藥品生產(chǎn)相關(guān)的微生物基礎(chǔ)知識

2023/2/11藥品

生產(chǎn)相關(guān)的微生物基礎(chǔ)知識段秀林2023/2/12第一部分微生物基礎(chǔ)知識簡介2023/2/13一、自然界中微生物生存的環(huán)境人類生活的環(huán)境充斥著大量微生物海拔100英里（約160公里）以上海平面以下600英尺（約182米）的地方都可以發(fā)現(xiàn)微生物的蹤跡1英里=5,280英尺或1.609公里2023/2/14微生物分布特點微生物無處不在氣源性微生物革蘭氏陽性菌較多它們可形成芽孢，難以殺滅因此，藥品生產(chǎn)需要HVAC水源性則革蘭氏陰性菌居多不會生成孢子但會形成細菌內(nèi)毒素耐熱性差G+G-2023/2/15首先分享幾幅圖片給大家一個感性認識葡萄球菌2023/2/16乳酸桿菌2023/2/17

芽孢桿菌2023/2/18

青霉是種真菌，屬于子囊菌。有的能產(chǎn)生青霉素，救了無數(shù)人的命。產(chǎn)生無性孢子。2023/2/19酵母菌2023/2/110根霉（Rhizopus)是種真菌，屬于接合菌。能產(chǎn)生無性孢子菌絲體的直徑約12um黑的是孢子囊2023/2/111愛滋病病毒2023/2/112

禽流感病毒SARS病毒是一類新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒2023/2/113甲型H1NI2023/2/114二、常見微生物種類基本特點細菌0.5～5μm，生長態(tài)時不耐熱，部分能形成耐熱芽孢真菌5μm～50μm，形成芽孢隨空氣擴散，不耐熱病毒小于0.1μm，一般不耐熱，0.22μm過濾不了2023/2/115三、真菌和細菌大小真菌5μm~50μm細菌0.5~5μm主要成員酵母、霉菌細菌細胞組成酵母是單細胞，其它為多細胞均為單細胞細胞質(zhì)成份遺傳物質(zhì)(DNA)被雙層核膜包裹(真核)，并且還有如線粒體、葉綠體及高卡基體等被膜包裹的細胞器。遺傳物質(zhì)(DNA)祼露并游離于細胞質(zhì)內(nèi)(原核)，并且不含有其它有膜細胞器。繁殖方式有性（如大型真菌或無性如酵母），霉菌則二者兼有無性（裂殖）孢子霉菌產(chǎn)生分生孢子（生長繁殖，類似于植物的種子)，雖不耐熱，但會飄浮于空氣中而難以消除。酵母不會產(chǎn)生孢子。主要只有兩個屬產(chǎn)生孢子（內(nèi)生孢子），又名芽孢：Bacillus-芽孢桿菌屬和Clostridium-梭菌屬，細菌芽孢屬于休眠體，一個細菌細胞產(chǎn)生一個芽孢生長條件20-25oC,3-5天30-35oC,1-2天殺滅程度不耐熱，但難用消毒劑消毒（因孢子處于漂浮狀態(tài)）生長態(tài)菌不耐熱（極個別除外），但形成芽孢后耐熱。2023/2/116四、細菌的結(jié)構(gòu)及生長條件細菌一般結(jié)構(gòu)包括細胞壁、細胞膜、細胞質(zhì)、細胞核，特殊結(jié)構(gòu)包括莢膜、鞭毛、菌毛、芽孢。然而，細菌的芽孢，并不是繁殖的手段，而是休眠體。2023/2/117革蘭氏陽性菌：氣源性，身體上部，呼吸道革蘭氏陰性菌：則是水源性的，細胞結(jié)構(gòu)不同生物指示劑(BI)均為革蘭氏陽性菌，滅菌用BI為非致病菌。2023/2/118五、細菌芽胞（孢）的形成及其特性成熟芽孢孢子壁母細胞孢子壁的形成生長態(tài)細胞摘自/microbes/spores.asp內(nèi)生孢子產(chǎn)生于Gram+

細菌:

芽孢桿菌屬Bacillus梭菌屬Clostridium僅含核酸及少量萌發(fā)必需物皮層含DPA和Ca2+復(fù)合物能抵御各種惡劣環(huán)境可休眠上百萬年真菌孢子因不具上述特性而不耐熱2023/2/119六、什么是芽孢？當(dāng)某些細菌遇到不良生存環(huán)境條件時，為保護自身，在細胞內(nèi)形成一外壁厚而堅硬的體眠體，該體眠體即稱芽孢（Spore）或孢子。由于其對不良環(huán)境的耐受性遠高于生長態(tài)細胞，常被用于挑戰(zhàn)滅菌工藝，以確認被滅菌物品無菌的可靠性。2023/2/120芽孢的特性主要產(chǎn)生于Gram+

細菌的兩個屬芽孢桿菌屬Bacillus梭菌屬Clostridium能抵御各種惡劣環(huán)境，可存活上百萬年，因為它有厚的皮層結(jié)構(gòu)僅含核酸及少量萌發(fā)必需物含水量極低休眠體，內(nèi)生孢子，不可再生（每個細胞只產(chǎn)生一個芽孢）；真菌孢子屬于分生孢子，不具上述特性。2023/2/121芽孢的特點耐熱80℃下長期存活100℃下有相當(dāng)高的存活率100℃以上死亡過程符合一級動力學(xué)方程影響芽孢耐熱性的因素芽孢存在的介質(zhì)受熱時的濕度2023/2/122芽孢的利用生物指示劑（BI）對特定滅菌工藝具有一定耐受性并能用于定量測定滅菌效力的微生物制劑（USP32）特點芽孢用于制備生物指示劑的微生物應(yīng)具有相當(dāng)?shù)哪褪苄浴⒎€(wěn)定性、易培養(yǎng)、及非致病性應(yīng)用于被驗證產(chǎn)品、滅菌工藝、生產(chǎn)工藝符合有關(guān)法規(guī)的要求 2023/2/123

第二部分

藥品無菌生產(chǎn)的微生物知識2023/2/124一、無菌操作崗位人員的主要培訓(xùn)內(nèi)容1、有關(guān)法規(guī)、規(guī)定、制度藥品法、GMP、規(guī)章制度，無菌操作有關(guān)制度、規(guī)定、工藝規(guī)程及崗位操作法等;2、無菌基本概念無菌產(chǎn)品定義、污染物及污染源（微粒、微生物、熱源等）

3、無菌控制方法要點環(huán)境控制及監(jiān)測方法，空氣凈化技術(shù)，水的凈化，物料進入無菌區(qū)的要求和程序，人員進入無菌區(qū)的要求和程序，消毒劑和消毒方法等2023/2/1254、崗位標準操作程序（SOP）訓(xùn)練各種崗位標準操作程序的訓(xùn)練，如洗瓶機的操作，洗膠塞機的操作，設(shè)備清洗方法，場地清洗方法，無菌灌裝崗位的操作（包括洗手方法，無菌工作服穿著要求，無菌操作程序及技巧，天平使用規(guī)則，稱量復(fù)核程序，灌裝的計算，調(diào)整及復(fù)核等）

5、組長崗位職責(zé)人員管理，無菌操作的準備程序，組織清場、換批、復(fù)核計量，生產(chǎn)記錄檢查等2023/2/1266、機修人員無菌概念的培訓(xùn)生產(chǎn)工藝和設(shè)備的無菌要求，生產(chǎn)流水線的準備及故障排除、試車、保養(yǎng)及維修等

7、無菌操作崗位的文件管理物料清單，無菌記錄，清潔記錄，設(shè)備運行維修記錄，生產(chǎn)指令單，各崗位（洗瓶、洗塞、稱量、灌裝等）操作記錄，批生產(chǎn)記錄等2023/2/127二、潔凈與污染1、干凈與潔凈：

干凈：肉眼所見，是宏觀。

潔凈：微粒、菌落，是微觀。2、一般區(qū)：是指潔凈區(qū)之外，未規(guī)定有空氣潔凈度級別要求，但有衛(wèi)生要求的區(qū)域。2023/2/1283、潔凈室（區(qū)）：需要對塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。（全封閉的結(jié)構(gòu)，人員、物料出入門必須分別設(shè)置并有各自的凈化用室和設(shè)施，人員、物料進入潔凈室必須經(jīng)過凈化。生產(chǎn)布局要順應(yīng)工藝流程，盡量減少迂回、往返；進入潔凈間的工藝用水必須符合規(guī)定，無菌間不得引入飲用水；進入潔凈間的空氣必須經(jīng)過凈化并符合規(guī)定。）2023/2/1294、污染：當(dāng)一個產(chǎn)品存在有不需要的物質(zhì)時，它即受到污染。2023/2/130（1）塵粒污染包括肉眼可見與不可見的白點、纖維、微粒等來源：塵埃、衣物潔具、金屬粒子、制劑制備中的粉塵、人體2023/2/131①塵埃5.7%來自地面行駛的車輛，34%來自采掘、煉鋼、水泥制造和磨面等工業(yè)性粉塵，57%來自燃料的燃燒如鍋爐、機動車、火力發(fā)電廠，其他如土地干燥產(chǎn)塵、表面腐蝕等。2023/2/132大氣中的含塵濃度場所≥0.5?粉塵計數(shù)濃度（個/?）

市中心15—35╳107市郊8—20╳107田野4—8╳107香煙煙霧50╳107/ML（大多<0.3?）2023/2/133②衣物、潔具各種布料發(fā)塵量布料種類>0.5

?發(fā)塵量（萬/分鐘）普通的確良91．73粗孔尼龍綢0．546尼龍綢0．546純滌綸11．64綿綸絲紡織417．3棉雙面卡603．3潔具使用過程中脫落大量的纖維、顆粒。2023/2/134③金屬粒子潔凈間有機械動作的設(shè)備運行中會產(chǎn)生大量金屬粒子，特別是大容量注射劑的壓蓋機。2023/2/135④制劑制備中的粉塵制劑制備中的粉碎、過篩、混合、制粒、整粒、壓片、顆粒分裝、膠囊填充、某些輕質(zhì)原料的稱量等工序均可以產(chǎn)生大量粉塵。2023/2/136⑤人體

人體皮屑情況部位數(shù)量（個）

皮膚表面1．75平方米

皮膚更替5天一次脫落塵粒7．1億/天

2023/2/137潔凈室人員動作與微粒發(fā)生率動作或狀態(tài)發(fā)生率（萬/分鐘）

（0.3-1.0?）

不動10

手臂和頭輕微活動50

手臂、手、頭部都動作100

坐下、起立250

行走（60米/分鐘）500

行走（90米/分鐘）750

行走（130米/分鐘）1000

跳躍1500—30002023/2/138⑥花粉一朵花開放時可以產(chǎn)生幾十萬到上千萬個花粉，是嚴重的過敏源。花種1朵花開放時的花粉數(shù)粒徑/?黑松148萬40-60等披花59萬80-100冬槍41萬歐洲楓28萬2023/2/139（2）微生物污染包括細菌、真菌、病毒。微生物廣泛存在于空氣、水、土壤和人的身上。2023/2/140某城市空氣的含菌濃度場所浮游菌濃度（個/?）火車站4.97╳104

商業(yè)區(qū)4.4╳104

公園6.98╳103

植物園1.05╳1032023/2/141人體帶菌情況

部位數(shù)量（個）

手100-1000/平方厘米

前額1000-10萬/平方厘米

頭皮100萬/平方厘米

腋窩1萬-1000萬/平方厘米

鼻分泌物1000萬/克

唾液10億/克

2023/2/142三、污染的四大媒介1、空氣：空氣本身并不產(chǎn)生污染，但空氣是污染最主要、最危險的攜帶者。2、水：純水本身并不產(chǎn)生污染，但無論怎樣仔細的蒸餾或過濾，總會含有一定量的可溶性的有機物和鹽類，這些可溶性物質(zhì)就是微生物生長的養(yǎng)料。工藝用水：飲用水、純化水、注射用水2023/2/1433、表面：與制劑室有關(guān)的表面是指設(shè)備、設(shè)施、容器、地板、墻壁等有關(guān)物體的表面。由于空氣中的濕度，所有表面都包上一層含水的薄膜。這層薄膜由于靜電吸引而飽含塵埃微粒與微生物，許多時候，表面還覆蓋一層油狀物，更易受到塵粒和微生物的污染。2023/2/1444、人體：人是最大的污染源與污染的傳播媒介。（1）人自己本身會產(chǎn)生數(shù)以千萬計的微粒，并隨著人體熱量所形成的熱流而擴散。（2）人體本身攜帶了無數(shù)的微生物（見上表），呼吸、咳嗽會產(chǎn)生大量的微水滴，這些微水滴既含有大量的塵粒，也含有大量的微生物。（3）化裝品如口紅、眉筆、底粉不但產(chǎn)生大量塵粒，還是微生物的良好營養(yǎng)物質(zhì)。耳環(huán)、戒指、項鏈、手表，隱藏了大量的塵粒與微生物。2023/2/145四、人員進出潔凈區(qū)的要求（1）人員：應(yīng)預(yù)防藥品不受人的污染。（2）衣服：無菌工作服要維護良好，且穿戴要正確；工作服無破縫、無污漬；穿戴工作服要系緊衣扣，無頭發(fā)或自身衣服露出。10萬（D）級潔凈區(qū)的著裝要求：罩住頭發(fā)和胡須，穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ霉ぷ鞣?、專用鞋或鞋套?萬（C）級潔凈區(qū)的著裝要求：罩住頭發(fā)、胡須和小胡子，上衣/褲子或連體服、緊腰、高領(lǐng)、專用鞋或鞋套，所用材料不產(chǎn)生污染。2023/2/146四、人員進出潔凈區(qū)的要求（續(xù)）100（A）級潔凈區(qū)著裝的要求：戴兜帽、口罩、穿無菌衣、戴無塵滅菌手套、穿無菌鞋或鞋套，所用材料不產(chǎn)生污染，無私人衣物，每次進入潔凈區(qū)均需穿新滅菌的工作服。2023/2/147四、人員進出潔凈區(qū)的要求（續(xù)）（3）正確的更衣要求：在凈化室工作，必須遵守潔凈室內(nèi)每一個細節(jié)的工作規(guī)范；不允許將任何有害的物質(zhì)帶入潔凈室；避免污染帶給產(chǎn)品可能的嚴重損害；人員的清潔和衛(wèi)生是很重要的；進入潔凈室必須卸妝；2023/2/148四、人員進出潔凈區(qū)的要求（續(xù)）（4）穿潔凈工作服的標準操作規(guī)程進入更衣室的更衣程序：換干凈鞋—卸裝—取下手表/首飾—換內(nèi)衣（需要時）—洗手—戴帽子—戴口罩

—穿潔凈服—換鞋和/或鞋套—鏡前檢查著裝—收拾整理—洗手—戴工作手套—進入潔凈室。2023/2/149五、工具進入潔凈區(qū)的要求1、對進入潔凈區(qū)的工具進行監(jiān)控。2、器具本身及部件都必須進行清潔消毒。3、臟的，油膩的工具必須清潔并消毒。4、潔凈區(qū)配備維修工具箱。2023/2/150六、在無菌區(qū)工作的要求1、只有潔凈區(qū)工作人員和授權(quán)人員方可進入潔凈室；

2、在潔凈室內(nèi)不要快速走動，避免不必要的移動；

3、不要從層流區(qū)附近穿過，不可避免時至少要離開1米；

4、所有地面上的物品，均視為已被污染。2023/2/151六、在無菌區(qū)工作的要求（續(xù)）6、休息時，站著，手臂沿身體下垂，不要兩臂交叉，也不要放在臀部；

7、休息時，座著，把手放在膝蓋上，不要交叉雙手或雙腿；

8、工作中必要時才講話；

9、工作時，可使用電話，不可通過氣鎖講話。

2023/2/152七、無菌檢查的局限性歷史的教訓(xùn)：1962年，美國FDA頒布第一部GMP1970-1975年，美國輸液污染至敗血癥400多起

--有問題的產(chǎn)品全部通過了無菌檢查無菌檢查的風(fēng)險取樣量為20瓶時污染率與通過無菌檢查概率的關(guān)系批產(chǎn)品污染率％5101520通過無菌檢查的概率％3612412023/2/153藥典對無菌保證的定量標準1973年的英國藥典和1980年USP增補版提到了無菌的量化標準Fo不小于8分鐘經(jīng)滅菌后，產(chǎn)品中污染菌存活的概率不大于百萬分之一。中國藥典在2000版起，收載了此標準。無菌保證值：污染菌存活概率的負對數(shù)，經(jīng)滅菌后，產(chǎn)品的無菌保證值不小于62023/2/154“無菌”的標準及概念“每批產(chǎn)品中，污染品概率不得超過一百萬分之一”，無菌的這一量化標準應(yīng)當(dāng)可以用試驗來證明的。用無菌檢查法顯然是不可能的。然而，每瓶產(chǎn)品微生物存活的概率卻可計算的。這就需要測試產(chǎn)品滅菌前微生物污染數(shù)、D值，使用對數(shù)規(guī)則，并用生物指示劑試驗來證實。量化指標+計算+試驗，使無菌標準成為工業(yè)界可執(zhí)行的標準

2023/2/155

第三部分

熱力滅菌基本原理2023/2/156

熱對微生物的作用當(dāng)高溫破壞了細胞中起生命作用的蛋白質(zhì)、酶及核酸時，細胞死亡。生命基本物質(zhì)的破壞本質(zhì)上是化學(xué)變化實驗證明微生物受熱死亡速度符合一級動力學(xué)方程2023/2/157微生物存活數(shù)與滅菌時間關(guān)系圖

半對數(shù)座標Y軸：微生物取對數(shù)X軸：時間為10進制普通座標tlgN102030123Y軸及X軸均為普通座標（示意）tN1020301010010002023/2/158芽孢的耐熱參數(shù)：D值指一定溫度下將微生物殺滅90％或下降一個對數(shù)單位所需要的時間。lgNt1234t1t2D2023/2/159滅菌溫度對D值的影響

滅菌溫度低時，達到同一滅菌效果的時間就長115℃121℃125℃lgNt△lgN=1D125D121D1152023/2/160F0值：達到同一滅菌效果的概念

F0值即標準滅菌時間指產(chǎn)品在滅菌過程中獲得的與標準參照條件（121℃）相同滅菌效果的曝?zé)釙r間lgNtLgNoLgNt121℃117℃△LgNFTFo2023/2/161不同滅菌溫度下的滅菌率滅菌溫度℃滅菌率L1000.0081050.0251120.1261150.2511160.3161180.5011200.7941211.0001221.251231.59滅菌率：為達到與某一溫度下滅菌1分鐘相同的滅菌效果，在121℃下滅菌所需要的滅菌時間

100℃滅菌時1分鐘，相當(dāng)于121℃滅菌0.008分鐘，即Fo值為0.008分鐘。105℃滅菌40分鐘時，F(xiàn)o約為1分鐘，能使D值為1分鐘的芽孢數(shù)量下降1個對數(shù)單位2023/2/162

第四部分

消毒、滅菌與常見的滅菌方法2023/2/163消毒

消毒：是指對病原微生物的繁殖體的致死作用，但不能殺死芽孢等全部微生物。所以消毒是不徹底的，不能代替滅菌。消毒劑：凡用于消毒的化學(xué)藥品統(tǒng)稱為消毒劑，有液體的、固體的和氣體的。常用的消毒劑2023/2/164名稱作用機制常用濃度性質(zhì)與用途乙醇蛋白質(zhì)變性、溶解細胞70%～75%能迅速殺死細菌繁殖體，對一般病毒有一定的消毒作用，對芽孢無殺滅作用。洗必泰破壞細胞膜，使胞漿外滲0.1%～0.5%表面活性劑，對革蘭陽性細菌、陰性細菌均有殺菌作用，但對前者作用較強。甲醛阻抑菌細胞核蛋白質(zhì)合成37%～40%能破壞細菌繁殖體及許多芽孢、真菌和病毒。來蘇爾損傷細胞膜2%能殺滅大多數(shù)致病菌的繁殖體，對芽孢作用較弱。新潔爾滅破壞細胞膜，使蛋白質(zhì)變性0.05%～0.1%季胺鹽類化合物，陽離子表面活性劑，抗菌譜較窄，對革蘭陽性菌有較強作用，對革蘭陰性桿菌，特別是銅綠假單胞菌不敏感，在中性和弱堿性溶液中效果最佳。過氧化氫蛋白質(zhì)、酶類變性2%～3%強氧化劑，利用新生氧殺滅細菌繁殖體、芽孢、病毒，真菌有相對的抗性。2023/2/165影響消毒劑活性的因素：溫度濃度酸堿度微生物的種類有機物質(zhì)其他物理化學(xué)因素2023/2/166滅菌凡能殺滅物體中所有活的微生物的作用稱為滅菌。滅菌的手段及設(shè)備，分別稱為滅菌法及滅菌器滅菌法是指用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段將物品中的微生物殺滅或除去的方法。常用的物理方法有：熱力、氣體滅菌、輻射滅菌、物理阻留過濾除菌，還有脈動強光和等離子體等滅菌。2023/2/167滅菌方法重點介紹：濕熱滅菌干熱滅菌2023/2/168濕熱滅菌-1濕熱滅菌通常指一定壓力下的蒸汽滅菌，也包括過熱水滅菌（水浴式或噴淋式）實際上只要微生物處于達到水－水蒸氣平衡狀態(tài)下的滅菌過程，都是濕熱滅菌例：實驗室給微生物取樣瓶滅菌時通常加入1ml水并密封。水分的存在有利于滅菌2023/2/169濕熱滅菌特點蒸汽有利于蛋白質(zhì)的變性和酶的失活，從而殺滅細胞蒸汽熱穿透性強滅菌效率高溫度相對較低滅菌時間相對短滅菌過程不產(chǎn)生任何化學(xué)物理污染滅菌設(shè)備控制參數(shù)少，運行穩(wěn)定，方便管理2023/2/170濕熱滅菌工藝之一美國FDA規(guī)定的殘存概率法滅菌過程8≤F0<12分鐘適用于熱穩(wěn)定性不很好的產(chǎn)品通過控制工藝過程的微生物污染和滅菌工藝參數(shù)使產(chǎn)品無菌無菌保證值不小于62023/2/171濕熱滅菌工藝之二過度殺滅法F0不低于12熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品以徹底殺滅任何污染的微生物為實現(xiàn)無菌的手段無菌保證值不小于62023/2/172其它濕熱滅菌工藝？F0值低于8的滅菌工藝熱穩(wěn)定性很差的產(chǎn)品以無菌生產(chǎn)工藝為基礎(chǔ)，滅菌是提高無菌保證水平的輔助手段不計算F0值，污染概率不大于0.1%除血液制品外，發(fā)達國家這類大容量注射劑幾乎沒有小容量注射劑也少見2023/2/173無菌灌裝與流通蒸汽滅菌PDA《參數(shù)放行》-1999-10-21文件中指出：如果產(chǎn)品在最終滅菌前采取無菌灌裝，那么該產(chǎn)品的滅菌工藝可以采用較小的F0值（如F0≤8min）這當(dāng)然是對熱穩(wěn)定差的產(chǎn)品采用的方法此提法和歐盟GMP無菌藥品附錄一致這一原則還沒有被我國制藥行業(yè)所認可，我國企業(yè)只認可流通蒸汽滅菌，卻忽視了無菌制造工藝的關(guān)鍵要求2023/2/174不同工藝無菌保證比較表過度殺滅法Fo>1210-6熱穩(wěn)定性好的產(chǎn)品以殺滅微生物作為實現(xiàn)無菌的手段殘存概率法Fo>810-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位，而不是僅依賴最終滅菌去消除污染

流通蒸汽法不計算Fo0.1%熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱是無菌生產(chǎn)工藝（除菌過濾）的補充手段除菌過濾法LRV>70.1%不能加熱的產(chǎn)品LRV=logreductionvalue過濾對數(shù)下降值，一般上游為107下游為1，則LRV=7由于后續(xù)無菌操作較多，最終產(chǎn)品達到的無菌保證水平遠低于除菌過濾的本身的能力2023/2/175干熱滅菌機理干熱滅菌與濕熱滅菌的動力學(xué)特征相似，符合“對數(shù)規(guī)則”，但滅菌的機理卻并不相同。干熱滅菌為何需較高的溫度？水份的影響：濕度低機理不同：干熱滅菌是使微生物氧化而不是使蛋白質(zhì)變性2023/2/176干熱滅菌要點干熱滅菌的介質(zhì)通常是熱空氣用對數(shù)規(guī)則描述微生物殺滅過程，準確性較差溫度高，200℃以上，有可能到320℃用于玻璃容器、手術(shù)器械等無菌生產(chǎn)工藝中安瓿、西林瓶的滅菌和去熱源2023/2/177干熱滅菌與去熱原的關(guān)系去熱原的工藝條件比孢子殺滅程序要苛刻得多，通常相當(dāng)于標準干熱滅菌時間FH

的數(shù)十倍。如果干熱法去熱原工藝能使細菌內(nèi)毒素下降3個對數(shù)單位，就不必再進行微生物的生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗。2023/2/178第五部分

滅菌工藝的驗證2023/2/179滅菌工藝的驗證滅菌工藝驗證資料是國外藥品（注射劑）注冊的必報材料滅菌工藝條件（滅菌介質(zhì)、溫度時間參數(shù)、裝載方式等）滅菌設(shè)備和滅菌工藝的驗證（前者與后者不同）滅菌工藝驗證資料包括滅菌設(shè)備的安裝確認滅菌設(shè)備的運行確認滅菌工藝的驗證先對設(shè)備溫度儀表和驗證用儀表進行校