XX治療腰椎間盤突出癥（肝腎虧虛證）臨床試驗方案

XXXXXX治療腰椎間盤突出癥（肝腎虧虛證）臨床試驗方案PAGE1PAGE13XXXXXXX臨床試驗計劃及研究方案版本號：試驗負責單位： XXXXXXXXXX醫(yī)院方案設(shè)計者： XXXXX方案審核者： XXXXXXXX研究申辦單位： XXXXXXX合同研究組織： XXXXXXXXXX摘要試驗題目：評價XXXXXX治療腰椎間盤突出癥及腰椎術(shù)后綜合征（肝腎虧虛證）有效性、安全性的隨機、開放、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗。試驗藥物通用名稱：XXXXX研究單位：XXXXXX醫(yī)院XXXXX醫(yī)院XXXX醫(yī)院試驗?zāi)康模阂訶XXXX為對照，客觀評價XXXXXX治療腰椎間盤突出癥及腰椎術(shù)后綜合征（肝腎虧虛證）的有效性及安全性。試驗設(shè)計：分層區(qū)組隨機、開放、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗。受試人群：樣本量：本臨床試驗共計劃入組XXXX例，其中：適應(yīng)癥一：腰椎間盤突出癥，治療組：對照組=1：1，其中治療組XX例，對照組XX例。適應(yīng)癥二：腰椎術(shù)后綜合征，治療組：對照組=1：1，其中治療組XX例，對照組XX例。治療方案：治療組：XXXXXX。對照組：XXXXXX。療程：4周。有效性評價指標：⑴綜合療效。⑵分級量化觀察指標療效（癥狀與主訴、工作和生活能力、下肢的功能、臨床體征）。以綜合療效作為主要療效指標。安全性評價指標⑴試驗中出現(xiàn)的不良事件（用藥后隨時觀察），密切觀察服藥后出現(xiàn)的胃腸道不良反應(yīng)。⑵一般體檢項目（包括體溫、靜息心率、呼吸、血壓等）。⑶血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能（AST、ALT、ALP、γ-GT、Tbil）、腎功能（BUN、Cr）、及心電圖。以不良事件發(fā)生率為主要安全性評價指標。統(tǒng)計分析：數(shù)據(jù)庫采用Epidata3.0軟件建庫，雙份輸入，所有統(tǒng)計均采用SAS8.2版統(tǒng)計分析軟件，對受試者一般情況、人口統(tǒng)計學和其它基線特征、依從性、有效性及安全性進行分析。

目錄TOC\o"1-2"\h\z\u264571.項目背景 4166232.試驗?zāi)康?4202593.試驗總體設(shè)計 478283.1試驗設(shè)計 485183.2樣本量及病例分配 4267673.3對照組的設(shè)置 5320713.4隨機化設(shè)計 5136504.受試者的選擇與退出 5186344.1診斷標準 5166434.2入選標準 7205214.3排除標準 7195115.治療方案 8268085.1藥品的來源 8311395.4治療藥物使用方法 826335.5合并用藥 8271575.6藥物清點和受試者用藥依從性判斷 9168106.臨床試驗步驟 944676.1受試者篩選 9113126.2入組階段 9216626.3中期訪視的規(guī)定 9277966.4末次訪視的規(guī)定 9162237.不良事件的觀察 9193668.臨床試驗的評估 9232448.1觀測指標 929758.2腰椎間盤突出癥（肝腎虧虛證）療效評定標準 121222915.試驗管理 122742815.1各中心的任務(wù)分配 12780817.1臨床試驗流程圖 13XXXXXXX治療腰椎間盤突出癥（肝腎虧虛證）臨床試驗1.項目背景XXXX是XXXXXXX自行研制成功的純中藥復方制劑，具有補益肝腎，強健筋骨，驅(qū)風除濕，活絡(luò)止痛的功效，用于治療腰膝酸痛，坐骨神經(jīng)痛。XXXX。與同類中藥相比，XXX除具養(yǎng)血舒筋，祛風除濕治標功效外，還具有補益肝腎，強健筋骨等治本功效，標本兼治，臨床應(yīng)用范圍更廣。本次試驗旨在初步評價XXXX對腰椎間盤突出癥及腰椎術(shù)后綜合征（肝腎虧虛證）的臨床療效及安全性，為后期研究和開發(fā)提供依據(jù)。2.試驗?zāi)康囊訶XXX為對照，客觀評價舒筋健腰丸治療腰椎間盤突出癥及腰椎術(shù)后綜合征（肝腎虧虛證）的有效性及安全性。3.試驗總體設(shè)計3.1試驗設(shè)計本項試驗采用隨機、開放、多中心臨床研究的方法。所選病證為腰椎間盤突出癥及腰椎術(shù)后綜合征（肝腎虧虛證），分層因素為中心。組長單位為XXXXX醫(yī)院，參加單位為XXXX醫(yī)院、XXXX醫(yī)院、XXXX醫(yī)院、XXXX醫(yī)院。3.2樣本量及病例分配本臨床試驗共計劃入組XX例，其中：適應(yīng)癥一：腰椎間盤突出癥，治療組：對照組=1：1，其中治療組XX例，對照組各XX例。適應(yīng)癥二：腰椎術(shù)后綜合征，治療組：對照組=1：1，其中治療組XX例，對照組各XX例。3.3對照組的設(shè)置3.3.1對照方法本試驗采用陽性藥物平行對照3.3.2對照藥選擇依據(jù)本臨床試驗選擇XXXX作為對照藥物，其功能與主治為“強筋壯骨，舒筋活血。用于腰腿酸軟，肢體麻木，風寒濕痹?！碧幏浇M成為：XXXXX。用法用量：口服，一次20粒，一日2次。其藥物組成、功能主治與XXXXX相似。因此，擬定以XXXX作為對照藥物。3.4隨機化設(shè)計3.4.1隨機化分組方法為了保證試驗組、對照組間的均衡性，本試驗采用分層區(qū)組隨機方法。3.4.2隨機化分組的操作由統(tǒng)計人員先依次編寫好1～XXXX的數(shù)字順序表，通過SAS統(tǒng)計軟件的PROCPLAN過程編程產(chǎn)生隨機數(shù)字。首先設(shè)定產(chǎn)生隨機數(shù)字的參數(shù)，即seednumber(種子數(shù))、rand(段長)、block(區(qū)段數(shù))、center(中心數(shù))、group(組數(shù))、分層（stratum）、分段（block），按照各組1:1的比例隨機分組，可預(yù)先設(shè)定產(chǎn)生的隨機數(shù)字范圍為A、B兩組，根據(jù)隨機數(shù)字范圍將受試者分配至A組或B組，運行SAS統(tǒng)計軟件的PROCPLAN過程生成隨機數(shù)字表，將程序產(chǎn)生的隨機分組結(jié)果打印出來，制訂編碼。4.受試者的選擇與退出4.1診斷標準參考《中藥新藥治療腰椎間盤突出癥的臨床研究指導原則（草案）》[2]擬定。4.1.1西醫(yī)診斷標準4.1.1.1腰椎間盤突出癥診斷標準⑴疼痛部位，其放射規(guī)律和使疼痛緩解或加劇的情況等病史。⑵壓痛點。⑶直腿抬高試驗和加強試驗⑷跟臀試驗⑸皮膚感覺，肌力和腱反射的改變。⑹脊柱姿態(tài)的改變。⑺X線片提示腰椎正側(cè)位片脊柱側(cè)凸或腰椎生理性前凸消失。⑻MRI提示有椎間盤突出。⑼造影提示有椎聞盤突出。其中前三項為基本根據(jù)、其余各項若存在能進一步協(xié)助確診，若不存在并不能排除此診斷。4.1.1.2腰椎術(shù)后綜合征（FBSS）腰椎術(shù)后綜合征（FBSS），又稱為腰椎手術(shù)失敗綜合征，是指病人經(jīng)腰椎后路手術(shù)后癥狀和體征暫時緩解，但不久又復發(fā)或加重或殘留術(shù)前癥狀或產(chǎn)生新的臨床癥狀和體征，在美國其發(fā)生率為5%-40%，平均15%。腰椎術(shù)后綜合征診斷要點：⑴既往有椎間盤突出癥手術(shù)治療病史；⑵目前腰痛或腰腿痛癥狀明顯；⑶可有神經(jīng)根受壓感覺運動損害表現(xiàn)；⑷影像學檢查可見手術(shù)擾動區(qū)域結(jié)構(gòu)不清；⑸除外相鄰其他節(jié)段椎間盤發(fā)生突出引起腰腿痛病例；⑹經(jīng)臥床休息、消炎止痛藥物治療療效不佳。4.1.2臨床分型按發(fā)病部位可分為：腰4、5椎間盤突出，占90%；腰5骶1椎間盤突出占2O，腰3、4椎間盤突出占1O%。按突出部位可分為中央型和邊緣型。腰椎間盤突出大多為單側(cè)發(fā)病只壓迫一條神經(jīng)根產(chǎn)生單側(cè)癥狀，有時突出物甚大或突出于椎管前方中部(中央型突出)壓迫馬尾，甚至同時壓迫兩側(cè)神經(jīng)根，則出現(xiàn)馬鞍區(qū)疼痛，感覺變化和雙下肢坐骨神經(jīng)疼痛及感覺、腱反射改變。4.1.3中醫(yī)辨證標準主癥：腰痛以酸為主，喜按喜揉，膝腿無力，遏勞更甚，臥則減輕，常反復發(fā)作，偏陽虛者則少腹拘急，面色晄白。次癥：手足不溫，舌淡，脈沉細。偏陰虛者，則心煩失眠，口燥咽干，面色潮紅，手足心熱，舌紅，脈弦細數(shù)。4.2入選標準4.2.1腰椎間盤突出癥⑴符合西醫(yī)腰椎間盤突出癥診斷標準；⑵符合中醫(yī)肝腎虧虛證辨證標準；⑶病程在2周及2周以上者；⑷年齡25歲～65歲之間；⑸不具備手術(shù)指征，并未進行腰椎間盤相關(guān)物理治療及手術(shù)者；⑹受試者知情同意，并簽署相關(guān)文件。獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP要求。4.2.2腰椎術(shù)后綜合征⑴符合西醫(yī)腰椎間盤突出癥術(shù)后綜合征診斷標準；⑵符合中醫(yī)肝腎虧虛證辨證標準；⑶病程在2周及2周以上者；⑷年齡25歲～65歲之間；⑸既往有椎間盤突出癥手術(shù)治療病史，并有癥狀殘留；⑹受試者知情同意，并簽署相關(guān)文件。獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP要求。4.3排除標準⑴靜態(tài)時疼痛強度評價為劇烈疼痛；⑵患有腰椎結(jié)核、腰椎腫瘤、腰椎化膿性炎癥、腰椎管狹窄癥等腰椎其他疾??；⑶已知對本藥物過敏者，或?qū)煞N及兩種以上藥物、食物過敏史者；⑷臨床研究開始前7天接受皮質(zhì)類固醇藥物或長效非甾體抗炎藥物治療者(包括全身及局部外用)；⑸目前正在接受其它鎮(zhèn)痛藥進行治療者，或正在參加其它藥物臨床試驗的患者；⑹具有嚴重的原發(fā)性心血管病變、肺臟疾病、或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病，研究者認為不宜入選者；⑺具有嚴重的肝臟病變、腎臟病變、血液學病變，如肝功能（ALT、AST、T-Bil）、腎功能BUN超過正常值上限50%，腎功能Cr超過正常值上限者，均不予入選；⑻患有代謝性疾病、內(nèi)分泌疾病及凝血機制異常者；⑼月經(jīng)期、妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；⑽法律上的殘疾患者（盲、聾、啞、智力障礙），精神病患者；⑾懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況。5.治療方案5.1藥品的來源⑴治療組藥物XXXXXXX，由XXXXXXXXX公司生產(chǎn)并提供。規(guī)格：45g/瓶，10瓶/盒。批準文號：XXXXXXXX批號：XXXXXXX有效期至：年月日⑵對照組藥物XXXXXXXXXX，由生產(chǎn)，XXXXXXXXXXX公司提供。規(guī)格：。批準文號：批號：XXXXXXX有效期至：年月日5.4治療藥物使用方法治療組：XXXXXX。對照組：XXXXXXXXX。療程：4周。5.5合并用藥⑴禁用藥品和慎用藥品試驗期間，不得服用/使用非甾體類止痛藥或靜點其他激素類藥物。⑵可同時使用藥品合并其他疾病必須繼續(xù)服用/使用的其它藥物和治療方法，必須在合并用藥表中詳細記錄。⑶合并用藥的隨訪記錄臨床試驗過程中的合并用藥，應(yīng)給予相應(yīng)的分析和記錄，尤其是在出現(xiàn)不良事件時的合并用藥情況，應(yīng)給予及時記錄和報告。5.6藥物清點和受試者用藥依從性判斷6.臨床試驗步驟6.1受試者篩選對擬納入的病例，事先診查病史、癥狀體征等情況，取得本人的知情同意、簽署知情同意書后做相關(guān)的實驗室檢查進行鑒別診斷，符合入選條件又不符合排除標準者，方可納入試驗。6.2入組階段納入試驗后，按要求認真填寫《研究病歷》和《病例報告表》，記錄患者的年齡、身高、體重、病史、癥狀、體征等內(nèi)容，檢查并記錄血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能（AST、ALT、ALP、γ-GT、Tbil）、腎功能（BUN、Cr）、心電圖及患處部位X線等實驗室檢查結(jié)果。藥品管理員按入組順序和隨機號依次發(fā)放試驗藥物，并按要求進行藥品發(fā)放登記，研究者同時預(yù)約復診日期。備注：腰椎術(shù)后綜合征受試者為腰椎間盤突出癥術(shù)后病人，則從術(shù)后第3天開始服藥。6.3中期訪視的規(guī)定用藥2周進行復診，復查癥狀、體征等情況，記錄不良事件（參照“附件一試驗流程圖”）。6.4末次訪視的規(guī)定用藥4周（用藥結(jié)束）做最后一次復診，復查癥狀、體征等內(nèi)容，檢查并記錄血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能（AST、ALT、ALP、γ-GT、Tbil）、腎功能（BUN、Cr）、腰椎X線及心電圖等實驗室檢查結(jié)果，并記錄在《研究病歷》和《病例報告表》中，作臨床療效評價及安全性評估；觀察記錄不良事件發(fā)生情況；回收、清點可能剩余的藥物并記錄清楚，計算試驗用藥的依從性；并對脫落病例的原因進行分析。7.不良事件的觀察8.臨床試驗的評估8.1觀測指標8.1.1人口學資料受試者的年齡、性別、種族、職業(yè)、婚況、身高、體重等。8.1.2診斷性指標⑴腰椎X線檢查；⑵患處椎間盤MRI檢查。8.1.5療效觀察指標量化分級標準參照JOA評分標準[2]及《中藥新藥治療腰椎間盤突出癥的臨床研究指導原則（草案）》[3]擬定。⑴主觀癥狀（9分）①下腰背痛a無任何疼痛 3分b偶爾輕微疼痛 2分c頻發(fā)的輕微疼痛或偶發(fā)嚴重疼痛 1分d頻發(fā)或持續(xù)的嚴重疼痛 0分②腿痛兼/或麻刺痛a無任何疼痛 3分b偶爾輕微疼痛 2分c頻發(fā)的輕微疼痛或偶發(fā)嚴重疼痛 1分d頻發(fā)或持續(xù)的嚴重疼痛 0分③步態(tài)a正常 3分b即使感肌肉無力，也可步行超過500米 2分c步行小于500米，即出現(xiàn)腿痛，刺痛，無力 1分d步行小于100米，即出現(xiàn)腿痛，刺痛，無力 0分⑵臨床體征(6分)①直腿抬高試驗（包括加強實驗）a正常 2分b30度～70度 1分c＜30度 0分②感覺障礙a無 2分b輕度障礙 1分c明顯障礙 0分③運動障礙a正常(肌力5級) 2分b輕度無力(肌力4級) 1分c明顯無力(肌力0～3級) 0分⑶日常活動受限度(ADL)(14分)①平臥翻身a正常 2分b輕度受限 1分c明顯受限 0分②站立a正常 2分b輕度受限 1分c明顯受限 0分③洗漱a正常 2分b輕度受限 1分c明顯受限 0分④前屈a正常 2分b輕度受限 1分c明顯受限 0分⑤坐位(大約1小時)a正常 2分b輕度受限 1分c明顯受限 0分⑥舉重物a正常 2分b輕度