第15章 生存分析

生存分析SurvivalAnalysis一、什么是生存分析？在醫(yī)學(xué)研究中，常常用追蹤(followup)的方式來研究事物發(fā)展的規(guī)律。了解某藥物的療效了解手術(shù)后的存活時間了解某醫(yī)療儀器設(shè)備的使用壽命這種研究的特點是追蹤研究的現(xiàn)象都要經(jīng)過一段時間，統(tǒng)計學(xué)上將這段時間稱為生存時間。生存分析就是用來研究生存時間的分布規(guī)律以及生存時間和相關(guān)因素之間關(guān)系的一種統(tǒng)計分析方法。二、生存分析的基本概念生存時間(survivaltime)：

從某起始事件起到某終止事件止所經(jīng)歷的時間跨度稱為生存時間。例如，在臨床研究中，急性白血病患者從骨髓移植治療開始到復(fù)發(fā)為止之間的時間間隔。冠心病患者在兩次發(fā)作之間的時間間隔。在流行病學(xué)研究中，從開始接觸某危險因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時間。在動物實驗研究中，從開始給藥到發(fā)生死亡所經(jīng)歷的時間。生存時間數(shù)據(jù)的類型完全數(shù)據(jù)(completedata)：它提供的關(guān)于生存時間的信息是完整確切的，也就是說它準(zhǔn)確地度量了觀察對象實際生存的時間。截尾數(shù)據(jù)(censoreddata)：它提供的關(guān)于生存時間的信息是不完整不確切的，也就是說它沒有準(zhǔn)確地度量觀察對象實際生存的時間。例如，在隨訪過程中某些觀察對象失訪；或死于其它原因；或在規(guī)定的研究過程結(jié)束時觀察對象的終止事件還未發(fā)生。生存時間數(shù)據(jù)的特點：所有觀察值取值非負存在截尾數(shù)據(jù)生存時間函數(shù)：

描述生存時間分布規(guī)律的函數(shù)，例如，生存函數(shù)、死亡函數(shù)、死亡密度函數(shù)、風(fēng)險函數(shù)生存分析的主要任務(wù)：描述生存過程比較生存過程分析危險因素建立數(shù)學(xué)模型生存函數(shù)S(t)：觀察對象的生存時間T大于某時刻t的概率稱為生存函數(shù)(survivalfunction)。S(t)滿足條件：S(0)=1，S(∞)=0，且0≤S(t)≤1。三、生存時間函數(shù)的估計死亡函數(shù)F(t)：觀察對象的生存時間T不大于某時刻t的概率稱為死亡函數(shù)(failurefunction)。F(t)滿足條件：F(0)=0，F(xiàn)(∞)=1，且0≤F(t)≤1。死亡密度函數(shù)f(t)：觀察對象在某時刻t的瞬時死亡率稱為死亡密度函數(shù)(failuredensityfunction)。風(fēng)險函數(shù)h(t)：生存到時刻t的觀察對象在時刻t的瞬時死亡率稱為風(fēng)險函數(shù)(hazardfunction)。四、生存分析的基本方法描述法：根據(jù)樣本觀察值提供的信息，直接用公式計算出每一時間點或每一個時間區(qū)間上的生存函數(shù)、死亡函數(shù)、風(fēng)險函數(shù)等，并采用列表或繪圖的形式來顯示生存時間的分布規(guī)律。優(yōu)點：方法簡單且對數(shù)據(jù)的分布無要求。缺點：1)不能比較兩組或多組生存時間分布函數(shù)的區(qū)別；2)不能分析危險因素對生存時間的影響；3)不能建立生存時間與危險因素之間的關(guān)系模型。SurvivalFunctionEstimates1.0+**|**SDF|**N|L*N|L*NN0.5+LLNNN|LLNNNN|LLLNNN|L--LN-N--N||N-------------N---N0.0+LN----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----+----- 0102030405060708090100Time無淋巴結(jié)浸潤患者(N)比有淋巴結(jié)浸潤患者(L)的平均生存時間長。例如，兩組急性淋巴細胞性白血病患者治療后的隨訪資料:非參數(shù)法：估計生存函數(shù)時對生存時間的分布沒有要求，并且檢驗危險因素對生存時間的影響時采用的是非參數(shù)檢驗方法。優(yōu)點：1)可以估計生存函數(shù)；2)可以比較兩組或多組生存布函數(shù)；3)可以分析危險因素對生存時間的影響；4)對生存時間的分布沒有要求。缺點：不能建立生存時間與危險因素之間依存關(guān)系的數(shù)學(xué)模型。參數(shù)法：根據(jù)樣本觀察值來估計假定的分布模型中的參數(shù)，獲得生存時間的概率分布模型。優(yōu)點：1)可以估計生存函數(shù)；2)可以比較兩組或多組生存布函數(shù)；3)可以分析危險因素對生存時間的影響；4)可以建立生存時間與危險因素之間依存關(guān)系的模型。缺點：需要事先知道生存時間的分布。半?yún)?shù)法：不需要對生存時間的分布作出假定，但卻可以通過一個模型來分析生存時間的分布規(guī)律，以及危險因素對生存時間的影響。例如：Cox比例風(fēng)險回歸模型。優(yōu)點：1)可以估計生存函數(shù)；2)可以比較兩組或多組生存布函數(shù)；3)可以分析危險因素對生存時間的影響；4)可以建立生存時間與危險因素之間依存關(guān)系的模型。5)不需要事先知道生存時間的分布。重點學(xué)習(xí)內(nèi)容五、Cox比例風(fēng)險回歸模型

設(shè)x=(x1,x2,…,xk)是影響生存時間t的k個危險因素。設(shè)h(t,x)表示受危險因素x的影響下，在時刻t的風(fēng)險率，又設(shè)h0(t)表示在不受危險因素x的影響下，在時刻t的風(fēng)險率。顯然h0(t)=h(t,0)，并稱h0(t)為基準(zhǔn)風(fēng)險率或基準(zhǔn)函數(shù)。Cox比例風(fēng)險回歸模型是：其中，β1,β2…,βk是待估未知參數(shù)，h0(t)是未知表達式。因為對于任意一時刻t，都有：

所以，個體在任何時刻的風(fēng)險率都正比于基準(zhǔn)風(fēng)險率，比例因子為：可見，RH(x)不隨生存時間t的變化而變化。所以這個模型又稱為比例風(fēng)險模型。而且，RH(x)表示個體在因素x影響下的風(fēng)險率相對于基準(zhǔn)風(fēng)險率之比。參數(shù)的估計方法---最大似然法參數(shù)的顯著性檢驗方法：似然比檢驗法，Wald

檢驗法和比分檢驗法等。

H0:βj=0vsH1:βj≠03. 模型的顯著性檢驗：似然比卡方檢驗法

H0:β1=…=βk=0vsH1:βj≠0六、Cox比例風(fēng)險模型參數(shù)的估計和檢驗六、Cox比例風(fēng)險模型參數(shù)的解釋對于一元Cox模型，如果因素x的取值為1和0，分別表示暴露與非暴露于危險因素之下，那么eβ表示受x影響與不受x影響的相對風(fēng)險。對于一元Cox模型，如果因素x為連續(xù)變量，eβ表示相鄰兩個水平的風(fēng)險率之比(相對風(fēng)險率)。對于多元Cox模型，eβj表示在其它因素不變的情況下，因素xj的相鄰兩個水平的風(fēng)險率之比。例：為研究某種藥物是否會改進急性白血病人的預(yù)后，延長其緩解時間。將確診病人隨機給予不同的治療。一組為用藥組(傳統(tǒng)治療加某藥)，另一組為對照組(傳統(tǒng)治療)。治療前檢測病人白細胞計數(shù)(wbc)，經(jīng)一定時間隨訪，白血病病人的緩解時間列在下表中，其中帶-號的是截尾數(shù)據(jù)。試作Cox模型回歸分析因素變量不能隨時間變化而變化；樣本死亡相對數(shù)不能過??；樣本含量要足夠大；因素各水平組的例數(shù)要適當(dāng)；模型擬合要注意因素之間的交互作用；分類型因素變量要建立啞變量；生存曲線不能隨意延長，也不能輕易地用來作預(yù)報。七、應(yīng)用Cox模型的注意事項

線性回歸 Logistic回歸 Cox回歸因變量：連續(xù)型變量y分類型變量y 生存時間t 服從正態(tài)分布無分布要求 無分布要求模型：y與x的 y取某個值的概率 t的風(fēng)險函數(shù) 線性關(guān)系 p與x的關(guān)系 h與x的關(guān)系系數(shù)：b表示x增加一exp(b)=OR,近似表示exp(b)=RH,表示 個單位，y的在x=x*+1時的發(fā)病率在x=x*+1時的 改變量 與x=x*時的發(fā)病率之風(fēng)險度與x=x* 比RR 時的風(fēng)險度之比（在發(fā)病率較低時