第17章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化。藥物吸收分布代謝排泄藥物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)化消除

一、藥物的體內(nèi)過(guò)程:

崩解－分散－溶解（片劑）（膠囊劑）（顆粒劑）（散劑）（液劑）（栓劑）

代謝

肝血液腎糞中排泄作用部位組織尿中排泄（肌肉、皮下注射）（透皮）（口含片）（吸入）（靜注）藥物的代謝轉(zhuǎn)化，又稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化，它是指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來(lái)有機(jī)化合物包括藥物或毒物在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化。1.藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念：藥物轉(zhuǎn)化毒性變小或不變或變大易于排泄藥理活性變小或不變或變大水溶性變大或變小藥物不經(jīng)轉(zhuǎn)化以原形藥直接排出二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述

生物轉(zhuǎn)化的概念definitionofbiotransformation機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過(guò)膽汁或尿液排出體外的過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。Theprocessofthechemicalalterationofsomenonnutritivesubstancesbymetabolicreactioninvivo.非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì):

既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象objectsofbiotransformation內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)nonnutritivesubstancesendogenetic：hormones、aminesetc.extraneous：drugs、toxicantetc.肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃、腸粘膜和胎盤也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。themainsiteofbiotransformationLiveristhemainorganforbiotransformation,lung、kidney、gastrointestinaltractandskinhavethefunctionofbiotransformationtosomeextent.2.藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位：細(xì)胞定位：主要是在肝細(xì)胞微粒體其次是在細(xì)胞的可溶性部分少數(shù)是在線粒體進(jìn)行3.藥物代謝酶：是指催化藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的酶系。生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對(duì)體內(nèi)的大部分非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過(guò)生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）4.藥物代謝的研究方法：藥物代謝和一般正常代謝的研究方法類似。動(dòng)物離體實(shí)驗(yàn)臨床觀察動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)（血，尿，膽汁、組織、糞便）（組織切片、勻漿、細(xì)胞微粒體或離心上清液，在適當(dāng)條件下與藥物保溫，）分離和鑒定代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物分離、分析技術(shù)：放射性核素技術(shù)等層析法氣相色譜高效液相色譜毛細(xì)管電泳磁共振質(zhì)譜氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用熒光分析藥物人體小分子藥物生理pH完全呈電離狀態(tài)極性化合物腎排出（少數(shù)）藥物非極性化合物（脂溶性藥物）不電離or部分電離血漿蛋白＋（大多數(shù)）生物轉(zhuǎn)化三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型還原反應(yīng)水解反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)氧化反應(yīng)藥物代謝第一相反應(yīng)（非結(jié)合反應(yīng)）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性:

一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應(yīng)類型的多樣性:

同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。解毒與致毒的雙重性:

一種物質(zhì)經(jīng)過(guò)一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強(qiáng)（致毒）。（1）微粒體藥物氧化酶系催化的反應(yīng)類型有下列幾種：6）脫硫代氧1）羥化2）脫烴基3）脫氨基4）S-氧化5）N-氧化和羥化（一）藥物代謝第一相反應(yīng)（非結(jié)合反應(yīng)）

1.氧化反應(yīng)類型、酶系和作用機(jī)制

氧化反應(yīng)——最多見(jiàn)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1）羥化可分為芳香族環(huán)上和側(cè)鏈烴基的羥化，以及脂肪族烴鏈的羥化。苯OH酚CH2CONHHHO［O］［O］CH2CONHOH乙酰苯胺乙酰氨基酚CH3CH3［O］OH甲基膽蒽致癌物2）脫烴基可分為N-脫烴基、O-脫烴基、S-脫烴基N-脫烴基:是將仲胺或叔胺脫烴基生成伯胺和醛O-脫烴基:是將醚或酯類脫烴基生成酚和醛+HCHORNHCH3RNHCH2OHRNH2［O］CH3CONHOC2H5［O］CH3CONHOC2CH2OH］［－CH3CHOCH3CONHOHS-脫烴基:是將硫烴基轉(zhuǎn)化為巰基和醛+HCHOR－S－CH3RSCH2OHRSH［O］非那西丁3）脫氨基這種脫氨基與氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脫氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用的胺類。CH2［O］］［－NH3CHNH2CH2CH2C(OH)NH2CH2CH2COCH26）脫硫代氧4）S-氧化5）N-氧化和羥化另：微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶(monooxygenase)

存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

組成：CytP450，NADPH+H+，

NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O（2）微粒體藥物氧化酶作用機(jī)制※基本特點(diǎn)：能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。依賴P450的加單氧酶（3）其它氧化酶系1）單胺氧化酶存在于線粒體，是催化胺類氧化為醛及氨，但芳香環(huán)上氨基則不被作用。RCH2NH2［O］RCH＝NHH2O

RCHO+NH32）醇和醛氧化酶存在于胞質(zhì)和線粒體CH3CH2OHCH3CHONADP++2H2ONADPH+H++O2乙醇-P450加單氧酶（誘導(dǎo)型）微粒體另：乙醇脫氫酶（組成型）CH3CH2OHCH3CHONAD+NADH+H+產(chǎn)生ATP乙醇線粒體CH3COOHTAC

醇氧化酶：催化醇類氧化成醛醛氧化酶催化H2O脫氫，將O從H2O轉(zhuǎn)移到底物RCHO+NAD++H2O

RCOOH+NADH+H+乙醇氧化成乙醛，乙醛是有毒的，必須通過(guò)醛氧化酶進(jìn)一步氧化成乙酸。30～40%的人群中活性醛氧化酶非常低。醛氧化酶：

催化醛類生成酸胞液中（1）醛酮還原酶：功能：

能催化酮基或醛基還原為醇。存在部位：細(xì)胞可溶性部分

催化的反應(yīng)：CCl3CHOCCl3CH2OH三氯乙醛三氯乙醇NADPH＋H醛酮還原酶NADP＋2.還原反應(yīng)還原產(chǎn)物：相應(yīng)的苯胺類NNNHNHNH2H2N偶氮苯NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺（抗細(xì)菌藥物）百浪多息(前體藥物)氧化苯胺（2）偶氮或硝基化合物還原酶：偶氮還原酶類：存在于肝微粒體NADPNO2NONHOHNH2硝基苯亞硝基苯苯胲（苯羥胺）苯胺氧化還原產(chǎn)物：相應(yīng)的苯胺類硝基化合物還原酶類：在肝細(xì)胞的胞漿和微粒體中，有多種類型的水解酶，可以催化多種物質(zhì)水解。有些水解產(chǎn)物需要進(jìn)一步的反應(yīng)，才能排出。COOHOCOCH3COOHOHH2OCH3COOHCOOHOHHO葡萄糖醛酸等結(jié)合產(chǎn)物乙酰水楊酸(阿司匹林)水楊酸羥基水楊酸3.水解反應(yīng)所謂結(jié)合反應(yīng)是指藥物或其初步（第一相反應(yīng)）代謝物與內(nèi)源性結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)），它是由相應(yīng)基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶所轉(zhuǎn)化的。結(jié)合反應(yīng)一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反應(yīng)。（二）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）

結(jié)合反應(yīng)的對(duì)象：結(jié)合劑：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)強(qiáng)極性水溶性物質(zhì)，如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基等物質(zhì)或基團(tuán)，此外還有甲基。2NAD+2NADH+2H+UDPGdehydrogenaseOOHOHOHHHHHHOCH2UDPHOUDPGOOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGA葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)

（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）結(jié)合反應(yīng)的活性形式1.葡萄糖醛酸結(jié)合許多藥物如嗎啡、可待因、樟腦、大黃蒽醌衍生物、類固醇（甾族化合物）、甲狀腺素、膽紅素等在體內(nèi)可與葡萄糖醛酸結(jié)合。

它們主要是通過(guò)醇或酚羥基和羧基的氧、胺類的氮、含硫化合物的硫與葡萄糖醛酸的第一位碳結(jié)合成苷。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSR＋OHRHOCORHHNRHRSUDP＋（微粒體）專一性低

葡萄糖醛酸結(jié)合物都是水溶性的，因分子中引進(jìn)了極性糖分子，而且在生理pH條件下，羧基可以解離。所以葡萄糖醛酸結(jié)合幾乎都是活性降低，水溶性增加，易從尿和膽汁排出。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不能催化逆反應(yīng)。（微粒體）專一性低葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSR＋OHRHOCORHHNRHRSUDP＋+UDPGAOH苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOHOOC+UDP苯-β-葡萄糖醛酸苷*催化酶：

葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)舉例：UGT一般來(lái)說(shuō)，酚羥基比醇羥基易于葡萄糖醛酸結(jié)合。含硫氨基酸分解可產(chǎn)生硫酸根，半胱氨酸是主要來(lái)源SO3-腺嘌呤HOOPO3H2CH2OPOOHOPAPS的結(jié)構(gòu)PAPS帶有活性硫酸根，是體內(nèi)硫酸基的供體SO42-+ATPAMP-SO3-(腺苷-5`-磷酸硫酸)3'-PO3H2—AMP—SO3-(3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸，PAPS)+ATP2.硫酸鹽結(jié)合

*催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

*硫酸供體：

3‘-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（PAPS）硫酸鹽＋含羥基（酚、醇）芳香族胺類的氨基硫酸轉(zhuǎn)移酶含硫酸酯結(jié)合物＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮HOOHO3SOOHS-CoACH3CO～SCoA+OCNHNH2NOCNHNHCOCH3N+異煙肼（抗結(jié)核藥物）乙酰異煙肼（無(wú)活性）乙?；福ㄒ阴＾D(zhuǎn)移酶）催化乙?；D(zhuǎn)移到芳香胺化合物，使之失活并增加其水溶性。乙?；赶荡嬖谟诟魏湍I可溶性部分和線粒體。3.乙?；Y(jié)合但有例外：SO2NH2H2NCH3CO～SCoA+SO2NH2H2NCH3COHS-CoA+氨基苯磺胺乙酰氨基苯磺胺（在酸性溶液中溶解性降低）（從百浪多息產(chǎn)生）乙酰化酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶）催化乙?；D(zhuǎn)移到芳香胺化合物，使之失活并增加其水溶性。SCH3CH2CHNH2COOHCH2+ATPOOHOHPPP~~腺嘌呤CH2腺苷轉(zhuǎn)移酶PPi+PiS—腺苷甲硫氨酸(SAM)+SCH3CH2CHNH2COOHCH2OOHOH腺嘌呤CH2蛋氨酸(甲硫氨酸)甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)4.甲基化NCONH2SAM轉(zhuǎn)甲基酶S-腺苷同型半胱氨酸N+CONH2CH3尼克酰胺+一些胺類生物活性物質(zhì)和藥物可在肝細(xì)胞的胞液和微粒體中甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，通過(guò)甲基化失活。+N甲基尼克酰胺N－甲基化轉(zhuǎn)甲基酶O－甲基化轉(zhuǎn)甲基酶間甲腎上腺素（滅活）腎上腺素去甲腎上腺素OCH3兒茶酚胺(catecholamine)兒茶酚胺是多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的統(tǒng)稱。膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸COOH+CoASH+ATPCO～SCoA+ADP+Pi苯甲酸苯甲酰-CoACO～SCoACH2COOHH2N+CONHCH2COOH馬尿酸甘氨酸N-?；?～SCoA5.氨基酸結(jié)合生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中涉及到的氨基酸:甲硫氨酸，半胱氨酸，甘氨酸此外，谷氨酰胺、鳥(niǎo)氨酸、賴氨酸、絲氨酸等也可作為結(jié)合劑。CN-

＋S2O32-CNS-

＋SO32-S2O32-可使劇毒的CN-轉(zhuǎn)化為毒性小100倍的CNS-，但它的解毒效力并不高，尤其是急性中毒，往往由于時(shí)間來(lái)不及，因?yàn)镾2O32-透過(guò)細(xì)胞膜很慢。含硫氨基酸代謝產(chǎn)物6.硫氰化物的生成

第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素

兩種或多種藥物機(jī)體藥效加強(qiáng)藥效減弱不良反應(yīng)加重一、藥物相互作用藥物相互作用影響代謝轉(zhuǎn)化主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化——藥物代謝的誘導(dǎo)劑藥物代謝促進(jìn)劑或誘導(dǎo)劑：是指一些具有促進(jìn)藥物代謝的化合物?；瘜W(xué)性質(zhì)：多數(shù)是脂溶性化合物，并且是專一性的。功能：促使藥物代謝加強(qiáng)。作用機(jī)制：誘導(dǎo)作用不是激活藥物代謝酶的活性，而是刺激誘導(dǎo)酶的生成。

UDP葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的增加。這種誘導(dǎo)作用可以被蛋白質(zhì)生物合成抑制劑放線菌素D等所抑制。如：苯巴比妥類使肝細(xì)胞平滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生（藥物代謝酶所在）蛋白質(zhì)生物合成增加電子傳遞體增加（包括P450、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶）藥物代謝酶誘導(dǎo)作用的藥理意義：在于可以加強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化。例1：動(dòng)物預(yù)先苯巴比妥給予有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥再給予誘導(dǎo)活性或毒性降低1.一種藥物促進(jìn)另一種藥物的代謝動(dòng)物預(yù)先苯巴比妥給予非那西丁再給予誘導(dǎo)羥化對(duì)氨基酚（毒性更大）Hb高鐵Hb例2：例3：用苯巴比妥防治膽紅素血癥。原理：苯巴比妥誘導(dǎo)葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（肝）（生成）促進(jìn)膽紅素＋葡糖醛酸膽紅素－葡糖醛酸易于膽紅素的排泄2.一種藥物也可以刺激本身的代謝常服用一種藥，藥效愈來(lái)愈差，產(chǎn)生耐受性。一種藥物對(duì)某些藥物的代謝有促進(jìn)作用，而對(duì)其他藥物的代謝則有抑制作用。保泰松氨基比林洋地黃甙的代謝有促進(jìn)作用甲丁脲苯妥英鈉的代謝有抑制作用一種藥物服用后，隨時(shí)間而呈現(xiàn)抑制和促進(jìn)兩相作用。對(duì)藥物代謝有抑制作用6hSKF-525A24h對(duì)藥物代謝有促進(jìn)作用SKF-525A：二苯基丙基乙酸β-二乙基氨基乙酯（二）藥物代謝的抑制劑許多化合物可以抑制某些藥物的代謝，稱為藥物代謝的抑制劑。有的抑制劑本身就是藥物，也就是說(shuō)一種藥物可以抑制其它種藥物的代謝。有的抑制劑本身無(wú)藥理作用，而是通過(guò)抑制它種藥物的代謝而發(fā)揮其作用。藥物代謝的抑制劑有競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。1.藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶使6-巰基嘌呤、巰基嘌呤代謝減慢，毒性增加。2.非藥用化合物抑制藥物的代謝O-轉(zhuǎn)甲基酶間甲腎上腺素（滅活）腎上腺素OCH3沒(méi)食子酚抑制沒(méi)食子可延長(zhǎng)兒茶酚胺類活性物的作用。SKF-525A是一種非競(jìng)爭(zhēng)性抑制物，這種化合物本身并無(wú)藥理作用，專一性也較低。藥物代謝抑制劑的重要藥理意義在于：可抑制微粒體藥物代謝酶系如:藥物氧化酶（羥化、脫烴、脫氨、脫硫）硝基還原酶偶氮還原酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶及其它藥物代謝酶等它可加強(qiáng)藥物的藥理作用，即藥物代謝抑制劑和所作用的藥物有協(xié)同作用。1.不同種族動(dòng)物對(duì)藥物代謝方式和速度也不相同魚(yú)類不能對(duì)藥物進(jìn)行氧化和葡糖醛酸結(jié)合代謝。兩棲類雖不能對(duì)藥物進(jìn)行氧化，但可以進(jìn)行葡糖醛酸或硫酸結(jié)合代謝。貓沒(méi)有葡糖醛酸結(jié)合代謝，但硫酸鹽結(jié)合反應(yīng)很強(qiáng)，而狗則相反。二、其他因素對(duì)藥物代謝的影響

2.藥物代謝有個(gè)體差異

3.性別對(duì)藥物代謝也有影響如：雙香豆素在人的半衰期差異為7～100小時(shí)，個(gè)體差異可能與遺傳有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，雌性對(duì)藥物敏感性大，而雄性則較差，原因可能是雄性激素是藥物代謝誘導(dǎo)劑，以致雄性體內(nèi)藥物代謝酶活性比雌性高。個(gè)體差異：4.胎兒和新生兒缺乏藥物代謝酶可能是由于缺乏刺激誘導(dǎo)酶的生成，所以新生兒對(duì)藥物比較敏感，易產(chǎn)生藥物中毒。5.老年人藥物代謝酶減弱因此對(duì)一些藥物較敏感，副作用也較大。6.嚴(yán)重肝功能不全患者藥物主要是在肝代謝，嚴(yán)重肝功能不全時(shí)，可以降低藥物代謝，使藥物作用延長(zhǎng)或加強(qiáng)，甚至中毒。7.不同給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響藥物口服或腹腔注射首先到肝而后進(jìn)入體循環(huán)。由于藥物在肝迅速被代謝，因此通過(guò)體循環(huán)到達(dá)效應(yīng)器官的未代謝藥物較少，藥效即較差。靜脈注射，則藥物先到達(dá)體循環(huán)，血藥濃度較高，藥效較好。如：異丙腎上腺素的3，4羥基可在肝和腸粘膜進(jìn)行甲基化或硫酸鹽結(jié)合而滅活，所以口服幾乎無(wú)效。有效劑量靜脈1噴霧吸入20（部分進(jìn)入消化道）口服10008.營(yíng)養(yǎng)情況對(duì)藥物代謝的影響?zhàn)囸I時(shí)通常可使肝微粒體藥物代謝酶活性減低。食物中低蛋白時(shí)，藥物代謝酶活性降低，而高蛋白時(shí)則相反。維生素C、A和E缺乏時(shí)，可使肝微粒體藥物氧化酶活性降低，B2缺乏時(shí)藥物還原酶活性降低。缺Ca、Cu、Zn和Mn時(shí)，P450降低,藥物代謝也相應(yīng)減弱。第三節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

二、改變藥物活性或毒性三、對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活四、闡明藥物不良反應(yīng)的原因五、對(duì)尋找新藥的意義六、對(duì)某些發(fā)病機(jī)制的解釋七、為臨床合理用藥提供依據(jù)一、清除外來(lái)異物藥物（外來(lái)物）主要腎膽汁少量排出腎小管和膽管上皮細(xì)胞是一種脂性膜，脂溶性物質(zhì)易通過(guò)膜而被再吸收，排泄較慢。脂溶性物質(zhì)轉(zhuǎn)化水溶性物質(zhì)不易通過(guò)腎小管和膽管上皮細(xì)胞易于排泄一、清除外來(lái)異物但也有少數(shù)藥物經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化水溶性反而降低

藥物代謝酶是進(jìn)化過(guò)程中發(fā)展起來(lái)的，專為清除體內(nèi)不需要的脂溶性外來(lái)異物，是機(jī)體對(duì)外環(huán)境的一種防護(hù)機(jī)制。非結(jié)合代謝產(chǎn)物多數(shù)活性或毒性↓活性或毒性不改變或↑結(jié)合代謝解毒并排出體外二、改變藥物活性或毒性CCl3CH（OH）2解毒還原活化CCl3CH2OHCCl3CH2OGA結(jié)合三氯乙醛激素生成，發(fā)揮作用不斷滅活動(dòng)態(tài)平衡不斷滅活，其代謝方式和酶系有許多是和藥物轉(zhuǎn)化相同。三、對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活四、闡明藥物不良反應(yīng)的原因

大多數(shù)藥物都有一定的副作用，藥物的不良反應(yīng)可分為A型，B型。A型反應(yīng)與藥物代謝關(guān)系密切，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，發(fā)生率高、死亡率低。B型反應(yīng)與藥物代謝不相關(guān)的反應(yīng)，如過(guò)敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)等。1.藥物吸收一些非脂溶性藥物的吸收不完全胍乙啶在小腸的吸收不規(guī)則，為3％～27％如：（小腸吸收）口服劑量范圍可為10～100mg/d治療高血壓人體適宜劑量難以確定影響口服藥吸收的因素：（1）藥劑類型和個(gè)體差異（2）藥物配伍四環(huán)素類＋氫氧化鋁、氧化鎂或硫酸亞鐵（抗菌素）（制酸藥）（治療貧血）可形成難溶解，難吸收的結(jié)合物降低四環(huán)素類抗生素的療效2.藥物分布影響藥物分布的因素：(1)藥物穿透膜的難易和血流量（包括心排出量，局部血流量和組織灌注速率），如：肝代謝利多卡因，受肝血流量影響，心衰、出血或靜滴去甲上腺素，由于肝血流量↓利多卡因消除減慢。

(2).藥物-蛋白結(jié)合物的多少少，游離藥↑致A型不良反應(yīng)，如：低白蛋白血癥服用保泰松可因抗凝作用過(guò)強(qiáng)出血不止。(3).藥物-組織成分結(jié)合引起A型不良反應(yīng)，如：四環(huán)素與新形成的骨螯合抑制新生兒骨骼生長(zhǎng)和造成四環(huán)素牙。3.藥物消除影響藥物代謝速率的因素：

(1)肝功能肝功不良→藥物代謝↓→藥蓄積→A型不良反應(yīng)。

(2)遺