突觸和突觸傳遞

第五章

突觸和突觸傳遞學(xué)生：劉健鋒導(dǎo)師：邵寶平副教授Email:andyandhope@時(shí)間：2012.10.15突觸是神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)得以實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化裝置，突觸傳遞則是神經(jīng)系統(tǒng)中感覺、自主運(yùn)動(dòng)和學(xué)習(xí)記憶等生理活動(dòng)的基礎(chǔ)。我國著名生理學(xué)家馮德培教授對(duì)突觸的作用有過一段精辟的闡述：

即“在整個(gè)神經(jīng)生物學(xué)中，突觸及其有關(guān)的研究可以說是占據(jù)中心地位。因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)基本上是信息加工系統(tǒng)，而信息加工要求神經(jīng)元與神經(jīng)元對(duì)話，這是通過突觸進(jìn)行的?！币?、

突觸狹義的突觸指的是一個(gè)神經(jīng)元的軸突末梢與另一個(gè)神經(jīng)元形成的功能接觸點(diǎn)。后來，隨著突觸形態(tài)學(xué)證據(jù)不斷增多，其定義發(fā)展為：突觸是兩個(gè)神經(jīng)元之間機(jī)能上密切聯(lián)系與結(jié)構(gòu)上特殊分化的部位，它代表著解剖結(jié)構(gòu)上特化的與生理機(jī)能上專一的傳遞興奮和抑制的區(qū)域，即信息傳遞的特殊區(qū)域。二、突觸的概念現(xiàn)代的突觸定義：“兩神經(jīng)元之間或與感受細(xì)胞/效應(yīng)細(xì)胞之間以及同一個(gè)神經(jīng)元突起之間結(jié)構(gòu)上特化的機(jī)能聯(lián)系部位”。二、突觸的概念1.根據(jù)突觸結(jié)構(gòu)和傳遞機(jī)制不同分類：電突觸——通過縫隙連接，借離子流（局部電流）為媒介構(gòu)成電信號(hào)的直接傳遞。主要見于無脊椎動(dòng)物，在脊椎動(dòng)物大腦內(nèi)，心肌和平滑肌細(xì)胞間也存在這種突觸?；瘜W(xué)性突觸——借化學(xué)遞質(zhì)媒介進(jìn)行信息傳遞。根據(jù)其遞質(zhì)又可分為乙酰膽堿能、多巴胺能、谷氨酸能、GABA能突觸等?；旌闲酝挥|——在兩個(gè)神經(jīng)元之間的突觸面上，可有化學(xué)傳遞和電傳遞兩種結(jié)構(gòu)并存，稱為混合性突觸（mixedsynapse）。二、突觸的分類2.按照神經(jīng)元接觸部位不同，可分為：軸—樹突觸：最常見，可以是軸突與樹突干或樹突棘相突觸，多為不對(duì)稱型，據(jù)認(rèn)為是興奮性突觸。軸—體突觸：可為對(duì)稱型或不對(duì)稱型，但以對(duì)稱型為多。軸—軸突觸：多在軸丘處或軸突起始處或軸突末梢部，大多具有突觸前抑制作用。樹—樹突觸：具有雙向極性，即構(gòu)成突觸的兩個(gè)樹突之間可以互相傳遞沖動(dòng)。二、突觸的分類3．根據(jù)突觸生理作用分類：抑制性突觸——突觸前膜釋放的是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，引起突觸后膜發(fā)生抑制性變化。興奮性突觸——突觸前膜釋放的是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，引起突觸后膜呈現(xiàn)興奮性（膜的去極化）。二、突觸的分類連接子在可興奮組織中，通過縫隙連接（gapjunction)構(gòu)成電信號(hào)的直接傳遞。（一）電突觸（Electricalsynapse）三、突觸結(jié)構(gòu)1.結(jié)構(gòu)：

由突觸前膜、突觸后膜和突觸間隙組成:突觸間隙極窄，約2-4nm左右;突觸前、后膜的構(gòu)造完全相等，無增厚，緊相貼附，突觸前膜無突觸囊泡。電信號(hào)的傳遞是通過連接子通道進(jìn)行

呈六角形，前后膜上各有一個(gè)半通道，每個(gè)半通道是由6個(gè)連接蛋白構(gòu)成，突觸前后膜上的半通道對(duì)接形成通道，通道外徑2nm，內(nèi)徑1.5nm。連接子是哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織信息傳遞的主要形式，由突觸前成分、突觸后成分和突觸間隙所構(gòu)成，呈單向性傳導(dǎo)。突觸前后膜厚約7.5nm。1.突觸前成分主要由突觸前膜和突觸囊泡等組成。突觸前膜通常是神經(jīng)元的軸突終末，呈球狀膨大，在印染標(biāo)本中呈棕黑色的環(huán)扣狀，附著在另一神經(jīng)元的胞體、樹突或軸突上。（一）化學(xué)性突觸（Electricalsynapse）三、突觸結(jié)構(gòu)

2.突觸間隙突觸前膜與突觸后膜之間的間隙，度因突觸類型不同而異，約20nm。CNS中的突觸間隙一般為10-30nm，神經(jīng)-肌接頭的間隙可達(dá)5-60nm。突觸間隙內(nèi)有電子致密物質(zhì)，主要作用可能是使突觸前膜和突觸后膜產(chǎn)生物理性連接，利于從突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)擴(kuò)散到突觸后膜。突觸前膜和突觸后膜都可以通過胞飲方式從間隙中攝取某些物質(zhì)。突觸后膜上含有受體蛋白和離子通道蛋白，還含有一些酶類、線粒體和神經(jīng)微管等。厚薄不一，一般在此膜的深面有電子致密物質(zhì)層，以顆粒物質(zhì)和埋在其中的細(xì)絲為特征，此層的厚度直接影響突觸后膜的厚度。3.突觸后膜五、突觸傳遞是指經(jīng)典的化學(xué)突觸傳遞過程，可簡(jiǎn)單概括為3部分：突觸前神經(jīng)軸突末梢的電信號(hào)轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)；化學(xué)物質(zhì)到達(dá)突觸后神經(jīng)元；突觸后神經(jīng)元將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)；電-化學(xué)-電傳遞四、突觸傳遞突觸前神經(jīng)元興奮→突觸前膜去極化→Ca2+通道開放→細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流→突觸囊泡向突觸前膜靠近和融合→突觸小泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)→突觸后膜受體與遞質(zhì)相互作用→后膜離子通道開放或關(guān)閉→突觸后膜去極化或超級(jí)化→突觸后電位→多余遞質(zhì)失活→突觸囊泡返回質(zhì)膜1.突觸具體傳遞過程單向傳遞：興奮只能從突觸前神經(jīng)末梢傳向突觸后神經(jīng)元而不能逆向傳遞。突觸延擱：興奮在突觸處的傳遞比在神經(jīng)纖維上的傳導(dǎo)慢，約需0.5ms?？偤停和ǔＥd奮性突觸每興奮一次不足以觸發(fā)突觸后神經(jīng)元興奮，而需同時(shí)傳來一連串興奮或許多突觸前神經(jīng)末梢同時(shí)傳來興奮。對(duì)內(nèi)環(huán)境變化敏感性：缺氧、CO2增加或酸堿度改變都可以改變突觸部位的傳遞活動(dòng)。對(duì)某些藥物敏感：突觸后膜的受體對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)非常敏感，因而某些藥物也可以特異性地作用于突觸傳遞過程，阻斷或增強(qiáng)突觸的傳遞。2.突觸傳遞特點(diǎn)量子式釋放（quantalrelease），即一個(gè)小囊泡直徑約50nm，單個(gè)囊泡所含的遞質(zhì)總量為一個(gè)量子，一次動(dòng)作電位可誘導(dǎo)一批類似的囊泡釋放。在遞質(zhì)釋放過程中，突觸前末梢的去極化及鈣離子內(nèi)流是誘發(fā)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵因素。3.突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

通過突觸囊泡與突觸前膜融合以胞吐形式將事先在胞體合成并且轉(zhuǎn)運(yùn)過來的神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙。從突觸小泡的胞吐作用到小泡恢復(fù)可以分為7個(gè)時(shí)相:突觸小泡的循環(huán)錨靠（docking）：突觸囊泡錨靠在突觸前膜的特定區(qū)域—活化帶。突觸小泡的循環(huán)激活：錨靠后，突觸囊泡須經(jīng)歷一成熟過程，才可在鈣離子內(nèi)流的觸發(fā)下，與突觸前膜的快速融合。突觸小泡的循環(huán)融合（fusion）/出胞(釋放，release)：突觸前膜動(dòng)作電位使鈣離子通道開放，鈣離子大量?jī)?nèi)流觸發(fā)突觸囊泡與突觸前膜完全融合。突觸小泡的循環(huán)移位：包被囊泡去除外衣，移位至軸漿中成為循環(huán)的突觸囊泡。突觸小泡的循環(huán)內(nèi)質(zhì)體融合：循環(huán)的突觸囊泡與內(nèi)質(zhì)體融合。突觸小泡的循環(huán)出芽：從內(nèi)質(zhì)體萌生形成新的突觸囊泡。突觸小泡的循環(huán)神經(jīng)遞質(zhì)攝取：突觸囊泡以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式將神經(jīng)遞質(zhì)攝入囊泡內(nèi)，其能量來自囊泡膜鈉離子—鉀離子產(chǎn)生的電化學(xué)梯度。有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡經(jīng)擴(kuò)散或細(xì)胞骨架蛋白組成的軸漿運(yùn)載系統(tǒng)，移回突觸前膜的活化區(qū)。突觸遞質(zhì)的調(diào)制過程

a.神經(jīng)元內(nèi)在過程：靜息膜電位或動(dòng)作電位發(fā)放的變化引起

b.神經(jīng)元外部過程：其他神經(jīng)元的突觸輸入突觸遞質(zhì)調(diào)制的部位

a.突觸前受體

b.突觸后受體

c.突觸間隙突觸前終末調(diào)制靶點(diǎn)

a.改變啟閉鈣通道已改變突觸前精細(xì)Ca2+濃度

b.改變鈣通道門控

c.改變K+或Na+內(nèi)流以改變動(dòng)作電位過程中電

壓門控Ca2+內(nèi)流作用于Ca2+內(nèi)流的下游機(jī)制。4.神經(jīng)遞質(zhì)突觸前釋放的調(diào)制快突觸（神經(jīng)信息）傳遞：

神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸前膜釋放到突觸間隙，再擴(kuò)散至突觸后膜并與相應(yīng)受體結(jié)合，使受體通道開放，產(chǎn)生突觸后電位。如果突觸通道中的Na+或Ca2+增多，即產(chǎn)生興奮性突觸后電位；如果K+或Cl-增多，則產(chǎn)生抑制性突觸后電位。兩種情況都是在1ms內(nèi)完成。慢突觸傳遞：

神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合后并不立即引起膜電位變化，而是產(chǎn)生一系列生物化學(xué)反應(yīng)，并由反應(yīng)產(chǎn)生的活性分子來傳遞信息，常以秒計(jì)，且造成的行為、情感、思維和精神狀態(tài)可以持續(xù)幾分鐘甚至幾小時(shí)。5.快傳遞與慢傳遞1.興奮性突觸后電位（excitatorypostsynapticpotential，EPSP）：概念:發(fā)生在突觸后膜的去極化電位。產(chǎn)生機(jī)制：突觸前膜釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，突觸后膜對(duì)Na＋和K＋（主要是Na＋）的通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜的局部去極化。6.突觸后電位根據(jù)突觸后膜發(fā)生去極化或超極化，可將突觸后電位分為興奮性和抑制性突觸后電位。興奮性突觸后電位的產(chǎn)生6.突觸后電位概念：發(fā)生在突觸后膜的超極化電位。產(chǎn)生機(jī)制：抑制性遞質(zhì)作用于突觸后膜，使突觸后膜對(duì)Cl-和K+（主要是Cl-）的通透性增加。6.突觸后電位2.抑制性突觸后電位（inhibitorypostsynapticpotential，IPSP）突觸后神經(jīng)元的電活動(dòng)變化

概念：化學(xué)性突觸傳遞效能的改變稱為突觸可塑性，包括突觸傳遞增強(qiáng)和突觸傳遞減弱兩方面。突觸傳遞增強(qiáng)：突觸后膜上電反應(yīng)增強(qiáng)；突觸傳遞減弱：突觸后膜上電反應(yīng)減弱。廣義的突觸可塑性包括突觸傳遞可塑性、突觸發(fā)育可塑性和突觸形態(tài)的可塑性，一般指突觸傳遞可塑性。突觸可塑性是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域近年來進(jìn)展最快、取得成果最大的研究領(lǐng)域，不僅與學(xué)習(xí)記憶功能關(guān)系密切，還參與了感覺、心血管調(diào)節(jié)等重要病理生理過程。突觸可塑性可分為短時(shí)程突觸可塑性和長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性。6.突觸可塑性（synapticplasticity）突觸前神經(jīng)末梢受到一連串有效刺激后，在短時(shí)間內(nèi)（數(shù)十毫秒至數(shù)十分鐘）突觸前或突觸后反應(yīng)增強(qiáng)或減弱。有三種表現(xiàn)形式：①突觸易化（synapticfacilitation）——突觸前神經(jīng)末梢接受強(qiáng)制刺激期間，每個(gè)動(dòng)作電位引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸后電位的幅度逐漸增強(qiáng)，強(qiáng)直刺激停止后，增強(qiáng)的突觸反應(yīng)可持續(xù)幾百毫秒。②強(qiáng)直后增強(qiáng)（post-tetanicpotentiation,PTP）——突觸前神經(jīng)末梢接受強(qiáng)制刺激后，每個(gè)動(dòng)作電位引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸反應(yīng)增強(qiáng)的發(fā)生緩慢，在刺激停止數(shù)秒后才發(fā)生最大反應(yīng)，可延續(xù)數(shù)分至數(shù)十分鐘。③突觸抑制（synapticdepression）——在連續(xù)的動(dòng)作電位刺激期間，突觸前神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)釋放越來越少，突觸反應(yīng)逐漸減弱。A.短時(shí)程突觸可塑性指可以持續(xù)數(shù)小時(shí)乃至數(shù)周的突觸活動(dòng)增強(qiáng)與抑制現(xiàn)象，分別稱為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-termpotentiation,LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-termdepression，LTD）。LTP：突觸前神經(jīng)末梢接受強(qiáng)制刺激后，突出后神經(jīng)元出現(xiàn)的一種突觸后電位持續(xù)增強(qiáng)的現(xiàn)象。在海馬CA1、CA2和CA3區(qū)可見到此現(xiàn)象，與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。LTD：突觸傳遞效應(yīng)持續(xù)性下降。小腦皮層是產(chǎn)生LTD的重要部位之一。B.長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性電突觸和化學(xué)突觸的對(duì)比突觸類型電突觸化學(xué)突觸突觸間隙3.5nm20-40nm突觸前后胞漿連續(xù)性具有不具有精細(xì)結(jié)構(gòu)縫隙連接具有突觸前囊泡、活性帶和突觸后受體信息傳遞物質(zhì)離子電流化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)突觸延擱幾乎無延時(shí)明顯，至少0.3ms，一般1-5ms或更長(zhǎng)傳遞方向雙向單向傳遞條件突觸前膜去極化即可突觸前膜需要?jiǎng)幼麟娢?/p>

重癥肌無力是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病，也就是說支配肌肉收縮的神經(jīng)在多種病因的影響下，不能將“信號(hào)”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，所以臨床上就出現(xiàn)了眼瞼下垂、復(fù)視、斜視，表情肌和咀嚼肌無力表現(xiàn)為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓肌無力則出現(xiàn)語言不利、伸舌不靈、進(jìn)食困難、飲食嗆咳等。免疫學(xué)研究顯示為自身免疫性疾病，由抗受體抗體干擾突觸傳遞所致。問題出在突觸后，遞質(zhì)與受體結(jié)合受阻。6.與突觸有關(guān)的疾病

a．重癥肌無力：某些癌癥，如小細(xì)胞性肺癌發(fā)生重癥肌無力是由于突觸前存在電壓門控鈣離子通道抗體，致鈣離子內(nèi)流減少，遞質(zhì)釋放受阻。使用免疫抑制劑往往使癥狀得到緩解。問題出在突觸前。7.與突觸有關(guān)的疾病

b.突觸前神經(jīng)肌接頭阻斷阿爾茨海默病(Alzheimer‘sdisease，AD)是一種多發(fā)于老年人的神經(jīng)退行性病變，65歲以上的老年人口發(fā)病率約為5%～10%。其主要臨床表現(xiàn)是漸進(jìn)性的認(rèn)知功能障礙和記憶損害。7.與突觸有關(guān)的疾病

c.阿爾茨海默病綜合癥主要癥狀基因高血鉀型周期性麻痹周期性短暫性的肌無力，常因低溫、低鉀誘發(fā)，SCN4A發(fā)作時(shí)血鉀正常鉀惡化性肌強(qiáng)直攝入過多的鉀誘發(fā)疼痛性肌強(qiáng)直，伴肌肉肥大，SCN4A但從不產(chǎn)生肌無力先天性副肌強(qiáng)直癥受冷或運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)肌強(qiáng)直SCN4ALQT3型綜合癥周期性暈厥，突發(fā)致死，QT間期延長(zhǎng)SCN5ABrugada綜合癥暈厥，心率不齊，右束支阻滯SCN5A自發(fā)性室顫癥室顫，全身血流不暢，突發(fā)致死SCN5A突發(fā)性夜間猝死綜合癥室顫，迅速死亡，常發(fā)生于睡眠時(shí)SCN5A全面性癲癇熱性發(fā)作疊加癥意識(shí)障礙、自動(dòng)癥、陣攣，伴發(fā)作性發(fā)熱SCN1A/B**SCN4A為骨骼肌鈉通道基因變異，SCN5A為心肌鈉通道基因變異，SCN1A/B為神經(jīng)細(xì)胞β亞基基因突變。7.與突觸有關(guān)的疾病

c.離子通道疾病8.突觸相關(guān)前沿進(jìn)展

藥物成癮是由成癮藥物與大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)相互作用后產(chǎn)生的慢性、復(fù)發(fā)性腦病，涉及極其復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制。

有研究表明藥物等多種因素可通過多腦區(qū)、多受體系統(tǒng)、多神經(jīng)回路長(zhǎng)時(shí)程作用于神經(jīng)突觸，導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)與功能可塑性變化，影響突觸傳遞效能。但闡明某種突觸修飾與特定行為之間的因果聯(lián)系，目前仍是突觸可塑性研究領(lǐng)域中最具挑戰(zhàn)性的難題。8.突觸相關(guān)前沿進(jìn)展近年的研究表明，在未成熟哺乳動(dòng)物突觸發(fā)生期，短暫性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體或過度激動(dòng)γ-氨基丁酸A(GABAA)受體可誘發(fā)大腦神經(jīng)細(xì)胞的大量凋亡、脊髓凋亡性退變。這些藥物主要有全身麻醉藥、抗驚厥藥及乙醇等。人類突觸發(fā)生高峰期為妊娠后3個(gè)月到出生后3年。妊娠晚期、新生兒及嬰幼兒剛好處在這個(gè)時(shí)間窗。全麻藥對(duì)于突觸發(fā)生期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響機(jī)制還有待更進(jìn)一步的研究，這對(duì)于指導(dǎo)妊娠期及嬰幼兒臨床合理用藥具有重要意義。8.突觸相關(guān)前沿進(jìn)展中醫(yī)針刺防治阿爾茨海默病（AD）,積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),但機(jī)理尚不清楚。最近有研究表明針刺可拮抗衰老過程中的病理生理變化。采用行為學(xué)、免疫組化和圖像分析技術(shù),研究針刺對(duì)AD大鼠學(xué)習(xí)記憶、海馬CA1區(qū)超微結(jié)構(gòu)和突觸素表達(dá)的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明針刺是通過促進(jìn)海馬內(nèi)突觸重建,提高突觸素的表達(dá),從而改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,也為針刺治療AD提供了思路。8.突觸相關(guān)前沿進(jìn)展由于阿爾茨海默?。ˋD）起病隱匿、病因復(fù)雜，目前尚無特效的治療藥物和手段，最近有研究表明運(yùn)動(dòng)不僅能提高普通人群的認(rèn)知能力，還能減緩AD的發(fā)病和進(jìn)展。所有運(yùn)動(dòng)都可向中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供感覺、運(yùn)動(dòng)和反射性傳入，運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦的功能重組和代償起著重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性是研究學(xué)習(xí)和記憶神經(jīng)機(jī)制的核心問題，突觸可塑性改變可能是運(yùn)動(dòng)防治AD的細(xì)胞機(jī)制。8.突觸相關(guān)前沿進(jìn)展最近發(fā)現(xiàn)肌球蛋白1E與神經(jīng)元的胞吐作