糖皮質激素在呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中的應用

糖皮質激素在呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中的應用楊繼兵

場景一醫(yī)生，XX床發(fā)熱39℃靜脈注射地塞米松5mg，補液500ml……場景二醫(yī)生，XX床氣急??！普米克令舒霧化吸入，甲強龍靜脈推….工欲善其事必先利其器糖皮質激素的來源和作用機制糖皮質激素的藥理作用常用糖皮質激素的特點糖皮質激素在呼吸道炎癥性疾病中的應用糖皮質激素應用注意事項糖皮質激素的發(fā)現(xiàn)1927年Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射使之存活，證明了腎上腺皮質激素的存在腎上腺類固醇激素的分泌鹽皮質激素糖皮質激素性激素糖皮質激素的作用機制基因組效應：激活糖皮質激素受體(GR)---

細胞核內DNA調節(jié)非基因組效應：特異性、非特異性非基因組效應最終誘導產(chǎn)生抗炎蛋白糖皮質激素的來源和作用機制糖皮質激素的藥理作用常用糖皮質激素的特點糖皮質激素在呼吸道炎癥性疾病中的應用糖皮質激素應用注意事項糖皮質激素的藥理作用抗炎作用---藥理劑量抑制感染性和非感染性炎癥反應對抗物理、化學、生理、免疫所致炎性反應減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎癥細胞浸潤減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連和瘢痕形成糖皮質激素的藥理作用免疫抑制作用

抑制免疫復合物通過基底膜、減少補體成分及免疫球蛋白濃度動物實驗小劑量腎上腺糖皮質激素主要抑制細胞免疫大劑量腎上腺糖皮質激素抑制淋巴細胞轉化成漿細胞，減少抗體生成，干擾體液免疫、抑制細胞因子抑制機體防御功能，可導致感染擴散加重抗休克作用

擴張血管，增強心肌收縮力降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細菌內毒素的耐受力

廣泛應用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的治療糖皮質激素的藥理作用糖皮質激素的來源和作用機制糖皮質激素的藥理作用常用糖皮質激素的特點糖皮質激素在呼吸道炎癥性疾病中的應用糖皮質激素應用注意事項內源性

可的松cortisone

氫化可的松hydrocortisone外源性

潑尼松prednisone

潑尼松龍prednisolone

甲潑尼龍methylprednisolone

倍他米松betamethasone

地塞米松dexamethasone全身用糖皮質激素常用藥物全身糖皮質激素藥理特點全身糖皮質激素藥理特點全身糖皮質激素藥理特點經(jīng)氣道及鼻腔給藥的糖皮質激素丙酸氟替卡松（FP）（輔舒酮）二丙酸倍氯米松（BDP）（必可酮）布地奈德（BUD）（普米克雷諾考特）曲安奈德（TAA）糠酸莫米松（MF）(內舒拿)氟尼縮松（FNS）環(huán)索奈德(CIC)吸入糖皮質激素的治療機制1.局部抗炎作用：抑制炎癥因子2.緩解支氣管痙攣：促進β2受體表達3.局部直接作用：減少粘液分泌優(yōu)點治療范圍局限于目標器官內，局部抗炎作用強病變部位藥物濃度高，藥物起效迅速全身不良反應減少或減輕通過消化道和呼吸道進入血液藥物少，大部分被肝臟滅活HPA軸抑制作用顯著降低缺點給藥裝置種類繁多對操作技能及患者培訓要求高，患者常缺乏裝置使用的知識吸入給藥方式評價吸入激素的劑型壓力型氣霧劑pMDI：丙酸倍氯米松氣霧劑；布地奈德氣霧劑；丙酸氟替卡松氣霧劑干粉吸入劑DPI

普米克都保布地奈德福莫特羅粉吸入劑；沙美特羅氟替卡松粉吸入劑環(huán)索奈德吸入劑溶液：布地奈德霧化混懸液吸入性糖皮質激素的選擇因素局部抗炎活性越強越好親脂性要高，與皮質激素受體親和力要高

MF≈FP＞BUD＞BDP>TAA>FNS（親水順序相反）

到達靶細胞藥物要多，停留時間要長（肺內沉積率）DPI優(yōu)于pMDI

顆粒大小半衰期要短，具有很快的全身清除率

FP最長13小時吸入性糖皮質激素的選擇因素全身作用越少越好—藥代動力學性質首過代謝要強，吸收要少，生物利用度低代謝物活性要小丙酸倍氯米松（必可酮）抗炎作用＝10倍地塞米松＝75潑尼松＝300氫化可的松中度哮喘發(fā)作吸入750～800μg/d重度發(fā)作吸入1000μg/d劑型250ug*60撳布地奈德（普米克）局部抗炎作用＝2倍倍氯米松較高的肝臟首過代謝效應,比BDP快3～4倍,故對HPA軸的抑制極輕其抗哮喘作用有劑量依賴性輕度持續(xù)性發(fā)作吸入200～400μg/d

中度發(fā)作吸入600～1000μg/d

重度發(fā)作吸入l000～1200μg/d劑型：霧化液：1mg/2ml

都保：100ug/200噴信必可:布地奈德80ugor160ug+福莫特羅4.5ug

布地奈德家族抗炎作用＝2倍BUD其脂溶性最高FP的口服生物利用度最小(<1%),表面分布容積較大,血漿消除半衰期最長劑型輔舒酮125ug/60噴舒利迭氟替卡松環(huán)索奈德酯類前體藥,本身無藥理活性,吸入后在肺內酯酶的作用下形成活性物質-去異丁?；h(huán)索奈德（肺內定向激活）環(huán)索奈德氣霧劑的顆粒小、肺內的沉積率可以高達50%,而血漿中游離態(tài)<1%,肺內沉積率高、口腔局部的不良反應少全身副反應低對HPA軸影響小劑型（80-160mg/吸BID）吸入糖皮質激素劑量換算藥物日低劑量(g)

中劑量(g)

高劑量(g)>5yAge<5y>5yAge<5y>5yAge<5y倍氯米松

200-500100-200

>500-1000>200-400

>1000>400布地奈德200-600100-200

600-1000>200-400>1000>400布地奈德霧化劑

250-500

>500-1000

>1000環(huán)索奈德

80–16080-160

>160-320>160-320>320-1280>320氟尼縮松500-1000500-750>1000-2000>750-1250

>2000>1250氟替卡松100-250100-200

>250-500>200-500

>500>500糠酸莫米松200-400100-200

>400-800>200-400>800-1200>400曲安奈德400-1000400-800>1000-2000>800-1200>2000>1200注：引自2008年GINA吸入GCs藥效學與藥動學比較GCs水溶性ug/ml首過效應受體親和力半衰期h口服利用度%成人劑量ug/d兒童劑量ug/d氟替卡松0.041183.1＜1400-60050-200倍氯米松0.1200.4＜20400-2000100-400布地奈德14109.42.811400曲安奈德40223.41.522.5200-800100-400氟尼縮松100201.81.621200-600150-200糖皮質激素的來源和作用機制糖皮質激素的藥理作用常用糖皮質激素的特點糖皮質激素在呼吸道炎癥性疾病中的應用糖皮質激素應用注意事項哮喘支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病。糖皮質激素：干擾花生四烯酸代謝；減少白三烯和前列腺素的合成抑制嗜酸性細胞的趨化與活化；抑制細胞因子的合成；減少微血管滲漏；增加細胞膜上β2受體的合成哮喘的激素治療－吸入給藥適應癥：吸入激素是所有程度的持續(xù)哮喘的首選推薦用藥。常用劑型：布地奈德都保布地奈德福莫特羅粉吸入劑；沙美特羅氟替卡松粉吸入劑。

常用劑量：根據(jù)哮喘病情控制分級調整劑量。一般布地奈德400ug/d，丙酸氟替卡松250－

500ug/d能較好控制哮喘。妊娠期哮喘：首選吸入布地奈德（FDA:B級）哮喘的激素治療－口服給藥適應癥：①中、重度哮喘急性發(fā)作；②重度持續(xù)性哮喘吸入大量ICS治療無效。常用激素：強的松、強的松龍、甲強龍。推薦劑量：強的松0.5-1mg/kg/d或強的松龍40-50mg/d，用藥5－10天，癥狀緩解或肺功能改善后可考慮停藥或減量，改吸入激素。起效時間：至少4小時起效?？诜に嘏c靜脈給藥療效相當，安全性更高，價格便宜。維持劑量：強的松≤10mg/d可采用每天或隔天清晨頓服給藥的方式減少外源性糖皮質激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用哮喘的激素治療－靜脈給藥適應癥：①嚴重急性哮喘發(fā)作；②危重哮喘治療原則：盡早使用全身激素，并給予氧療、吸入SABA、靜脈用氨茶堿、必要時機械通氣等。常用激素劑量及方法：①甲潑尼龍琥珀酸鈉：40mg/次，靜滴，開始48小時內每8小時一次（80-160mg/d）×2天。有效后激素減量50％×3天，改口服甲強龍8mgBID×5天，總療程7-14天過渡到吸入激素劑型。②氫化可的松琥珀酸鈉，100-200mg/d靜滴，開始24小時內每8小時1次（400-1000mg/d），有效后減量，總療程7-14天，逐漸改口服潑尼松或吸入激素劑型。③地塞米松磷酸鈉注射液：抑制HAP軸，盡量避免使用或短期使用。停用全身激素：①無激素依賴傾向者，控制哮喘癥狀后可在短期（3－5）內停藥改吸入激素；②有激素依賴傾向者應延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量，過渡至吸入激素。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）適應癥：1.FEV1＜50％并有臨床癥狀及反復加重的重度、極重度COPD;2.COPD加重期(AECOPD)病情嚴重需住院者。COPD激素治療方法

1.FEV1＜50％的重度，極重度COPD：布地奈德福莫特羅粉吸入劑；沙美特羅氟替卡松粉吸入劑可改善肺功能及延緩肺功能下降速率，減少急性發(fā)作

2.AECOPD病情嚴重需住院者：①潑尼松0.5mg/kg/d，口服，逐漸減量停藥，療程7-10天；②甲潑尼龍40mg/d，靜滴，1次/日，3-5天后改為口服，療程7-10天；③布地奈德霧化混懸液＋短效β2-激動劑霧化吸入治療。變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病1.急性期：潑尼松0.5mg/(Kg.d)(或等效劑量甲強龍)，口服2周