDestructionofthetargetcell,DNAfragmentationCTLdissociatesandbindstoanothertargetcellTargetcellapoptosis調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是按其功能命名的亞群，具有抑制免疫應(yīng)答的作用。

1）天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞即CD4+CD25+Treg細(xì)胞CD4+CD25+Tr細(xì)胞(regulatorTcell)特征：-抑制CD4T和CD8T

細(xì)胞活化與增殖-直接接觸性抑制；-CTLA-4,mTGF-b;-下調(diào)APC的B7Tregcells2）誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

Th3和Tr1（Tregulatory1）

Th3細(xì)胞經(jīng)抗原刺激可分泌高水平的IL-10，還分泌IL-4和TGF-βTr1細(xì)胞分泌高水平TGF-β，不分泌IL-4，體外培養(yǎng)具有IL-10依賴性4.初始、效應(yīng)和記憶T細(xì)胞（功能狀態(tài)分類）初始T細(xì)胞是沒有接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞是執(zhí)行機(jī)體免疫效應(yīng)功能的細(xì)胞記憶性T細(xì)胞維持機(jī)體免疫記憶功能一B細(xì)胞表面標(biāo)志二B細(xì)胞功能亞群第三節(jié)B淋巴細(xì)胞

1.B細(xì)胞抗原受體（Bcellreceptor，BCR）即膜表面免疫球蛋白（mIg），是B細(xì)胞特異性識(shí)別和結(jié)合抗原決定簇的結(jié)構(gòu)一B細(xì)胞的表面標(biāo)志BCR模式圖2.CD分子

1）CD79a(Igα)/CD79b(Igβ)

二者形成異二聚體，表達(dá)除漿細(xì)胞外所有階段B細(xì)胞表面，是B細(xì)胞特征性表面標(biāo)志，通過非共價(jià)鍵與BCR形成復(fù)合物

組成BCR(mIg)功能：特異性識(shí)別抗原意義：B細(xì)胞的主要標(biāo)志，成熟B

細(xì)胞主要表達(dá)mIgM和mIgDIgα(CD79a)Igβ(CD79b)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：各含一個(gè)ITAM結(jié)構(gòu)功能傳導(dǎo)BCR同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號(hào)（為主要信號(hào)傳導(dǎo)分子）參與mIg合成后的轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)BCR復(fù)合體2）CD19/CD21/CD81復(fù)合物

B細(xì)胞活化共受體，啟動(dòng)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3)CD40

與T細(xì)胞表面CD40L結(jié)合提供B細(xì)胞活化共刺激信號(hào)4)CD80（B7-1）和CD86（B7-2）與CD28結(jié)合提供T活化的第二信號(hào)5）CD275

屬于CD28家族CD21(C3dreceptor)CD19CD81(TAPA-1)IgaIgbCD45B細(xì)胞協(xié)同受體ThcellThcellactivationSignal1Signal2BcellBcellactivationSignal1Signal2Antigenprocessing,presentationAntigenInteractionbetweenThandBcell3.B細(xì)胞表面其它分子

1）MHC分子組成性表達(dá)MHC-Ⅱ類分子

2）CKRCK與其相應(yīng)受體結(jié)合參與或調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化、增殖、分化

3）CR

4）Fc受體

5）絲裂原受體B絲裂原母B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞美洲商陸（PWM）對(duì)T、B細(xì)胞均有致有絲分裂作用脂多糖（LPS）是常用的小鼠B細(xì)胞絲裂原二B細(xì)胞的亞群及功能

根據(jù)CD5表達(dá)與否，分為

B1細(xì)胞（表達(dá)CD5分子）

B2細(xì)胞（不表達(dá)CD5分子）CD5TwoBcelllineagesBBcellprecursorBMatureBcellB2cellsPlasmacellYYYYYYYYYPCIgGBYYY