第二章 藥物劑型和制劑的設(shè)計

第一篇總論第二章藥物劑型和制劑的設(shè)計第一節(jié)概述

一、藥物劑型和制劑的重要性1.可改變藥物的作用性質(zhì)2.可改變藥物的作用速度3.可降低藥物的不良反應(yīng)4.可提高藥物的穩(wěn)定性5.可產(chǎn)生靶向作用6.可影響療效7.可改善患者的依從性二、藥物劑型和制劑研究開發(fā)的指導(dǎo)思想藥物劑型和制劑的設(shè)計必須遵循最大限度地發(fā)揮藥效和降低不良反應(yīng)這一指導(dǎo)思想，也是藥物劑型和制劑設(shè)計的基本原則。正確選擇合適的劑型及其制備技術(shù)是保證藥物的藥效、降低不良反應(yīng)、提高用藥依從性的關(guān)鍵。第二節(jié)藥物劑型選擇和制劑設(shè)計的基本原則

一.藥物劑型選擇的基本原則(一)根據(jù)臨床用藥目的和給藥途徑確定劑型臨床常用給藥途徑及給藥部位常用劑型

口服給藥

片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑溶液劑、混懸劑、乳劑

注射給藥注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液、埋植劑皮膚給藥軟膏劑、凝膠劑、貼劑、溶液劑、噴霧劑及氣霧劑、硬膏劑粘膜及腔道給藥溶液劑、吸入粉霧劑及氣霧劑栓劑、片劑、軟膏劑及凝膠劑(二)藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和劑型的確定溶解度穩(wěn)定性

青霉素對熱很不穩(wěn)定，水溶液也不穩(wěn)定二、藥物制劑設(shè)計的基本原則

1．安全性（safety）

2．有效性（effectiveness）

3．可控性（controllability）

4．穩(wěn)定性（stability）

5．依從性（compliance）第三節(jié)藥物制劑的設(shè)計理念和主要環(huán)節(jié)一.研究課題的立項依據(jù)二.設(shè)計藥物制劑的基本理念藥物制劑研發(fā)的最終目的保證藥物的藥效、降低不良反應(yīng)提高臨床使用的依從性三.設(shè)計藥物制劑的主要環(huán)節(jié)（一）處方前研究（二）給藥途徑和劑型的選擇（三）安全性初步考察（四）處方研究（五）制劑工藝研究（六）藥品包裝材料的選擇（七）質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究第四節(jié)藥物制劑研究的基本內(nèi)容、

方法和技術(shù)

一、藥物制劑的處方前研究（一）藥物的理化性質(zhì)測定

1、溶解度與pKa

1）藥物的溶解度

2）藥物的pKa值弱酸性藥物:偏堿性溶液溶解弱堿性藥物:偏酸性溶液

2、藥物的分配系數(shù)P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度/在水相中藥物的質(zhì)量濃度較大油水分配系數(shù)的藥物更容易穿透細(xì)胞膜分配系數(shù)過大的的藥物則相對不易進(jìn)入水性體液乳劑應(yīng)選擇油/水分配系數(shù)較小的防腐劑保證其在水相中的抑菌水中不穩(wěn)定、需要增加吸收或改變體內(nèi)分布的藥物的水包油乳劑，應(yīng)選擇溶解能力強的油相，盡可能減少在水中的溶解3、熔點和多晶型同質(zhì)多晶現(xiàn)象同一種物質(zhì)具有不同晶格結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象稱為同質(zhì)多晶（polymorphism）。穩(wěn)定型:熔點高、穩(wěn)定性好、溶解度和速度低亞穩(wěn)定型:

無味氯霉素:A型---穩(wěn)定型,無效型

B型---亞穩(wěn)定型,溶解快,易吸收晶型的轉(zhuǎn)變晶型的鑒別4、藥物的吸濕性臨界相對濕度（criticalrelativehumidity,CRH）:1）CRH：吸濕量急劇上升時的相對濕度即為該藥的臨界相對濕度2）藥物的相對濕度越大，表明該藥物不容易吸濕3）水溶性藥物,與組分的比例無關(guān)4）CRH的測定5.藥物的粉體學(xué)性（二）藥物的生物學(xué)特征

1.藥物的吸收、分布和消除

2.藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)藥物的半衰期長短首過作用的強弱

（三）藥物的藥理、藥效、毒理等特性二.處方篩選及制備工藝選擇及優(yōu)化（一）藥用輔料的分類及選擇輔料的分類惰性物質(zhì)特殊的要求：根據(jù)劑型

1.輔料的分類按用途分：抗氧劑、防腐劑等按給藥途徑分

1）注射用輔料

2）口服輔料

3）外用輔料2.輔料與藥物的配伍試驗（1）固體制劑的配伍研究：熱分析法（2）液體制劑的配伍研究3.輔料對療效、穩(wěn)定性等制劑質(zhì)量的影響（1）對藥物制劑穩(wěn)定性的影響化學(xué)變化物理變化微生物污染引起的變化（2）輔料對藥物吸收的影響溶劑固體制劑輔料基質(zhì)固體分散體載體材料延緩釋藥的高分子輔料表面活性劑（3）輔料對藥物體內(nèi)分布的影響

（二）處方篩選及其優(yōu)化正交設(shè)計均勻設(shè)計中心組合設(shè)計三.制劑質(zhì)量控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定（一）溶出度和釋放度測定1.溶出度測定藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質(zhì)中溶出的速率和程度。2.釋放度測定法

釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放介質(zhì)中釋放的速率和程。（二）有關(guān)物質(zhì)的檢查及方法學(xué)研究1.含量測定及方法學(xué)研究2.有關(guān)物質(zhì)檢查及方法學(xué)研究3.與制劑有關(guān)的質(zhì)量研究四.制劑的穩(wěn)定性研究

（一）穩(wěn)定性研究的意義及基本內(nèi)容藥物制劑的穩(wěn)定性：藥物在體外的穩(wěn)定性。包括：化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面

（二）制劑穩(wěn)定性研究方案的設(shè)計1.影響制劑穩(wěn)定性的主要因素（1）處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

1）pH的影響

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]pH的調(diào)節(jié)同時需考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個方面。

2）選擇緩沖劑及其濃度醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等

3）溶劑

4）離子強度

5）表面活性劑的影響

6）基質(zhì)或賦形劑的影響（2）外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

1）溫度logk=-E/2.303RT+logA2）光線

3）空氣（氧）

4）金屬離子

5）濕度和水分

6）包裝材料（3）藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

1）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝

制成固體制劑制成微囊或包合物采用包衣工藝

2）制成難溶性鹽2.穩(wěn)定性研究方案的設(shè)計（1）樣品的批次和規(guī)模（2）包裝及放置條件（3）考察時間點（4）考察項目（5）分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（6）顯著變化（三）穩(wěn)定性研究的主要方法與重點考察項目1.影響因素試驗

影響因素及試驗條件因素試驗條件取樣時間主要檢查指標(biāo)光>4500Lx0,5,10天根據(jù)期望達(dá)到的主要目標(biāo)，重點地考察某些指標(biāo)，如含量、有關(guān)物質(zhì)、色澤變化、崩解時限、溶出度、水分等溫度40℃和60℃0,5,10天濕度75%RH，92.5%RH0,5,10天空氣室溫放置0,5,10天

2.加速試驗方法：在較高溫度、濕度與光強度下進(jìn)行實驗作用：篩選處方預(yù)測產(chǎn)品有效期供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。logk=-E/2.303RT+logA

3.長期試驗長期實驗是在接近藥品的實際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。

供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下考察36個月。

對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。4.穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌栓劑性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象劑型穩(wěn)定性重點考察項目糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度；眼用丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關(guān)物質(zhì)劑型穩(wěn)定性重點考察項目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性劑型穩(wěn)定性重點考察項目貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌度涂劑、涂膜劑、搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查五、藥物制劑產(chǎn)品包裝標(biāo)簽的設(shè)計及其他（一）容器及包裝1.包裝材料種類的選擇按使用方式分類，藥包材可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三類Ⅰ類包材:直接接觸藥品且直接使用的藥品包裝材料、容器（如塑料輸液瓶或袋、固體或液體藥用塑料瓶）Ⅱ類藥包材:直接接觸藥品，但便于清洗，實際使用中，經(jīng)清洗后需要并可以消毒滅菌的藥品包裝材料、容器（玻璃輸液瓶、輸液瓶膠塞、玻璃口服液瓶等）Ⅲ類藥包材指Ⅰ、Ⅱ類以外其他可能直接影響藥品質(zhì)量的藥品包裝用材料、容器（如輸液瓶鋁蓋、輸液組合蓋等）按形狀分類容器（如塑料滴眼劑瓶）片材（如藥用聚氯乙稀硬片）袋(如藥用復(fù)合膜袋)塞（如丁基橡膠輸液瓶塞等蓋（如口服液撕拉鋁蓋）按材料組成分類（1）金屬錫，鋁（2）玻璃

USP、BP規(guī)定藥用玻璃分為四類

Ⅰ類為中性玻璃，含氧化硼（B2O3）10%的硼硅酸鹽玻璃。具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性（我國目前無這種玻璃制造的輸液瓶）

Ⅱ類為經(jīng)過內(nèi)表面處理的鈉-鈣硅酸鹽玻璃，Ⅱ型玻璃僅適用于一次性使用的輸液瓶Ⅲ類為未經(jīng)表面處理的鈉-鈣玻璃，不能用作注射劑容器。Ⅳ類為普通的鈉-鈣玻璃，只用來包裝口服與外用制劑。具有輕微的堿性，在高壓滅菌條件下，玻璃表面往往出現(xiàn)脫片現(xiàn)象。（3）塑料及其復(fù)合材料質(zhì)輕，不宜破碎所有塑料都能透氣透濕、高溫軟化（4）橡膠（藥用瓶塞）

目前全球90%以上的瓶塞生產(chǎn)企業(yè)多采用藥用級可剝離型丁基橡膠或鹵化丁基橡膠作為生產(chǎn)和制造各類藥用膠塞的原料。

國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)決定，在2004年底之前，我國藥用膠塞強制實行“丁基化”。2.包裝材料的要求及相關(guān)法規(guī)（1）藥品包裝材料的質(zhì)量要求材料的確認(rèn)檢查有害物質(zhì)、低相對分子質(zhì)量物質(zhì)等材