膠質(zhì)瘤免疫治療新進展

膠質(zhì)瘤免疫治療新進展易立;陶震楠;楊學(xué)軍【摘要】Tumorimmunotherapyreferstotheapplicationofimmunologicalprinciplesandmethodstostimulateandenhancethebody'santitumorimmuneresponseaswellasassisttheimmunesystemtokilltumorsandinhibittumorgrowth.Thesemethodsin-volveinjectingimmunecellsandeffectormoleculesintothehost.Immunotherapy,especiallyimmunoprecipitationtreatment,hasex-ertedastrongantitumoreffectonmelanoma,renalcellcarcinoma,non-smallcelllungcancer,andhematologicalmalignancies.Thismethodhasalsoreceivedwidespreadattention.However,inmalignantglioma,immunotherapyisstillinitsinfancy.Numerousclinicaltrialshaveshownthatimmunotherapyforgliomaisfeasibleandsafe.Thispaperreviewsthelatestadvancesinimmunizationstrate-gies,suchasimmunologicalcheckpoints,adoptiveimmunotherapy,andtumorvaccines,toprovidenewideasforgliomatreatment.%腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法,激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答,并應(yīng)用免疫細胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi),協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長.盡管免疫治療尤其是免疫檢查點治療在黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)和血液系統(tǒng)惡性腫瘤已顯示出抗腫瘤效應(yīng),但在惡性膠質(zhì)瘤中,免疫治療尚處于研究初期階段,大量臨床試驗證明免疫治療在膠質(zhì)瘤中是可行且安全的.本文對免疫檢查點、過繼免疫以及腫瘤疫苗等免疫治療策略的最新進展做一綜述.【期刊名稱】《中國腫瘤臨床》【年(卷),期】2017(044)018【總頁數(shù)】4頁(P931-934)【關(guān)鍵詞】膠質(zhì)瘤;免疫治療;免疫檢查點;腫瘤疫苗【作者】易立;陶震楠;楊學(xué)軍【作者單位】天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科天津市300052;天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科天津市300052;天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科天津市300052【正文語種】中文神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，根據(jù)美國腦腫瘤注冊中心統(tǒng)計，膠質(zhì)瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%，超過一半的膠質(zhì)瘤是膠質(zhì)母細胞瘤［1］。惡性膠質(zhì)瘤生長呈侵襲性，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、遷移，以致難以治愈。近十年來，手術(shù)結(jié)合同步放化療的治療策略取得了進步，但膠質(zhì)母細胞瘤的5年生存率僅為5.5%［1］。近期有研究表明同所有其他組織器官一樣，大腦可以通過腦膜淋巴管與外周免疫系統(tǒng)連接。這一顛覆性的發(fā)現(xiàn)讓學(xué)術(shù)界重新認識大腦免疫微環(huán)境與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系［2］。絕大多數(shù)分子靶向藥物在膠質(zhì)瘤患者中療效甚微，鮮有藥物進入惡性膠質(zhì)瘤的臨床Ⅲ期試驗，目前免疫靶向治療膠質(zhì)瘤有望成為最具有前景的治療策略［3］。本文就膠質(zhì)瘤免疫治療的策略和最新進展做一綜述。過去15～20年的研究表明，T細胞表面的抑制性受體可降低T細胞對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答。這些抑制性受體被稱為免疫檢查點，作用為防止免疫系統(tǒng)的不適當或長期的激活。免疫檢查點療法即通過提高免疫檢查點調(diào)節(jié)T細胞活性，從而帶來持續(xù)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。90ipilimumabCTLA-4ipilimumab總生存期（overallsurvival，OS）420%10PD-1/PD-L1PD-L1（non-smallcelllungcancer，NSCLC）和腺癌的進展，nivolumabPD-1）ipilimumabPD-1MK-347537%～38ipilimumabMK-347526FDA20149PD-L1CTLA-4CTLA-4PD-1TIM3、LAG3nivolumabCTLA-4PD-12，3-二氧化酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO）是一個在抗原呈遞細胞如巨噬細胞及樹突狀細胞中表達的免TTindoximodIDOIDO床試驗正在開展（NCT02502708、NCT02052648）。目前免疫檢查點治療在其他惡性腫瘤如黑色素瘤、間皮瘤、NSCLC而也存在著一些局限性，其中最為主要的就是自身免疫及炎癥反應(yīng)［8］。過繼免疫是把致敏淋巴細胞或致敏淋巴細胞的產(chǎn)物輸給細胞免疫功能低下者（瘤患者），CAR-TTCRTCAR-T（cytomegalovirus，CMV）的腫瘤細胞。在近期的一項試驗中，11例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者接受了巨細胞病毒特異性的T細胞過繼免疫治療，結(jié)果顯示全部患者的中位總生存期（medianoverallsurvival，mOS）≥57周，其中4例患者呈無進展狀態(tài)［9-10］。靶向治療HER-2、EGFRvⅢ和IL13Ra2表達的膠質(zhì)瘤患者的CAR-T的臨床試驗也正在開展（NCT02209376、NCT01109095、NCT01454596、NCT02208362）。未來的研究方向側(cè)重于針對多種腫瘤細胞共有的抗原靶向治療或發(fā)展一種個體化的CAR技術(shù)，使不同患者具有的特異抗原的腫瘤細胞均能殺滅。目前淋巴細胞缺失后的細胞過繼免疫療法被認為是一個很有前景的腫瘤免疫治療的手段，如何得到滅菌的、長期持續(xù)的免疫效應(yīng)是臨床治療中存在的主要問題［11］?？刂颇[瘤的目的。目前研究的腫瘤疫苗主要有多肽疫苗、熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）疫苗、樹突狀細胞疫苗等［12］。多肽疫苗是按照腫瘤抗原基因中已知或預(yù)測的某段抗原表位的氨基酸序列，通過化學(xué)合成技術(shù)制備的疫苗。rindopepimutEGFRvⅢ的肽疫苗，可以結(jié)合免疫佐劑鑰孔血藍蛋白（keyholelimpethemocyanin，KLH）以及粒細胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）治療膠質(zhì)母細胞瘤，作為目前最有前景的多肽疫苗，已經(jīng)歷了臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗［ 13］在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中rindopepimut耐受性良好，不良反應(yīng)有限，主要是局部OS22.8～26EGFRvⅢ表達為陽性的患者OS47.7rindopepimut85EGFRvⅢ抗體滴410EGFRvⅢ的表達。在新生腫瘤組織中EGFRvⅢ提示著靶向免疫疫苗的治療策略可以消滅它的目標細胞群［14］。ReACT是第一個應(yīng)用rindopepimut治療膠質(zhì)母細胞瘤的臨床Ⅱ期試驗（NCT01498328）。在這個試驗中，膠質(zhì)母細胞瘤患者接受貝伐單抗聯(lián)合rindopepimutrindopepimutmOS2.3［15］。此外，與對照組相比接受rindopepimut（progressionfreesurvival，PFS）Activate臨床試驗中（NCT00643097），應(yīng)用了最經(jīng)典的肽疫苗接種方法，患者在接受外科手術(shù)腫瘤切除（總切除率＞95%）、放射治療聯(lián)合替莫唑胺治療后，4PFSEGFRvⅢ2GM-CSF2MRI明，與回顧性的對照組相比，接種疫苗的患者的PFS和OS得到延長。除此之外，有近7個利用肽疫苗治療膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗仍在開展中（NCT02455557、NCT01222221、NCT02754362、NCT01920191、NCT01250470、NCT02149225、NCT02864368）。HSP在體內(nèi)具有分子伴侶的作用，可與新生成的蛋白結(jié)合并廣泛地激活體內(nèi)固有MHC-MHC-Ⅱ分子抗原性來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。腫HSPHSPHSP96［16］HSP90家族成員之一，HSP96與多種信號分子有關(guān)，如EGFRvⅢ、FAK、AKT、hTERT、p53、cdk4、MAPK、和PI3K等［17］，而這些信號分子在腫瘤的發(fā)生中具有重要作用。HSP疫苗由HSP復(fù)合物組成，來源于裂解的自身腫瘤細胞。在一項復(fù)發(fā)HSP961211mOS4716HSP96OS≥690.1%［18］，進一步的臨床試驗仍在開展中（NCT02122822、NCT01814813、NCT02722512）。樹突狀細胞是一種抗原呈遞細胞，在許多膠質(zhì)母細胞瘤的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗中均表現(xiàn)GM-CSF、IL-4/CCL3礎(chǔ)的膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗正在開展或已完成，其中1項采用HER-2、TRP-2、gp100、MAGE-1、IL13Ra2AIM-26mOS38.4［21］。在另一項針對新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者的Ⅱ期臨床ICT-107HLA-A218.3PFS11.2）。一項關(guān)于CT-121（NCT02049489）。還有研究表明輔助T細胞（Thelper1，TH1）具有抑制患者自身免疫系統(tǒng)的作用，而通過輸入載有一種可以促進TH1活性的免疫原性死亡（immunogeniccelldeath，ICD）分子的樹突狀細胞聯(lián)合替莫唑胺化療可以顯著提高惡性膠質(zhì)瘤小鼠的mOS（302%～305%）和OS（50%）［22］。大量以樹突狀細胞為基礎(chǔ)的臨床試驗仍在開展中（NCT01808820、NCT01902771、NCT02649582、NCT02529072、NCT01567202、NCT01567202、NCT01204684、NCT00639639、NCT02465268、NCT00846456）。盡管免疫治療尤其是免疫檢查點治療在黑色素瘤、腎細胞癌、NSCLC和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已顯示出強大的抗癌效應(yīng)，但在惡性膠質(zhì)瘤中，免疫治療尚處于初步階段，大量臨床試驗證明免疫治療在膠質(zhì)瘤中是可行且安全的。未來的治療方案將側(cè)重于對不同患者的不同抗原表型的腫瘤細胞進行特異性個性化治療，而免疫治療相較于傳統(tǒng)分子靶向治療為抗腫瘤細胞提供了一個新的手段。如何緩解腫瘤自身所產(chǎn)單一模式的免疫治療具有一定的局限性，多項免疫治療策略及其他生物治療策略的聯(lián)合治療將成為新的趨勢?！鞠嚓P(guān)文獻】OstromQT,GittlemanH,FulopJ,etal.CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandcentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin2008-2012[J].NeuroOncol,2015,17(Suppl4):iv1-62.LouveauA,SmirnovI,KeyesTJ,etal.Corrigendum:structuralandfunctionalfeaturesofcentralnervoussystemlymphaticvessels[J].Nature,2016,533(7602):278.AgarwalS,SaneR,OberoiR,etal.Deliveryofmolecularlytargetedtherapytomalignantglioma,adiseaseofthewholebrain[J].ExpRevMoleMedi,2011,(13):e17.WeberJS,O'DayS,UrbaW,etal.PhaseⅠ/Ⅱstudyofipilimumabforpatientswithmetastaticmelanoma[J].JClinOncol,2008,26(36):5950-5956.RobertC,RibasA,WolchokJD,etal.Anti-programmed-death-receptor-1treatmentwithpembrolizumabinipilimumab-refractoryadvancedmelanoma:arandomiseddose-comparisoncohortofaphaseⅠtrial[J].Lancet,2014,384(9948):1109-1117.HamidO,RobertC,DaudA,etal.Safetyandtumorresponseswithlambrolizumab(anti-PD-1)inmelanoma[J].NewEnglJMed,2013,369(2):134-144.PreusserM,LimM,HaflerDA,etal.Prospectsofimmunecheckpointmodulatorsinthetreatmentofglioblastoma[J].NatRevNeur,2015,11(9):504-514.SharmaP,AllisonJP.Thefutureofimmunecheckpointtherapy[J].Science,2015,348(6230):56-61.SchuesslerA,SmithC,BeagleyL,etal.AutologousT-celltherapyforcytomegalovirusasaconsolidativetreatmentforrecurrentglioblastoma[J].CancerRes,2014,74(13):3466-3476.[10]NairSK,DeLeonG,BoczkowskiD,etal.Recognitionandkillingofautologous,primaryglioblastomatumorcellsbyhumancytomega-loviruspp65-specificcytotoxicTcells[J].ClinCancerRes,2014,20(10):2684-2694.BinderDC,DavisAA,WainwrightDA.Immunotherapyforcancerinthecentralnervoussystem:currentandfuturedirections[J].Oncoimmun,2016,5(2):e1082027.DesjardinsA,VlahovicG,FriedmanHS.Vaccinetherapy,oncolyticviruses,andgliomas[J].Oncol,2016,30(3):211-218.DelVecchioCA,LiG,WongAJ.TargetingEGFreceptorvariantⅢ:tumor-specificpeptidevaccinationformalignantgliomas[J].ExpRevVacc,2012,11(2):133-144.SchusterJ,LaiRK,RechtLD,etal.AphaseⅡ,multicentertrialofrindopepimut(CDX-110)innewlydiagnosedglioblastoma:theACTⅢstudy[J].NeuroOncol,2015,17(6):854-861.[15]BabuR,AdamsonDC.Rindopepimut:anevidence-basedreviewofitstherapeuticpotentialinthetreatmentofEGFRvⅢ-positiveglioblastoma[J].CoreEvid,2012,(7):93-103.[16]FecciPE,HeimbergerAB,SampsonJH.Immunotherapyforprimarybraintumors:nolongeramatterofprivilege[J].ClinCancerRes,2014,20(22):5620-5629.AmpieL,ChoyW,LamanoJB,etal.Heatshockproteinvaccinesagainstglioblastoma:frombenchtobedside[J].JNeuroOncol,2015,123(3):441-448.BlochO,ParsaAT.Heatshockproteinpeptidecomplex-96(HSPPC-96)vaccinationforrecurrentglioblastoma:aphaseⅡ,singlearmtrial[J].Ne