精準(zhǔn)醫(yī)療時代NSCLC一線治療選擇之變遷 2016529方勇

精準(zhǔn)醫(yī)療時代NSCLC一線治療選擇之變遷

方勇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科1EGFR敏感突變伴其他少見或罕見突變2EGFR少見或罕見突變3其他少見或罕見基因突變內(nèi)容：肺癌治療的演變/stories/lung-cancer-looking-back-and-moving-forwardEGFR的突變類型SharmaSV,etal,NatRevCancer.2007Mar;7(3):169-81.EGFR的敏感突變：19del和L858R突變EGFR的耐藥突變：T790MEGFR少見、罕見突變：18外顯子和20外顯子EGFRTKI：

驅(qū)動基因?qū)€體化治療指導(dǎo)的經(jīng)典案例StravodimouA,PetersS.TJOP2013;1:63-71.目前發(fā)表的EGFRTKI用于NSCLC

EGFR突變陽性患者一線治療的8個大型III期臨床研究，均一致性地顯示了EGFR-TKI在EGFRMut+患者中顯著的PFS,QoL和耐受性獲益。其應(yīng)該作為晚期EGFRMut+患者一線治療的推薦1EGFR敏感突變伴其他少見或罕見突變2EGFR少見或罕見突變3其他少見或罕見基因突變內(nèi)容：腫瘤異質(zhì)性腫瘤治療前的低頻突變變成了主克隆的耐藥性突變EGFR少見突變和罕見突變定義少見突變、罕見突變的目前沒有明確的定義目前的文獻泛指除外19外顯子缺失突變、21外顯子L858R和T790M突變以外的所有突變，如E709、G719、S768、L861等位點的氨基酸替換突變經(jīng)典突變：19外顯子的缺失突變和L858R突變少見突變：T790M、G719X、L861Q和E709X等罕見突變：除經(jīng)典突變和少見突變的其他突變YoshihisaK,etal,LancetOncol.2015Sep07：.OralSession03.NewkinaseTargetsSharmaSV,etal,NatRevCancer.2007Mar;7(3):169-81.EGFR少見突變和罕見突變的類型和組合方式最常見的少見突變：G719X（3%）和L861Q（2%）突變類型突變組合方式IntJClinOncol(2014)19:594–600EGFR少見突變和罕見突變的對一代TKI的療效不佳PFS:11.9vs8.1vs1.4vs8.0monthsP＜0.001EGFR罕見突變NSCLC患者的臨床療效：一項回顧性分析Tatianemontella,etal.2015WCLCAbstractORAL17.05.研究設(shè)計：研究目的：探究在EGFR罕見突變晚期NSCLC患者的流行病學(xué)及臨床治療效果巴西國家癌癥中心2011.5-2014.5經(jīng)RT-PCR或Sanger測序進行EGFR基因突變檢測EGFR罕見突變指除經(jīng)典突變（19外顯子刪除或L858R）外的其他EGFR突變主要終點：OSTTF（Timefortreatmentfailure）BR（Bestresponse）中位OS287名患者EGFR的突變狀態(tài)：Tatianemontella,etal.2015WCLCAbstractORAL17.05.Tatianemontella,etal.2015WCLCAbstractORAL17.05.OS（所有患者）OSEGFR經(jīng)典突變EGFR罕見突變EGFR野生型EGFR經(jīng)典突變EGFR野生型EGFR罕見突變接受EGFR-TKI治療患者的OS（N=60）EGFR經(jīng)典突變EGFR罕見突變EGFR野生型EGFR經(jīng)典突變EGFR野生型EGFR罕見突變接受EGFR-TKI治療治療失敗時間EGFR罕見突變患者的臨床特征不同于經(jīng)典突變患者。EGFR罕見突變患者接受EGFR-TKI治療臨床獲益小，且TTF短。EGFR罕見突變患者的TTF和OS與野生型患者相似在EGFR罕見突變患者亞組中應(yīng)當(dāng)停用EGFR-TKILungCancer.2015Feb;87(2):169-75.EGFR-TKI及以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案對常見和罕見EGFR突變的療效LungCancer.2015Feb;87(2):169-75.PFS

16.6mVS3.9mEGFR-TKI對常見和罕見EGFR突變的療效比——PFS和OSOS37.3mVS17.4m罕見突變罕見突變經(jīng)典突變經(jīng)典突變PFSOS以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可作為EGFR罕見突變的NSCLC患者的一線治療EGFR罕見突變的NSCLC患者對EGFR-TKI的RR低，PFS獲益不明顯，因此TKI可作為該類人群的二線或三線治療阿法替尼對晚期NSCLCEGFR罕見突變患者的療效:一項post-hoc分析：LUX-Lung2，LUX-Lung3，LUX-Lung6Group1:18-21外顯子的點突變或多重突變Group2：20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變Group3：20外顯子的插入突變YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.三組中的少見突變類型總?cè)巳旱腜FS為19.2個月，OS為24.7個月18-21外顯子的點突變或多重突變20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變20外顯子的插入突變YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.腫瘤縮小18-21外顯子的點突變或多重突變20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變20外顯子的插入突變YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.三組的ORR、PFS和OSGroup2：T790M合并L858R的mPFS為7.5個月，mOS為22.9個月T790M合并del19的mPFS為1.2個月，mOS為8.1個月YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile的OR、PFS、OS對比療效：Ser768Ile>Gly719Xaa>Leu861GlnYangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.阿法替尼vs化療對EGFR罕見突變的療效對比----PFSPFS18-21外顯子的點突變或多重突變20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變20外顯子的插入突變化療YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.阿法替尼vs化療對EGFR罕見突變的療效對比----OSOS18-21外顯子的點突變或多重突變20外顯子的Thr790Met或伴隨其他突變20外顯子的插入突變化療YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.結(jié)論YangJC,etal,LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.doi:10.1016/S1470-2045(15)00026-1.阿法替尼在EGFR少見突變

NSCLC患者的治療中具有活性，尤其Gly719Xaa,Leu861Gln,Ser768Ile突變的患者中。而在de-novoThr790Met和20外顯子插入突變的患者中，阿法替尼的臨床獲益不明顯。該研究對EGFR少見突變NSCLC患者的臨床治療具有指導(dǎo)意義。LungCancer94(2016)46–53治療前NSCLC常見突變與EGFRT790M突變共存的回顧性Meta分析3項隨機研究15項觀察研究相比外顯子19缺失突變，治療前EGFRT790M突變可能共存于L858R突變L858R突變與T790M的相關(guān)性在觀察性研究中達到顯著統(tǒng)計學(xué)水平（OR=1.65,95%CI：1.17-2.32），而RCT中這種相關(guān)性的準(zhǔn)確性略差（OR=1.84，OR=1.65,95%CI：0.96-3.52）該相關(guān)性僅見于采用敏感突變檢測方法(＜5%)的研究中患者的分子遺傳學(xué)檢測結(jié)果：個案分析：EGFR突變肺腺癌伴原發(fā)性MET擴增患者的治療患者基線特征：73歲老年肺癌患者從不吸煙胸膜炎性胸痛左胸腔積液胸腔活檢為肺腺癌初始接受厄洛替尼治療A：分子檢測L858R突變B:NGS進一步驗證L858R

突變，無T790M突變C:FISH檢測無ALK突變D：NGS檢測MET擴增E:FISH檢測MET高拷貝數(shù)GainorJF,NiederstMJ,LennerzJK,etal.DramaticResponsetoCombinationErlotinibandCrizotinibinaPatientwithAdvanced,EGFR-MutantLungCancerHarboringDeNovoMETAmplification[J].JournalofThoracicOncology,2016.JThoracOncol.2016Mar14.pii:S1556-0864(16)00455-X.患者治療過程中CT評估治療療效：厄洛替尼治療4周后厄洛替尼+克唑替尼治療5周后患者基線特征進展EGFR突變肺腺癌伴原發(fā)性MET擴增患者在厄洛替尼+克唑替尼中獲益病例患者，女性，53歲，“確診肺癌5月，反復(fù)咳嗽半年余加重1月”于

2016-2-19入院。2015-8-26至浙一醫(yī)院就診，查胸部CT增強（2015-8-31）示：左肺占位，腫瘤考慮，兩肺感染，左側(cè)胸腔積液。頭顱MRI示：左側(cè)枕葉結(jié)節(jié)灶，轉(zhuǎn)移瘤考慮。骨ECT（2015-8-31）示：左4前肋骨代謝局限性略活躍，L5椎體骨質(zhì)代謝活躍，建議行腰椎MRI。腹部CT（2015-8-31）示：左腎中級占位。

臨床

診斷：左肺癌伴顱腦及骨轉(zhuǎn)移2015-9-15排除禁忌后行CT引導(dǎo)下肺部穿刺，病理提示：腺癌。TTF-1(+),P63(-),NapsinA(+),ALK-lung(-),CK7(+),CK5/6(-),Ki-67(+)?；驒z測（2015-9-23）示：EGFR21外顯子發(fā)現(xiàn)突變（L858R）。2015-9-25開始口服易瑞沙0.25gpoqd靶向治療。2016-1-27CT引導(dǎo)下肺腫物穿刺活檢NGS測序結(jié)果2016-1-30起靶向藥物治療：吉菲替尼（250MG口服QD）+依維莫斯（10MG口服QD）2016-1-162016-2-192016-4-11EGFR敏感突變伴其他少見或罕見突變2EGFR少見或罕見突變3其他少見或罕見基因突變內(nèi)容：Cureus.2016Feb26;8(2):e513.傳統(tǒng)模式：單基因檢測當(dāng)前模式：同時多基因檢測分子診斷和治療模式的轉(zhuǎn)變ALK陽性NSCLC，克唑替尼療效確切

一線治療療效更好PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=1350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)9.78.17.710.9中位OS(月)29.6未達到20.3(未成熟)未達到ALK陽性NSCLC一線治療

（PROFILE1014亞裔患者生活質(zhì)量數(shù)據(jù)）患者報告結(jié)果：

總體生活質(zhì)量和功能模塊（QLQ-C30）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77*P<0.001;?P<0.051050?5?10?15與基線相比的平均變化克唑替尼組化療組****?*改善總體生活質(zhì)量軀體功能社交功能角色功能認知功能情感功能一線克唑替尼治療顯著改善患者的情感功能和總體生活質(zhì)量；而一線接受化療的患者，總體生活質(zhì)量顯著下降患者報告結(jié)果：癥狀

（QLQ-C30）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77*P<0.001;?P<0.0515100?10?15?20與基線相比的平均變化克唑替尼組化療組**?*癥狀減輕疲乏惡心嘔吐疼痛呼吸困難失眠食欲喪失5?5便秘腹瀉***一線克唑替尼治療顯著減輕患者的疼痛，呼吸困難，失眠患者報告結(jié)果：特殊癥狀

（QLQ-LC13）SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?771050?5?10?20與基線評分相比的平均變化克唑替尼組化療組*P<0.001;?P<0.05癥狀減輕?15*?呼吸困難咳嗽咯血口瘡?fù)萄世щy外周神經(jīng)痛脫發(fā)胸痛手臂或肩膀疼痛任何部位的疼痛****?0.10–0.05結(jié)論克唑替尼一線治療，顯著改善亞洲患者人群的肺癌相關(guān)癥狀（咳嗽，呼吸困難，胸痛），改善患者的情感功能和生活質(zhì)量ALK陽性患者人群，是相對年輕的肺癌人群（中位年齡，Profile1007--51歲，PROFILE1014--52歲）在疾病有效控制，延長生存的前提下，充分保障社會功能和情感功能，提供更好的生活質(zhì)量，才能為ALK陽性NSCLC患者提供最大化的治療利益新探索——EGFR-ALK雙突變個案分析ClinLungCancer.2015Mar;16(2):e5-9.A：HE染色檢測原發(fā)腫瘤病灶為肺腺癌B：FISH檢測EML4-ALK（+）C：測序21（L861Q）外顯子突變D：IHC檢測p-EGFR低表達E：IHC檢測p-ALK高表達病史：48歲亞洲婦女從不吸煙被

2012年12月手術(shù)前診斷臨床分期IA(cT1aN0M0TNM）

胸膜縱隔淋巴結(jié)侵犯。病人接受了楔形切除、

縱隔淋巴結(jié)和胸膜結(jié)節(jié)樣本。病史及診斷：ClinLungCancer.2015Mar;16(2):e5-9.治療及CT檢測：厄洛替尼治療前厄洛替尼治療1月后克唑替尼治療前克唑替尼治療2月后AP26113治療前AP26113治療1月后該個案分析顯示在EGFR-EML4-ALK突變共存的肺腺癌患者，對厄洛替尼、克唑替尼、AP26113均有效需要進一步研究探討EGFR-EML4-ALK突變共存患者的治療方案PFS5.3月PFS3.5月1月后PREGFR-ALK雙突變肺癌：不同受體磷酸化程度對EGFR-TKI與克唑替尼的有效率不同ClinCancerRes;20(5);1383–92.977名NSCLCRACE-coupledPCR測序和FISH檢測EGFR、ALK突變情況；

IHC和Western-blot檢測EGFR-TKI及克唑替尼治療后了EGFR及ALK的表達情況研究方法篩查結(jié)果977名NSCLC中，EGFR與ALK雙突變的患者有13名，約占13%，其中10名患者接受一代TKI治療，ORR為80%（8/10）ClinCancerRes;20(5);1383–92.EGFR-ALK雙突變患者的特點：A：FISH檢測EML4-ALK（+）B:顯微鏡下腺癌C：IHC顯示ALK表達情況D：IHC顯示EGFR表達表達情況RACE-coupledPCR測序分析EML4-ALK：EML4exon13andALKexon20ClinCancerRes;20(5);1383–92.一線TKI治療EGFR-ALK雙突變患者的有效率中位PFS：11.2個月8名：PR1名：PD1名：SDClinCancerRes;20(5);1383–92.3種不同EGFR-ALK共表達模式對EGFR-TIK和克唑替尼的敏感性不同H：highL：low在晚期肺腺癌伴EGFR-EML4-ALK雙突變這一小亞組患者，不同患者對EGFR-TKI和克唑替尼的敏感性不同（個體差異性）p-ALK和p-EGFR或可作為EGFR-TKI和克唑替尼有效性的預(yù)測因子克唑替尼治療ROS1重排NSCLC

AcSé研究初步結(jié)果Moro-SibilotD,etal.2015WCLCAbstractMINI30.07.AcSé研究隊列多種成人惡性腫瘤21.罕見兒童惡性腫瘤20.甲狀腺癌(濾泡性+髓樣+乳頭狀)-成人-MET突變19.未分化甲狀腺癌-成人-ALK突變或ALK易位18.成膠質(zhì)細胞瘤-成人-MET擴增17.橫紋肌肉瘤(腺泡狀和胚胎性)-兒童和成人-ALK擴增16.炎性肌纖維母細胞瘤-兒童和成人-ALK擴增15.神經(jīng)母