先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的臨床表現(xiàn)與診療

2015年7月13日

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥CongenitalAdrenalHyperplasia,CAH病例介紹黃××，男，9歲。1991年出生，2000年來本專科門診就診。主訴：自幼至今“排尿須下蹲”?，F(xiàn)病史：第4胎足月順產(chǎn)。出生性別及戶口性別均男性，體格/智力正常。讀小學(xué)三年級，一直進男廁所因小便須下蹲而煩惱。1997年某院門診病歷記錄：“排尿改道6年，近2年陰莖發(fā)育”；“PE:雙側(cè)陰囊可捫及睪丸，尿道口在會陰部”,診斷“先天性尿道下裂(陰囊型)”擬收住院行“手術(shù)治療”.因經(jīng)濟困難未果，“排尿須下蹲”持續(xù)至今。病例介紹PE：身高130cm，體重22kg，外貌男性，智力正常，體格發(fā)育正常，無胡須及腋毛；心肺正常；腹平軟，肝脾肋下未及；外陰幼兒型，陰莖7cm，陰莖腹側(cè)根部（與會陰交界處）細查可見一小凹陷（尿道口），未見陰囊、睪丸或大小陰唇、陰道，未見陰毛；四肢骨關(guān)節(jié)未見異常。診斷及處理：考慮“假兩性畸形”，建議：染色體檢查腹部B超了解睪丸或子宮、附件情況，性激素測定。病例介紹2003年10月病人（12歲）再次來診，訴因經(jīng)濟困難一直未查。給予全免費診治承諾。體檢：身高140cm，體重32.5kg，仍無胡須及腋毛；可見小喉結(jié)；心肺正常；腹平軟，肝脾肋下未及，未捫及其它異常腫塊；陰莖8cm，陰莖腹側(cè)根部（與會陰交界處）有一小凹陷，會陰平坦，未見大、小陰唇，未見陰囊和睪丸，未見陰毛；四肢骨關(guān)節(jié)未見異常?？紤]“陰莖”系肥大陰蒂，“小凹陷”可能是“尿道/陰道”開口。請婦科會診：肛門指檢未發(fā)現(xiàn)子宮或附件等內(nèi)生殖器病例介紹輔助檢查：2003年10月LH0.74(1.9~12.5)IU/L↓,FSH3.74(2.5~10.2)IU/L,P6.64(28~172)μg/L↓,E2

19.90(28~172)ng/L↓,TESTO

2.36(0~1.032)μg/L↑K4.28(3.50~5.30)mmol/L,Na156.4(135.0~148.0)mmol/L,Cl118.8(96.0~110.0)mmol/L正常！Cortisol(8Am)9.47(4.30~22.40)μg/dl,正常偏低尿17-OKS

30.55(20.0~26.6)μmol/24h↑,尿17-OHS19.11(26.8~38.0)μmol/24h↓

病例介紹B超(盆腔檢查)：膀胱后方肌性條索狀管腔,寬約7mm,延伸至相當(dāng)于子宮位置較增粗膨大,大小約31×10mm,未見正常子宮形態(tài)及內(nèi)膜回聲，考慮：陰道及始基子宮?雙附件：左24×14mm,右28×13mm，卵巢形態(tài)，呈低回聲；盆腔雙側(cè)/腹股溝未探及明顯睪丸聲像。染色體檢查(1998年在醫(yī)學(xué)院，2003年在二附院),G顯帶核型均為46，XX。討論要點:

為診斷和鑒別診斷，需哪些進一步檢查？本患者的診斷？要與哪些病鑒別？如何治療？進一步明確診斷復(fù)查電解質(zhì)血漿及尿醛固酮、ACTH、腎素活性清晨血清17羥孕酮(17-OHP)尿孕三醇、尿17-KS、尿17生酮類固醇、小劑量地塞米松抑制試驗?zāi)I上腺/垂體B超或CT、MRI進一步明確診斷復(fù)查電解質(zhì)、血漿及尿醛固酮正常,

ACTH↑尿17-KS↑2003年10月上旬用小劑量地塞米松抑制試驗結(jié)果：K3.90(3.50~5.30)mmol/L,Na133.1(135.0~148.0)mmol/L,Cl100.5(96.0~110.0)mmol/L；正常TESTO＜0.1(0~1.032)μg/L，[原2.36]Cortisol(8Am)＜0.20(4.30~22.40)μg/dl；[原Cortisol(8Am)9.47(4.30~22.40)μg/dl]B超(腎上腺)：右側(cè)厚0.85cm，左側(cè)厚0.90cm，未見占位腎上腺MRI：雙側(cè)腎上腺彌漫性增生，未見占位。垂體MRI：未見占位。被抑制:小劑量地塞米松0.75mg,

每睡前1次治療/人工周期2003年11月10日B超(盆腔檢查)：子宮大小形態(tài)正常(40×20×32mm,宮頸20×14mm,宮腔線清晰居中，厚2mm,可見宮頸、宮體之分及內(nèi)膜線)。陰道上段少量積血(陰道上段寬約12mm,

近陰道穹窿見液區(qū)分布約12×4mm)。雙側(cè)卵巢未見異常

(雙附件:左25×12mm,

右28×12mm，卵巢形態(tài)規(guī)則)B超(腎上腺):右側(cè)厚0.65

cm，左側(cè)厚0.76~0.85cm未見占位。ACTH正常偏低！(被抑制,不同于柯興病)小劑量地塞米松（0.75mg,每晚睡前1次）治療至2003年12月：患者訴下腹痛/墜脹感3天后下身少許血污3天，雙乳有脹感。PE：身高142cm，體重36.0kg；外貌已女性化；雙乳房較前稍發(fā)育，可觸及小乳結(jié)，乳暈色變深。B超(盆腔檢查)：子宮大小正常

39×24×36mm,宮頸18×14mm,宮腔線清晰居中，厚3~5mm，陰道長約54mm；雙側(cè)卵巢大小形態(tài)未見異常

(雙附件：左27×13mm,右34×14mm)。2004年1月婦檢：外陰稍飽滿，見少量陰毛，陰蒂長約5cm,陰道口粉紅,黏膜隱蔽,手指撥開見陰道口直徑約0.8cm，上0.6cm處為尿道口。繼續(xù)原治療方案。2004年4月21日B超(盆腔檢查)：子宮大小正常，雙附件未見異常，陰道正常。

2004年4月開始停人工周期，保留小劑量地塞米松（0.75mg,每晚睡前1次）治療。2004年5月測基礎(chǔ)體溫發(fā)現(xiàn)患者無排卵，又無月經(jīng),改加促排卵的克羅米酚50mg,QD×5天/每月至9月份一直有月經(jīng)，體溫曲線提示雙相，但9月份又無月經(jīng)。與婦產(chǎn)科會診后再?？肆_米酚,改用人工周期至12月停用，至今月經(jīng)一直規(guī)律。小劑量地塞米松逐漸減量至1/2片~1/3片，每晚。2008年5月最后一次復(fù)診：身高153.5cm，體重46.5kg；外貌女性；雙乳房明顯發(fā)育，可觸及乳結(jié)，乳房乳頭發(fā)育良好，乳暈深染；腋毛出現(xiàn)，陰毛分布正常；外陰大小陰唇發(fā)育基本正常，四肢體毛明顯減少，陰蒂長度3+cm。月經(jīng)規(guī)律，量中，已有女性性心理及性欲望。診斷：？鑒別診斷：？治療：？AnatomicRelationshipoftheSuprarenalis

GlandandtheSurroundingStructures

腎上腺的位置皮質(zhì)球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶

正常腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成途徑

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類固醇脫氫酶⑨

膽固醇

17α-羥化酶烯醇酮去氫表雄酮雄烯二酮碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮

3β-HS

②

21OH④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇21OH

④11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇18-OH⑥

(束狀帶)18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮(球狀帶)

18-脫氫酶(網(wǎng)狀帶)從膽固醇到皮質(zhì)醇/性激素的生物合成需要9個不同酶促反應(yīng)步驟，其中前5個酶尤為重要：①膽固醇碳鏈酶

⑥18-羥化酶②3β-羥類固醇脫氫酶

⑦18-脫氫酶③17α-羥化酶⑧17-20裂鏈酶④21-羥化酶

⑨11-羥類固醇脫氫酶⑤11-β羥化酶

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥CongenitalAdrenalHyperplasia,CAH先天性腎上腺增生癥又稱腎上腺生殖器綜合征或腎上腺性變態(tài)征。主要由于腎上腺皮質(zhì)激素生物合成過程中所必需的酶存在缺陷，致使皮質(zhì)激素合成不正常。多數(shù)病例腎上腺分泌糖、鹽皮質(zhì)激素不足而雄性激素過多，故臨床上出現(xiàn)不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能減退，伴有女性男性化，而男孩則表現(xiàn)性早熟，此外尚可有低血鈉或高血壓等多種癥候群?！九R床表現(xiàn)】此外，由于ACTH和促黑素細胞激素增多，患者常表現(xiàn)皮膚粘膜色素增深，一般說來，缺陷越嚴重，色素增深的發(fā)生亦越高。在新生兒只表現(xiàn)乳暈發(fā)黑外生殖器較黑，如不予以治療，則色素增深可迅速發(fā)展。

由于各種酶的缺陷不同，臨床上可有不同類型的表現(xiàn)。由于基因突變型的不同，其臨床表現(xiàn)型各異。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)

CAH是一個單基因突變的常染色體隱性遺傳性疾病遺傳上腎上腺類固醇激素合成途徑中必要酶的缺乏主要有：

21-羥化酶缺陷型（占90~95%）*

11β-羥化酶缺陷型（5~8%）

3β-羥類固醇脫氫酶缺陷型

17α-羥化酶缺陷型

18-羥化酶缺陷型膽固醇碳鏈酶缺陷癥【病因及病理生理】

正常腎上腺皮質(zhì)激素的合成見圖，在各種酶的作用下，皮質(zhì)醇等的前身膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇、醛固酮性激素等。本病患者由于合成以上激素的過程中有不同部位酶的缺乏，以致皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮合成減少而導(dǎo)致垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)增多，腎上腺皮質(zhì)受ACTH刺激而增生，從而皮質(zhì)醇的合成量得以維持生命的最低水平，但網(wǎng)狀帶也隨之增生產(chǎn)生大量雄激素，引起男性化，由于不同酶的缺陷，可伴有低血鈉，高血壓等癥狀。并在病人體內(nèi)出現(xiàn)阻斷部位以前各種中間代謝產(chǎn)物如孕三醇，17羥孕酮，四氫化合物S等堆積，在患者血尿中可以查出?！静∫蚣安±砩怼?/p>

21OHD缺陷腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成變化

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮

雄烯二酮↑碳鏈酶①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↑↑3β-HS②

21OHD

④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇④21OHD11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓18-OH⑥

(束狀帶)18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓(球狀帶)

18-脫氫酶(網(wǎng)狀帶)××(男性化)↓本病為常染色體隱性遺傳，在兩個攜帶致病的基因同時存在時(即純合子)發(fā)病，僅有一個致病的基因存在時(即雜合子)不發(fā)病。一個家庭成員中一般只出現(xiàn)同一類型缺陷，臨床上較多見的為21羥化酶(約占患者總數(shù)的90％左右)和11羥化酶

(約占患者總?cè)藬?shù)的5％左右)的缺陷，其它如17羥化酶、3β羥類固醇脫氫酶，18氧化酶、20、22碳鏈酶等缺陷則甚少見?！静∫蚣安±砩怼?/p>

【臨床表現(xiàn)】

本病以女孩為多見，男與女之比約為1:4

。任何一種酶(17α-

OHD除外)的缺陷皆可有腎上腺雄激素分泌過多而引起的共同癥狀。按缺陷酶可分五類：①21羥化酶缺陷癥(21hydroxylasedeficiency,21-OHD)

②11β-羥化酶缺陷癥(11β-hydroxylasedeficiency,11β-OHD)

③3β-類固醇脫氫酶缺陷癥(3β-hydroxylase

dehydrogenase

deficiency，3β-HSD)，④17α-羥化酶(17α-hydroxylasedeficiency，17α-

OHD)/17、20-裂解酶缺陷癥(17、20-lasedeficiency，17、20-LD)，⑤膽固醇碳鏈酶缺陷癥(cholesteroldesmolasedeficiency)/類脂性腎上腺增生癥(adrenal

lipidhyperplasia)。是一個單基因突變的常染色體隱性遺傳性疾病一、單純男性化型（SimpleVirilism,SV）

癥狀如后述，系由于21羥化酶不完全性缺乏，本型最多見,占患者總數(shù)的50％以上。血皮質(zhì)醇相對降低，對下丘腦和垂體前葉抑制不足，ACTH↑→雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)激素增生。也稱先天性腎上腺皮質(zhì)增生Ⅲ型(不完全型)。實驗室檢查：①

血漿ACTH＞正常,②

血醛固酮正常，③

血17羥孕酮(17OHP)↑及其代謝產(chǎn)物孕三醇在尿中↑,

④雄激素（睪酮、雄烯二酮）增加21羥化酶缺陷癥（占90~95%）

21羥化酶缺陷癥腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成變化

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮雄烯二酮↑碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↑↑(男性化)

3β-HS②④

21OHD

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇④21OHD11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-OH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓(失鹽型)(球狀帶）

18-脫氫酶×（網(wǎng)狀帶）×(單純男性化型或伴失鹽)男嬰出生時陰莖即較正常稍大，但往往不引人注意半歲以后逐漸出現(xiàn)性早熟癥狀，至4～5歲時更為明顯。主要表現(xiàn)為陰莖迅速增大，陰囊及前列腺增大但睪丸相對地并不增大，與年齡相稱，亦無精子形成，稱為早熟巨陰癥?；純汉茉缂闯霈F(xiàn)陰毛，皮膚痤瘡，有喉結(jié)，聲音變低沉，肌肉發(fā)達，體格發(fā)育過快，身長超過同年齡小兒，骨骺生長亦遠遠超過年齡。若未能及時診斷及正確治療，則骨骺融合過早，至成人時體格反而較矮小。智力發(fā)育一般正常?！九R床表現(xiàn)】【臨床表現(xiàn)】女嬰出生時可有陰蒂肥大，以后逐漸增大似男孩陰莖，也可比同齡男孩的陰莖更粗大，大陰唇似男孩陰囊但無睪丸。胚胎時期由于過量雄激素的影響可阻止女性生殖器官的正常發(fā)育（正常女胎兒于第12周時女性外生殖器形成,尿道與陰道口分開）?！九R床表現(xiàn)】如21羥化酶缺陷為部分性，患者男性化程度較輕，則僅表現(xiàn)為陰蒂肥大，如21羥化酶的缺乏較嚴重，則雄激素對胚胎期性器官發(fā)育影響較早且嚴重，尿道與陰道不分開，均開口于尿生殖器竇中，甚至可前伸達陰蒂的基底部，外觀很像男孩尿道下裂。因此，其外生殖器可表現(xiàn)為三種畸形，但其內(nèi)生殖器完全屬于女性，故又稱假兩性畸形。其它男性化癥狀及體格發(fā)育與上述男孩患者的表現(xiàn)相仿。很像男孩尿道下裂【臨床表現(xiàn)】二、失鹽型/男性伴失鹽型（Salt-Wasting,SW）

約占本病患者總數(shù)的1/3左右。當(dāng)21羥化酶缺乏時，皮質(zhì)醇的前身孕酮、17羥孕酮等累積過多而醛固酮合成減少，以致遠端腎小管排鈉過多，排鉀減少。患兒除上述男性化表現(xiàn)外，于生后不久即開始發(fā)生嘔吐、厭食、不安，體重不增及嚴重脫水、高血鉀、低血鈉、低血壓等電解質(zhì)紊亂，出現(xiàn)代謝性酸中毒，如不及時治療，可因循環(huán)衰竭而死亡。有人認為本型患者系由于21羥化酶的缺乏較單純男性化型更為嚴重，也有人推測21羥化酶可能有兩種異構(gòu)酶。女孩于出生時已有兩性畸形的外觀，比較容易診斷，男孩診斷比較困難，往往誤診為幽門狹窄或嬰兒腹瀉而失去治療的機會，以致早期死亡。也有的病例并無明顯脫水或周圍循環(huán)衰竭癥狀，突然發(fā)生死亡，可能是由于高血鉀引起的心臟停搏，應(yīng)提高警惕。

【臨床表現(xiàn)】失鹽型/男性伴失鹽型腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成途徑

③17αOH17-20L⑧11-羥類固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮雄烯二酮碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↑(男性化)

3β-HS②④

21OHD

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇④21OHD11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-OH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓(男性化)18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓↓(失鹽型)(球狀帶)

18-脫氫酶×（網(wǎng)狀帶）×三、21羥化酶遲發(fā)型（LateOnset，LO）

也稱非典型21羥化酶缺化型出生時外陰完全正常，在嬰兒及兒童期無男性化表現(xiàn)在兒童期或青春期發(fā)病，故稱為遲發(fā)型。臨床表現(xiàn)多種多樣，男性化表現(xiàn)為多毛、有經(jīng)紊亂、閉經(jīng)或不育等癥狀。由于臨床表現(xiàn)很不典型常被誤診為特發(fā)性多毛、多囊卵巢、月經(jīng)紊亂、不育等癥狀?！九R床表現(xiàn)】非經(jīng)典型21OHD臨床特征非經(jīng)典型21OHD臨床特征小結(jié)

（輕型，多見）女性:出生時外生殖器正?；蜉p度陰蒂增大輕度雄激素過多表現(xiàn)童年:陰毛早現(xiàn)、痤瘡、陰蒂輕度肥大、生長速度快青春期：月經(jīng)初潮正?；蛲七t、多毛、痤瘡、月經(jīng)紊亂閉經(jīng)、不孕。男性：無癥狀癥狀輕：假性性早熟（青春發(fā)育提前、性毛早現(xiàn)、痤瘡生長輕度加速）、脫發(fā)、小睪丸生育障礙或生育能力下降。四、隱匿型/非典型（無癥狀型Cryptic）無典型的男性化表現(xiàn)，只有對21羥化酶家系進行HLA分型及ACTH試驗才能發(fā)現(xiàn)。所以21羥化酶缺乏實際上是一組21羥化酶譜系疾病，主要是由于染色體同一位點基因的不同差異造成臨床上不同程度的表現(xiàn)?！九R床表現(xiàn)】【臨床表現(xiàn)】高血壓型

本型發(fā)病率較低，約占本病患者總數(shù)的5％左右，系由于11β羥化酶缺陷而產(chǎn)生過多的11脫氧皮質(zhì)酮，患者男性化程度較輕，可以引起高血壓，通常血壓升高為中等度，有時高達160～200／100、160毫米汞柱。血壓升高是其特征，借此與21羥化酶缺陷區(qū)別。又分為先天性腎上腺皮質(zhì)增生Ⅰ型(皮質(zhì)酮甲氧化酶缺陷伴失鹽型)和Ⅱ型。此種高血壓的特點是應(yīng)用皮質(zhì)激素后可使之下降，而停用后又復(fù)升。11β-羥化酶(CYP3)缺陷癥

11β-羥化酶(CYP3)缺陷癥腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成變化

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮去氫表雄酮雄烯二酮碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨睪酮↑(男性化)

3β-HS②

21OH④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇21OH

④11-去氧皮質(zhì)酮

⑤

11-βOHD

⑤11-βOHD皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓(男性化程度較輕)18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓（失鹽型）(球狀帶）

18-脫氫酶×（網(wǎng)狀帶）×11-去氧皮質(zhì)酮有升血壓作用!3β類固醇脫氫酶缺陷癥(3β-HSD)【臨床表現(xiàn)】典型患者有特征性的高血壓、失鹽和男性化，非典型患者女性有多毛、痤瘡、月經(jīng)稀少和不育。雄激素及DHEA、孕三醇和16-孕三醇水平升高，可被地塞米松抑制，非典型患者經(jīng)ACTH興奮試驗，血漿17α羥孕酮、

DHEA和24小時尿17-KS水平明顯升高。DHEA：脫氫表雄酮

3β類固醇脫氫酶缺陷癥腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成途徑

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類固醇脫氫酶⑨

膽固醇17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮雄烯二酮↑碳鏈酶

①

②

3β-HSD孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↑②3β-HSD21OH④孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇21OH④11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↓18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓（失鹽型）(球狀帶）

18-脫氫酶（網(wǎng)狀帶）××17α-羥化酶烯醇酮有升血壓作用!(男性化)17α-羥化酶(CYP17)/17、20裂解酶缺陷癥【臨床表現(xiàn)】男性假兩性畸形，女性第二性征不發(fā)育（性幼稚）,原發(fā)性閉經(jīng)同時伴低鉀血癥、代謝性堿中毒和低腎素性高血壓。骨齡低于正常，身高達170厘米左右,婷婷玉立，社會性別常為女性。17羥孕酮不高，睪酮低，促性腺激素升高，ACTH升高，皮質(zhì)醇不高，ACTH興奮試驗呈過強反應(yīng)，可被外源性糖皮質(zhì)激素所抑制。要與低促性腺激素的性發(fā)育不全鑒別。個別有祖先效應(yīng)（foundereffect）?!唯一無男性化的CAH17α-羥化酶/17,20裂解酶缺陷癥腎上腺皮質(zhì)激素生物合成變化

③

17αOHD

⑧

17-20LD

11-羥類固醇脫氫酶⑨

膽固醇

17α-羥化酶烯醇酮去氫表雄酮↓

雄烯二酮↓碳鏈酶

①

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20LD

⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮↓↓3β-HS②

21OH④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇↓21OH

④11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮

(球狀帶)

18-脫氫酶（網(wǎng)狀帶）×××高促性腺激素-性幼稚膽固醇碳鏈酶缺陷癥/類脂性腎上腺增生癥最嚴重的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，極罕見?；颊叱錾鷷r無異常，因母體的類固醇激素可通過胎盤滿足胎兒需要，但出生后第二周左右出現(xiàn)嚴重的失鹽表現(xiàn)：昏睡、嘔吐、腹瀉、脫水、體重下降、低血壓、低血鈉、高血鉀、高尿鈉和代謝性酸中毒，色素沉著等。往往死于腎上腺危象?！九R床表現(xiàn)】膽固醇碳鏈酶缺陷/類脂性CAH腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成變化

③17αOH

17-20L⑧

11-羥類固醇脫氫酶⑨

膽固醇

17α-羥化酶烯醇酮

去氫表雄酮雄烯二酮①碳鏈酶

3β-HS②孕烯醇酮

17α-羥孕酮

17-20L⑧

雄烯二酮

⑨

睪酮3β-HS②21OH④

孕酮11-去氧皮質(zhì)酮

雌酮

⑨

雌二醇21OH

④11-去氧皮質(zhì)酮11-βOH⑤11-βOH⑤皮質(zhì)酮

皮質(zhì)醇↑18-OH⑥

（束狀帶）18-羥皮質(zhì)酮

⑦

醛固酮↓↓↓(球狀帶)

18-脫氫酶（網(wǎng)狀帶）×嚴重失鹽往往夭折，否則可能輕度男性化本討論病例診斷：

女性假兩性畸形:

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

21－羥化酶缺陷（單純女性男性化型）【診斷-21羥化酶缺乏致單純男性化型】

本病若能早診斷及早開始治療，可防止兩性畸形或男性性早熟的發(fā)展，患兒得以維持正常生活及生長發(fā)育。

診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，參考家族史，對可疑病例可測定其24小時尿l7酮類固醇排出量。

17

酮類固醇為雄激素在體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物，正常嬰兒出生后三周內(nèi)尿17酮類固醇排出量較多，每天可達2.5毫克,以后減少,1歲以內(nèi)<1毫克,1～4歲<2毫克,4～8歲<3毫克,青春期前<5毫克。患者可高達5～30毫克，并隨年齡而增加。【診斷】【診斷】當(dāng)21羥化酶缺乏時，尿中可出現(xiàn)大量的孕三醇；11羥化酶缺乏時，尿中可出現(xiàn)大量的四氫化合物S而孕三醇僅輕度增加。

診斷困難時，可做小劑量地塞米松抑制試驗，用藥后尿17酮類固醇排出量明顯降低，停藥后又上升。血睪酮↑，雄烯二酮↑，脫氫表雄酮↑比前兩者更有診斷意義ACTH↑，皮質(zhì)醇↓，可不明顯?；A(chǔ)血清17-OHP↑17羥孕酮＞6.0nmol/L(2.0ng/ml)為切點，一般認為45.5nmol/L(15ng/ml)以上可以診斷。ACTH興奮60分鐘在30.3~45.5nmol/L之間的患者，基因型的檢測尤為重要。近來由于放免測定17羥化酶成功后，直接測定血17羥化孕酮(17OHP)成為一個簡便、可靠的診斷方法。新生兒在出生兩周后于清晨8-9點測17羥孕酮。其基值＞1000~1500mg/dl(10~15ng/ml,30.3~45.5nmol/L)即可診斷。如兒童＜2.5nmol/L(0.8ng/ml),或卵泡期＜6.0nmol/L(2ng/ml)可排除21-OHD。小~中劑量地塞米松抑制試驗用于鑒別診斷原理:服用地塞米松后，觀察17-OHP及睪酮或17-酮類固醇CAH者,垂體ACTH高分泌受地塞米松抑制。其17-OHP及睪酮也被抑制減少至正常或近于正常。如不被地塞米松抑制，應(yīng)考慮為腎上腺腫瘤?！驹\斷】小劑量地塞米松抑制試驗常用方法兩種：五日法：口服地塞米松0.75mgQ.6.H×5天，于服藥前和服藥后第二天，第六天測定17-OHP及睪酮。一日法：每日服地塞米松0.75mgQ.6.H×1天，同樣測定對照日和服藥后第二日血漿17-OHP和睪酮值。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院資料總結(jié)研究，1日法與5日法比較具有同樣的診斷價值，簡便、時間短，方便病人可取代五日法。【診斷】ACTH興奮試驗適應(yīng)于非典型21羥化酶缺乏癥方法：靜脈推注ACTH（1-24肽）0.25毫克(2歲以上),注射后60分鐘取血測17-OHP，若血17-OHP＞15ng/ml(45.5nmol/L)，即可診斷非典型21羥化酶缺乏癥部分基礎(chǔ)值高,興奮后17-OHP＜10ng/ml(30.35nmol/L)興奮后17-OHP10~15ng/ml(30~45nmol/L)→基因檢測【診斷】基因診斷雖幫助確診該病，但主要困難是絕大多數(shù)基因缺陷具有CYP21A和CYP21B混合的特征。首先須采用TaTRFLP分開CYP21基因,再用PCR擴增CYP21B基因。并因突變特異的寡核苷酸探針作斑點雜交檢測點突變。此法簡便、快速?！驹\斷】

CAH是常染色隱性遺傳疾病，90%的典型病人和絕大多數(shù)非典型病人是由于CYP21基因缺陷引起。有兩個典型病人家系中母均為雜合子，CYP21基因缺陷但無臨床表現(xiàn)，但其子代中出現(xiàn)純合子CYP21B基因缺陷表現(xiàn)為CAH。而非典型病人有類似遺傳現(xiàn)象。【診斷】21OHD影像學(xué)檢查CT或MRI：常規(guī)用于診斷和防治可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺增生【診斷】產(chǎn)前診斷與治療21羥化酶缺乏癥，高危婦女妊娠時，進行產(chǎn)前診斷是必要的,因為21羥化酶缺陷癥是一個能夠進行產(chǎn)前治療的遺傳性疾病,如果能夠在產(chǎn)前作出診斷給予治療可達到預(yù)防女性患兒男性化的目的。產(chǎn)前診斷的方法(1)

激素測定測定羊水中17-KS和17OHP＞300mg/dL即可診斷。(2)

HLA基因分析。(3)

分子生物學(xué)診斷技術(shù)【診斷】很多研究表明與21OHD相關(guān)最密切的是HLABW47,基因相對危險性15.4;BW47在兩個類型中頻率都升高，B5和B14在單純顯性化升高?！驹\斷】基因診斷CAH與人類白細胞抗原連鎖近幾年來先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥重大進展是21羥化酶缺乏癥基因與人類抗原基因連鎖的發(fā)現(xiàn)。HLA的基因位于常染色體6號短臂上。人類白細胞復(fù)合物至少包含四個基因，抗原密碼為HLA-A、B、C及HLA-D/DR。個體遺傳在常染色體6號上，一個來自父方，一個來自母方。

1例先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥病人家族HLA基因型父A9.30B40.13

C3.6DR5.7QR.3母A2.11B40.16C7DR9子A9.11B40.13

C3.7DR5.9QR.3【診斷】【診斷】鑒別診斷：其它類型的先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

真性兩性畸形

男性先天性尿道下裂

母親懷孕期間攝入或產(chǎn)生雄激素過多非雄激素引起的尿生殖竇發(fā)育異常

多囊卵巢綜合征(PCOS)（近期多見）【鑒別診斷】【鑒別診斷1】

先天性腎上腺皮質(zhì)增生的不同類型鑒別要點：

一、單純男性化型的女性患兒應(yīng)注意與真兩性畸形相鑒別，后者系在一人體內(nèi)具有兩性的生殖腺一卵巢及睪丸的組織，但發(fā)育不全，因而其雌激素、雄激素及尿17酮類固醇排出量皆較正常為低。

【鑒別診斷】【鑒別診斷】二、單純男性化型女孩尿道、陰道同開口于尿生殖竇的患者，特別是開口位于陰蒂基底部時，須注意與男孩尿道下裂及隱睪相鑒別?？勺龅庥驮煊坝^察有無子宮，并可做染色體檢查,腎上腺增生癥患者的性染色質(zhì)為陽性，性染色體為女性。三、失鹽型患者于出生后早期出現(xiàn)嘔吐、脫水等癥狀時，應(yīng)注意與幽門狹窄及腸梗阻等胃腸道疾病相鑒別，尤其是男性患兒，如經(jīng)補液而低血鈉，高血鉀不易糾正者應(yīng)予注意?！捐b別診斷2】1、單純男性化男性患兒應(yīng)與真性性早熟相鑒別后者有睪丸發(fā)育17-KS或睪酮排出量高到青春期水平，但尿孕三醇或17OHP不增加。單純型男性化腎上腺皮質(zhì)增生患兒，睪丸都不發(fā)育，除了17-酮類固醇明顯增加之外，17羥孕酮及其代謝產(chǎn)物尿孕三醇也增多。2、CAH與男性化腎上腺腫瘤鑒別；均有男性化過度的表現(xiàn)，睪酮或17-KS均升高，并都可有不同程度的尿孕三醇升高。鑒別是地塞米松抑制試驗。腎上腺腫瘤患者或卵巢分泌雄激素在地塞米松抑制試驗中不被抑制。而CAH對小劑量地塞米松后可明顯被抑制?！捐b別診斷】【鑒別診斷3】酶缺陷類型的鑒別和定性臨床表現(xiàn)及實驗室（激素）檢查酶的測定【鑒別診斷】【鑒別診斷4】母親懷孕期間攝入或產(chǎn)生雄激素過多非雄激素引起的尿生殖竇發(fā)育異常多囊卵巢綜合征(POCS)與非典型21OHD鑒別【鑒別診斷】鑒別診斷母親懷孕期間攝入或產(chǎn)生雄激素過多有無家族史母親妊娠期間服藥情況及身體健康情況母親青春期性發(fā)育和性功能是否異常基本排除鑒別診斷【鑒別診斷】

非雄激素引起的尿生殖竇發(fā)育異常多同時伴有其他器官的畸形基本排除鑒別診斷【鑒別診斷】

多囊卵巢綜合征(POCS)月經(jīng)紊亂/閉經(jīng)/不孕肥胖/肌肉結(jié)實多毛/男性化雄激素↑/雌激素↓可有陰蒂肥大多囊卵巢有時很難與21羥化酶缺乏(尤遲發(fā)型/隱匿型/非典型)鑒別，甚至有認為可合并存在有報道診斷PCOS病例中不少是CAH鑒別診斷【鑒別診斷】

【治療】

診斷確定后應(yīng)及早應(yīng)用氫化可的松、地塞米松或強的松治療