新版GMP問題匯總-解答最終稿

新版GMP問題探討2014.10.17聲明本討論并非官方意見；有的意見和建議僅是個人理解，水平有限，難免偏頗；僅限內部交流；感謝您的批評指正。目錄一、問題討論（67個）正文：33附錄1：13（20）附錄2：16附錄3：2其他：3二、專題討論正文一、問題討論-1正文第二條企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。問題：一個完善的“藥品質量管理體系”究竟包含哪些要素,相互間的關系？硬件、軟件、組織機構和質量活動（策劃、保證、控制和改進提高）第二條企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。第八條質量保證是質量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質量保證系統，同時建立完整的文件體系，以保證系統有效運行。新版GMP中相應條款質量管理體系是企業(yè)內部建立的、為保證產品質量或質量目標所必需的、系統的質量活動。它根據企業(yè)特點選用若干體系要素加以組合，加強從設計研制、生產、檢驗、銷售、使用全過程的質量管理活動，并予制度化、標準化，成為企業(yè)內部質量工作的要求和活動程序。質量管理體系生理健康：合理飲食、適當鍛煉、定期體檢、及時治療心理健康知足常樂，反省，提高情商：情緒管理能力、自信心、責任心、人際交往能力、問題解決能力、自律能力、獨立性、同理心、挫折抵抗能力保持身心健康質量管理體系的八項原則1、以顧客為關注焦點2、領導作用3、全員參與4、過程方法5、管理的系統方法6、持續(xù)改進7、基于事實的決策方法8、互利的供方關系質量管理體系應具有符合性質量管理體系應具有唯一性質量管理體系應具有系統性質量管理體系應具有全面有效性質量管理體系應具有預防性質量管理體系應具有動態(tài)性質量管理體系應持續(xù)受控質量管理體系一、問題討論-2GMP條款第十條藥品生產質量管理的基本要求：…（三）配備所需的資源，至少包括：…

5.經批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；第一百七十二條批生產記錄應當依據現行批準的工藝規(guī)程的相關內容制定。問題第十條里面要求有操作規(guī)程，第一百七十二條要求批生產記錄依據工藝規(guī)程制定，那么產品的生產操作規(guī)程（產品生產崗位操作規(guī)程）是否還是必需的？理解為注冊資料是工藝規(guī)程的依據，工藝規(guī)程是SOP依據，SOP是批記錄依據一、問題討論-3GMP條款第十條6.適當的貯運條件GMP條款第105條物料和產品的運輸應當能夠滿足其保證質量的要求，對運輸有特殊要求的，其運輸條件應當予以確認。問題我廠原料藥主要是出口，運輸路途長，對貯藏條件為常溫保存的產品，很難保證貯運條件符合貯藏要求貯存條件為陰涼保存的產品，運輸方式應采用何種方式？先確認運輸過程、溫度監(jiān)控，再結合穩(wěn)定性考察（長期、加速）和必要的溫度考察分析確定一、問題討論-4第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應對原料藥，質量風險管理要做哪些具體的規(guī)定？至少需要哪些文件？如何實施？關于風險管理，理論的東西看過很多，培訓也參加了，網上的其它培訓講義也看過很多，但基本上還是不知如何具體去實施，最好能一個比較好的范例，介紹其質量風險管理文件的目錄風險控制的程度如何把握？如何入手？質量風險管理質量風險管理SOP，工具、方法運用于：供應商、工藝、關鍵設備、檢驗、審核放行、運輸、退貨等運用于：偏差、變更、OOS、投訴、驗證、召回等步驟：風險評估（風險辨識、分析、評價）風險控制（風險降低、風險接受）風險審核風險溝通工具：FMEA（失效模式影響分析）實例：工藝風險管理、驗證中的運用實例家庭裝修：燈具VS水管燈具：DQ（品牌、款式、燈光顏色、亮度、能耗等）、IQ（安裝牢固）、OQPQ（開關正常）水管：DQ（品牌、材料安全性、結實耐用）、IQ（安裝牢固）、OQ、PQ（通水、不漏水、不滲水）、挑戰(zhàn)實驗（加壓測試）搖擺式顆粒機PQ：運轉正常、粒徑達到要求、無異物等真空式烘箱干燥器PQ：真空度、熱水溫度、溫度分布均勻性、無滲漏、樣品水分或干燥失重推薦方法：系統影響性分析（SIA）：將系統分為直接影響系統、間接影響系統和無影響系統。對“直接影響系統”在GEP基礎上進行確認，對“間接影響”或“無影響”系統按照GEP進行設計、安裝和調試。

如適用如下任何一項標準即表明系統具有“直接影響”。1）系統與產品直接接觸（例如空氣質量）2）系統用于提供某種輔料，或用于生產某種配料或溶劑（例如注射用水）3）系統用于進行清潔或滅菌操作（例如潔凈蒸汽）4）系統用于保持產品的狀態(tài)（例如倉儲）5）系統用于生成用來判定產品是否合格的數據（例如電子批記錄系統，或關鍵工藝參數圖表記錄儀）6）系統屬于可影響產品質量的工藝控制系統（例如PLC、DCS）而且沒有可獨立驗證控制系統性能的系統。系統影響性分析(SIA)直接影響系統需符合GEP和確認原則間接和無影響系統只需符合GEPVMP+Matrix

VMP+表格間接影響系統和無影響系統SIASIA有影響系統12系統影響性分析(SIA)直接影響系統

URSandSIATechnicalSpecificationAuditSupplier2?ValidationPlan?SIA?DetailedTechnicalSpecification,FunctionalSpecification,PID?DQReportFATSATIQOQPQ驗證狀態(tài)的維護方法預防性維護保養(yǎng)校驗變更控制生產過程控制產品年度回顧再驗證管理實際運用工藝風險管理-驗證驗證中的運用一、問題討論-5、6GMP條款第十七條質量管理部門應當參與所有與質量有關的活動，負責審核所有與本規(guī)范有關的文件。質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員第十九條職責通常不得委托給他人。確需委托的，其職責可委托給具有相當資質的指定人員。問題質量管理部門負責審核所有與本規(guī)范有關的文件，是指所有GMP管理方面所有文件，包括各部門操作程序嗎？哪些職責藥監(jiān)局不同意委托一、問題討論-7GMP條款第25條：質量受權人問題廣東受權人制度與新版GMP有一些不同的地方，如何協調？執(zhí)行廣東的一、問題討論-8GMP條款第四十五條應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙問題如果丟失了怎么辦？-說明公司對檔案管理有缺陷竣工圖紙是否要第三方建設設計單位蓋章？還是本公司簽名蓋章就行了？需要施工單位的章一、問題討論-9第四十八條。。。。。。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。只有30萬級別的潔凈區(qū)，一條生產線，只生產一個規(guī)格的產品。-必須D級“不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度?！?，這個“壓差梯度”有沒有規(guī)定多少才算是適當呢？-5帕參考實施指南—空調一、問題討論-10GMP條款第63條質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開問題：微生物實驗室目前有陽性、微限及無菌檢測室，此三個檢測室共用一套空調系統，但陽性和微限檢測室采用直排風，只有無菌檢測室進行回風，這種做法是否可行？是否必須分成兩套空調系統？答：建議分兩套。依據：國內GMP指南，中國藥典操作規(guī)程-無菌-P2實驗室*陽性對照室實驗室不應利用回風，室內空氣經過濾后直接排至室外。*無菌檢查室、微生物限度檢查實驗室、抗生素微生物檢定實驗室當各自單獨設置空調系統時均可以各自單獨回風，但若集中合并為一個空調系統時，抗生素微生物檢定實驗室的空氣需直排，不能利用回風(抗生素的微生物會影響無菌檢查室、微生物限度檢查實驗室菌種的培養(yǎng)）一、問題討論-11GMP條款第七十七條設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當的潤滑劑問題哪些地方需使用食用級潤滑劑，是與藥品接觸的地方嗎？不接觸的地方也需要嗎？結晶罐、離心機的軸承需使用嗎？見實施指南一、問題討論-12第八十條應當制定設備的預防性維護計劃和操作規(guī)程，設備的維護和維修應當有相應的記錄設備的預防性維護計劃只做關鍵生產設備的行不行？還是全部設備都要做設備預防性計劃，與生產相關的設備均制定，可從風險分析入手，對影響生產或質量就應該制定見實施指南－廠房設備一、問題討論-13第八十五條已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。清場后設備的烘干要求，很難實現，關鍵是工藝不需要時怎么符合條款要求？（設備清洗后存放要干燥（舊版晾干），非無菌原料藥部分設備特別是潔凈區(qū)設備如離心機、振動篩應采取什么措施才能達到。）D級以上都有微生物要求，干燥可用潔凈空氣吹一、問題討論-14水系統改造第96條各新增一套純化水和注射用水系統的分配系統用于新分裝車間與改造后的原液車間，此兩系統是否必須安裝在線TOC檢測裝置？有更好，但沒有強制要求討論一、問題討論-15第105條貯存條件為陰涼保存的產品，運輸方式應采用何種方式？見問題3一、問題討論-16第五節(jié)校準（90-95條）這里的校準與原來的校驗是不是兩個概念？校驗是由政府計量部門做，而校準由公司自己做？公司做校準的人是否需要什么樣的資質？校準包括了校驗和區(qū)間核查，校驗計量專職人員工作，區(qū)間核查是崗位人員職責實施指南－廠房設備一、問題討論-17第一百一十條應當制定相應的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認每一包裝內的原輔料正確無誤。對于大宗物料，一次采購可能幾百個包裝，什么樣的措施才是妥當的呢？供應商管理、運輸管理、資料核對、包裝核對驗收、取樣檢驗等每件核對是必須的，但不一定每件取樣檢驗。討論一、問題討論-18應如何界定在什么情況下可以用“核對”的辦法，在什么情況下應采用“檢驗”的措施？檢驗應包括那些項目？核對時是否每一包裝都要打開？對于批量大，包裝數量多的固體原輔料，一般可采用核對還是要檢驗？可否用非藥典法定的近紅外檢測儀進行鑒別？可以可否在原輔料開始使用時再同時對每一包裝的原輔料進行取樣鑒別，在原輔料鑒別合格后產品才發(fā)放（當然產品也要合格并符合規(guī)定）？可以討論一、問題討論-19正文第一百一十二條物料規(guī)定復驗期物料第一次復驗合格后可使用多久？下次復驗期如何規(guī)定：是否需規(guī)定復驗次數？討論復驗期一般可定為原廠有效期的2/3，再次復驗期限不可超出原廠有效期抗生素只有有效期過效期的物料絕對不可以使用，不論檢驗是否合格，因為檢驗存在局限性一、問題討論-20第一百一十三條只有經質量管理部門批準放行并在有效期或復驗期內的原輔料方可使用我司采用發(fā)酵生產，一般原輔料是化工、農副產品等，化工原輔料到了廠家規(guī)定的有效期后復檢合格能否繼續(xù)使用？考慮對所有物料均由公司自行制定復驗期行嗎？我們建議有的物料（如葡萄糖）生產廠家將物料有效期改為復驗期，廠家嫌麻煩，不愿意改。但物料到有效期后檢測合格，生產上可繼續(xù)使用。藥用葡萄糖上藥典，如果你們用工業(yè)級還是要求改為復驗期，復驗期限復驗合格可用。一、問題討論-21第一百一十六條配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。如何操作才算是獨立復核？兩人一起稱量，一人操作，另一人在旁邊監(jiān)督復核？（可以）一人稱量后，另一人再稱量一次？（沒必要）一、問題討論-22第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。這條怎么理解？確認或驗證的范圍和程度應當經過怎么樣的風險評估來確定？實例：范圍、程度見問題4范圍通過影響性分析（直接、間接、無影響）程度通過風險分析一、問題討論-23第一百六十五條物料的質量標準一般應當包括（一）1.內部物料代碼我司生產一個原料藥所用到的原輔料有約30種，全公司所有品種用到的物料有一百多種，給予編碼會混淆且不直觀對固體、液體物料及包材，有類別區(qū)分需要一、問題討論-24第一百八十六條應當建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規(guī)程。每批藥品均應當編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產日期不得遲于產品成型或灌裝（封）前經最后混合的操作開始日期，不得以產品包裝日期作為生產日期。產品成型是指什么？定干燥完成時間為該批生產日期是否合理？產品的有效期是由穩(wěn)定性數據決定的，而做穩(wěn)定性數據的產品是干燥后的對于原料藥，干燥時間為生產時間不合理，最好API形成那一步具體問題具體討論原則：不得以產品包裝日期作為生產日期一、問題討論-25第197條（九）第一百九十七條生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（九）生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網時，應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；

防止因篩網斷裂而造成的污染的措施，是否一定指加金屬探測器也有尼龍篩網；驗證使用壽命，預防性更換一、問題討論-26第二節(jié)防止生產過程中的污染和交叉污染第一百九十八條應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性如何有效執(zhí)行本條款？做回顧一、問題討論-27第二百二十三條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠；問題：對老企業(yè)已長期生產、質量和檢驗方法穩(wěn)定的品種，可否通過對過去一段時間連續(xù)批次的檢驗數據進行統計和趨勢分析來確認？對企業(yè)已長期生產、質量和檢驗方法穩(wěn)定的老品種，可否通過對過去一段時間連續(xù)批次的檢驗數據進行統計和趨勢分析來確認？原文說是的分析方法準確性，是對方法需要做確認，確認的內容就人與人，儀器與儀器間比對，或能力分析，對數據統計分析是表明你的質量水平一、問題討論-28第二百二十三條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：（八）應當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進行質量檢查

請介紹容量分析用、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進行“質量檢查”措施或方法？玻璃儀器-校驗試液，試劑-鑒別對照品，驗收核對，必要時檢驗培養(yǎng)基-靈敏度一、問題討論-29第二百二十三條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求：（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠；使用《中國藥典》的檢驗方法也要進行確認嗎需要，本室試驗室人員，儀器，環(huán)境確認關于分析方法驗證第十二條質量控制的基本要求：（四）檢驗方法應當經過驗證或確認；第二百二十三條（二）符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：1.采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需變更的；3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠檢驗方法的確認或驗證工作應如何開展，是否每個品種的每個項目檢驗的方法均需確認？實施指南QC部分P51：11.分析方法的驗證和確認哪些檢驗項目需要方法驗證？方法驗證內容有哪些？如何進行驗證？什么時候需要方法確認？什么時候需要再驗證？需要驗證的檢驗項目鑒別試驗雜質的限度檢查雜質的定量測定含量測定，包括原料藥或制劑中有效成分的含量，制劑中其他成分（如防腐劑等）的含量，溶出度與釋放度等檢查中的溶出量、和含量均勻度。微生物檢測方法內毒素檢測方法驗證項目確認項目藥典方法需要做確認，確認項目最好包括準確度精密度檢測限定量限溶液穩(wěn)定性耐受性即確認你的儀器、人員、操作、環(huán)境是否滿足要求，以保證結果科學、正確。一、問題討論-30第二百二十三條物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求（一）企業(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗我司生產過程用的一般原輔料是化工、農副產品等，它們沒有注冊標準，此條款應該不適用于原料藥。指你注冊時對你用原料規(guī)定的檢驗方法。一、問題討論-31第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求：（三）應當按照相關規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗特殊情況：對于檢驗結果存在直接影響一、問題討論-32物料質量評價和放行第二百二十八條應當分別建立物料和產品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄。第二百二十九條物料的放行應當至少符合以下要求：

（一）物料的質量評價內容應當至少包括生產商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結果；

（二）物料的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不合格或其他決定；

（三）物料應當由指定人員簽名批準放行。發(fā)酵生產用物料太多，且一般是農副產品和化工產品，能否只對主要物料進行質量評價后放行？討論一、問題討論-33第二百六十五條企業(yè)應當對每家物料供應商建立質量檔案，檔案內容應當包括供應商的資質證明文件、質量協議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商的檢驗報告、現場質量審計報告、產品穩(wěn)定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等。我司生產用物料一般是化工、農副產品等，此條款是否適用所有物料？還有產品穩(wěn)定性考察報告是指物料的還是所生產的產品呢？如果指物料，有的物料不可能有；如果指的是生產的產品，也不可能啊

是供應商就要有檔案；原料做貯藏期穩(wěn)定性，產品做穩(wěn)定性GMP關于供應商的定義（十七）供應商

指物料、設備、儀器、試劑、服務等的提供方，如生產商、經銷商等。范圍擴大附錄2一、問題討論-34原料藥附錄2第三條非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環(huán)境應當按照D及潔凈區(qū)的要求設置。怎么理解原料藥的精制含義，是指結晶往后還是指粗品出來以后所有的生產步驟？粗品的溶解、脫色是否必須設置在D級下？因為粗品的生產區(qū)域本身就在普通區(qū)，粗品的溶解脫色又需要用到活性炭。經風險評估，粗品的溶解、脫色放在普通區(qū)，沒有什么太大的風險，因為作為非無菌口服產品，需要控制的是純度、雜質和微生物限度，純度和雜質主要靠工藝，微生物限度主要靠衛(wèi)生，包括環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生和人員衛(wèi)生一、問題討論-35附錄2第八條使用同一設備生產多種中間體或原料藥品種的，應當說明設備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施如何說明？－同類型，防止交叉污染措施另在一生產車間左右兩邊有兩條生產線，但無物理隔離，可否同時生產兩個產品。？？？一、問題討論-36附錄2第十條設備的清潔應當符合以下要求：（三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應當有明確規(guī)定并說明理由。如何確認，需做哪些項目，可接受標準是什么？？？一、問題討論-37附錄2第11條非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質量標準。無菌原料藥生產中非無菌工序用水是什么要求？純化水，粗品階段使用的純化水最好還監(jiān)測內毒素一、問題討論-38附錄2第十七條應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次進行部分項目的檢驗，但應當定期進行全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。這里的全檢是按什么標準？公司內控標準？還是供應商提供的標準？有些項目如包裝袋的拉伸強度等是不是也要檢驗？？？？一、問題討論-39原料藥附錄2第十七條應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后……但應當定期進行全檢條款中所說的全檢是指GB或行標還是企業(yè)自行制定的檢測標準？如果是按GB或行標進行全檢，企業(yè)很難做到。另外，菌種用的AR級試劑能否不檢測？？？？一、問題討論-40附錄2第二十三條第二十三條驗證計劃：（一）應當根據生產工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產工藝，或周期很長的原料藥生產工藝）。工藝驗證批次如何確定？是從第一步的三批跟蹤，還是每一步有三批就行。一、問題討論-41附錄2第二十四條第二十四條清潔驗證：（二）清潔操作規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（一）如何理解清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質量有最大風險的狀況及工藝步驟。（二）清潔參照物如何選擇，殘留物限度如何確定，如何目檢法確定可接受限度。一、問題討論-42附錄2原料藥第二十六條工藝助劑（如助濾劑、活性炭等不參與化學反應的物料）及其它特殊物料可以免檢，1.特殊物料是指易揮發(fā)或易吸濕的物料嗎？2.使用cp或AR級別的化學試劑做反應物料，可以憑供應商審計和廠家報告免檢嗎？3.若需檢驗，取樣包裝數的規(guī)定？？？一、問題討論-43原料藥附錄第二十七條原料藥的生產工藝規(guī)程應當包括中間產品第二十九條生產的中間控制原料藥生產過程一定要有中間產品嗎？？？一、問題討論-44第三十一條原料藥或中間產品的混合：（一）本條中的混合指將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并，以得到均一產品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產品（如同一結晶批號的中間產品分數次離心）在生產中進行合并，或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工，可作為生產工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產品均應當按照規(guī)定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。（四）混合操作可包括：1.將數個小批次混合以增加批量；2.將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。繼（五）混合過程應當加以控制并有完整記錄，混合后的批次應當進行檢驗，確認其符合質量標準。（六）混合的批記錄應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。（七）物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（八）混合可能對產品的穩(wěn)定性產生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。（九）混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定。繼第四十二條原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：（一）穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。（二）正常批量生產的最初三批產品應當列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進一步確認有效期。（三）有效期短的原料藥，在進行持續(xù)穩(wěn)定性考察時應適當增加檢驗頻次。繼問題最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察，有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定?；旌锨爱a品是否做穩(wěn)定性考察。正常批量生產的最初三批產品應列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃？是每年，還是該產品投產以來的最初三批？一、問題討論-45附錄2第三十四條第三十四條原料藥或中間產品的包裝：（一）容器應當能夠保護中間產品和原料藥，使其在運輸和規(guī)定的貯存條件下不變質、不受污染。容器不得因與產品發(fā)生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間產品或原料藥的質量。（二）應當對容器進行清潔，如中間產品或原料藥的性質有要求時，還應當進行消毒，確保其適用性。（三）應當按照操作規(guī)程對可以重復使用的容器進行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。（四）應當對需外運的中間產品或原料藥的容器采取適當的封裝措施，便于發(fā)現封裝狀態(tài)的變化。封裝措施？便于發(fā)現封裝狀態(tài)的變化？有無開啟！一、問題討論-46附錄2第36條某批原料藥溶劑殘留高，按原干燥工序重新干燥，屬于返工，該批的有效期與原有效期一樣？如果返工的日期距離原生產日期有馬上、兩個月、半年等各種情況，那返工出來的有效期都一樣嗎？包裝破了，重新換包裝，算不算返工？生產日期和有效期又如何計算？返工要有時間限，合理對生產時間，有效期作出合理規(guī)定，原則這樣返工不能按返工時間再做新的有效規(guī)定。換外包裝屬返工，但不能重新制定生產時間，因為生產時間不是包裝時間。一、問題討論-47附錄2《原料藥》第47條菌種培養(yǎng)或發(fā)酵（七）應當制定監(jiān)測各工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，包括評估微生物污染對產品質量的影響，確定消除污染使設備恢復到正常的生產條件。處理被污染的生產物料時，應當對發(fā)酵過程中檢出的外源微生物進行鑒別，必要時評估其對產品質量的影響。鑒別的目的是什么對染菌批次做菌種鑒定，有致病菌不能繼生產，停止或對該批產品不能放行，非致病菌可繼生產。一、問題討論-48原料藥生產中所用的活性炭算原料還是工藝助劑？（正文附則和附錄二說法不一）正文附則：（三十五）物料指原料、輔料和包裝材料等。

例如：化學藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產的除包裝材料以外的其他物料。附錄2：（四）工藝助劑在原料藥或中間產品生產中起輔助作用、本身不參與化學或生物學反應的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。應屬于原料一、問題討論-49零頭產品混合受生產時限限制，往往一個混合批量很少，客戶很難接受，有更好的方式嗎？與客戶、銷售溝通。。。。附錄1一、問題討論-50附錄1第11條第十一條

應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。繼問題1對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，是不是沉降菌、浮游菌、表面微生物全部都做，能否只做沉降菌、表面微生物？浮游菌只做靜態(tài)的？答：從法規(guī)上理解，所有的檢測（包括浮游菌）均應是在動態(tài)情況下進行。靜態(tài)僅提供一個對比，比較兩者污染的差別有多大。*目前，中國及歐盟的法規(guī)未明確說可以不做沉降菌；參考美國FDA工業(yè)指南用無菌工藝生產的無菌產品—Sep2004PharmaceuticalcGMPsU.S.，可以不做沉降菌。*參考USP35的<1116>,Settlingplatesmaybeparticularlyusefulincriticalareaswhereactivesamplingcouldbeintrusiveandahazardtotheasepticoperation.只有在浮游菌取樣可能對無菌操作有干擾和危害時，在關鍵區(qū)域（指無菌藥品、容器、密封件暴露的區(qū)域，100級(A級)(ISO5)，可使用沉降碟法。進行環(huán)境監(jiān)測時，評定標準為**CFU/4小時，若實際過程中擺碟時間不足4小時，結果有無需要按時間換算折成4小時結果計算，還是應規(guī)定每次擺碟時間不少于多少？對AB級進行連續(xù)監(jiān)控時，結果判定是否以每個監(jiān)測（擺碟）時間段單獨進行評價，不足4小時的可否疊加？（答案非來自官方，僅個人理解）答：可以折算，以單個監(jiān)測點(位置)進行評價；一個監(jiān)測點上放置兩個或多個沉降碟時，同一監(jiān)測點的數值取均值；一個監(jiān)測點上只放置一個沉降碟的，以單個沉降碟計算。以4小時計算結果：菌落數（所有該位置的碟）÷實際監(jiān)測時間×4。依據：*附錄1的第十一條（2），單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數。*ENISO14698?1:2003 關于確定表面被生物污染的指南沉降碟法不測量空氣中含有的細菌總數，只測量在采樣期間沉淀在表面的細菌數。附錄的C.4結果的表達：.沉降碟，則每1dm2每小時(1dm2=100cm2).*ENISO14698?2：生物污染數據的評價與說明4.2.5微生物數據評定之統計表示法..統計技術的核心是外推法，把樣品推廣到采樣危險區(qū)的微生物群體。由于樣品表示的污染群體可能不精確，所以外推法本身自有一定的危險。因此，如正確地進行監(jiān)測和評定，這種危險可量化，并通過概率采樣和統計法把其降到可接受的程度…*參考USP34<797>PharmaceuticalCompounding–sterile*醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法

GBT16924-2010，每個測點的沉降菌平均菌落數的計算；平均菌落數(個/皿)＝(M1+M2+…Mn)÷n潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－注：（1）表中各數值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數。在工作高度0.8-1.5M左右采樣是否是必需的？答：應不是必需的依據：*醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法GB/T16294-2010和醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法GBT16292-2010是推薦的標準，非強制標準，取樣位置確認應根據風險評估的結果確認，建議在操作面及經評估的最差的位置（如靠近回風口的位置）。若無條件是否應做采樣架？答：建議做采樣架國標環(huán)境微生物監(jiān)測對真菌的監(jiān)測是每次監(jiān)測？可否是定期進行？對厭氧菌無要求？答：每次監(jiān)測，監(jiān)測的微生物范圍：細菌、真菌(酵母菌、霉菌)，可分別使用細菌及真菌培養(yǎng)基，也可以使用TSA（SCDM），先放在30-35℃/3天，再轉到20-25℃/2天。GMP對厭氧菌無要求。企業(yè)應根據工藝及微生物鑒別的情況設立自己的監(jiān)測頻率。依據：*參考美國FDA工業(yè)指南用無菌工藝生產的無菌產品—Sep2004PharmaceuticalcGMPsU.S.，環(huán)境監(jiān)測部分*中國GMP用的是概念是“微生物監(jiān)測”*歐盟GMP“microbialcontamination”*USP35<1116>SelectionofGrowthMedia一般情況下，不進行嚴格的厭氧菌檢測，因為這些微生物不可能在環(huán)境空氣中存活。然而，厭氧微生物可能在無菌工藝中發(fā)現。假如工藝存在缺氧環(huán)境或如果有調查證實（例如在無菌檢驗設備或無菌檢驗結果中鑒別出這些微生物），則可能對進行厭氧微生物和在低氧條件下生長的微生物的監(jiān)測提供充足根據。第十條應當按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。請問：這怎么做到，是不是要求裝塵埃粒子在線監(jiān)測系統??？A級區(qū)在線塵埃檢測可否用手持式塵埃計數器代替在線監(jiān)測系統？第九條無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：注：（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。問題此“確認”是如何理解？是指首次的空調系統驗證還是每次的驗證（包括再驗證），那B級與C級區(qū)的采樣量又是多少？答：應理解為每次驗證,A級至少是1立方米，B和C級可根據企業(yè)情況自己定，但不能違反ISO14644-1的采樣量。依據：*EUGMP：..ForclassificationpurposesinGradeAzones）*ISO14644-1

※確定各采樣點的每次采樣量指定的ISO等級如最大被考慮粒徑的粒子濃度的限值時，在每個采樣點要采集足夠的空氣量，保證能檢測出至少20個粒子。每個采樣點的每次采樣量VS用下式確定：注：VS值很大時，需要的采樣時間可能會很長。可利用順序采樣程序減少要求的采樣量及采樣需要的時間?！總€采樣點的采樣量至少為2升，采樣時間最少為1分鐘。一、問題討論-51附錄1第十三條無菌藥品的生產操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。非最終滅菌產品的無菌生產操作示例B級背景下的A級繼問題藥監(jiān)局對于“B級背景下的A級”通過哪一種方式來實現，是否有明確的要求或傾向,還是只要結果符合要求即可（風速、氣流形態(tài)、模擬灌裝）？據我們所知有三種方式來實現，但成本差異非常大，作為企業(yè)來說，當然希望選擇一種既合乎法規(guī)又能節(jié)省成本的方式。三種方式如下：1）O-RABS開放式屏障隔離，價格合適2）C-RABS封閉式屏障隔離，價格較高3）ISOLATER隔離器，價格昂貴傳統無菌室被動式RABS局部保護主動式RABS封閉式-RABSClass10,000ISO7ClassBIsolator項目O-RABSC-RABSIsolator與外界環(huán)境密封情況非密閉密閉密閉保護對象產品產品和操作者產品和操作者氣流方向層流層流層流或湍流內部壓力正壓正壓或負壓正壓或負壓回風形式直接房間取排風自循環(huán)自循環(huán)壓力控制不控制控制嚴格控制滅菌手動滅菌自動VHP自動VHP外部環(huán)境級別（EU-GMP）B級B級D級幾種隔離系統的區(qū)別隔離技術要素-半身衣-Halfsuit隔離技術關鍵-半身衣-Halfsuit52.滅菌后物品需密封（密閉）轉運，何種方式為密封（密閉轉運）？老車間使用的具蓋不銹鋼桶，桶與蓋之間使用無菌膠布密封的方式是否算密封（密閉）轉運？答：非最終滅菌產品的無菌生產操作示例下（1）軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態(tài)。密封轉運示例：一、問題討論-52-2第66條第六十六條

應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。滅菌時是否必須固定裝載方式，可否使用其他驗證方式替代，比如驗證最大及最小裝載方式，分析升溫曲線，確定不同裝載方式對滅菌柜升溫過程無影響。一、問題討論-53第十三條無菌藥品的生產操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。B級背景下的A級：1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；（2）根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。何時選B+A？何時選C+A？何時選D+A？C+A軋蓋的，需要添加什么無菌保證措施或監(jiān)測措施，鋁蓋是否需要滅菌？53.C+A軋蓋的，需要添加什么無菌保證措施或監(jiān)測措施，鋁蓋是否需要滅菌？答：只有以無菌操作形式完成的軋蓋，鋁蓋是經滅菌的；如在無菌區(qū)外以潔凈方式完成的軋蓋，鋁蓋不需滅菌，但小瓶須在A級保護下直至完成軋蓋。另，缺塞或壓塞出現移位的小瓶在軋蓋前即做報廢處理。環(huán)境監(jiān)測標準同相應級別，頻率可根據企業(yè)情況經評估定。依據：EUGMP附錄1*120.Vialcappingcanbeundertakenasanasepticprocessusingsterilisedcapsorasacleanprocessoutsidetheasepticcore.Wherethislatterapproachisadopted,vialsshouldbeprotectedbyGradeAconditionsuptothepointofleavingtheasepticprocessingarea,andthereafterstopperedvialsshouldbeprotectedwithaGradeAairsupplyuntilthecaphasbeencrimped.*121.Vialswithmissingordisplacedstoppersshouldberejectedpriortocapping.…法規(guī)要求需要檢測A級層流的風速，一般要求距離高效15cm處的風速應達到0.36-0.54m/s,同時應監(jiān)測工作臺面的風速，請問標準是多少？另外風速的均勻性如何判斷？答：0.36-0.54m/s指的是操作面；風速不均勻度≤0.25依據*附錄1第九條A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）?！?GB50073-2001潔凈廠房設計規(guī)范C潔凈室測試方法

C3.1對于單向流潔凈室，采用室截面平均風速和截面乘積的方法確定送風量，取離高效過濾器0.3m垂直于氣流的截面作為采樣截面，截面上測點間距不宜大于0.6m，測點數不應少于5點，所有讀數的算術平均值作為平均風速。*GB50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范ISPEGOODPRACTICEGUIDEHVAC2008DRAFTFORREVIEW4.15.4IsolatorsystemsAirvelocityduringproductionismaintainedto+/-20%oftheaverageairflow,andisdeliveredfromtheHEPAairfilteratarateof90fpm(0.45meters/sec)(measuredat12’’or300mm(nominal)belowairfilterfaceorairinletdiffuser(CGmembraneorequivalent).ReducedairspeedmaybeusedduringH2O2bio-decontamination.

6.1.8AirFiltrationHEPAfilterairvelocitiesshouldbedesignedatamaximumof100fpm(0.51m/s)whenpositionedasterminalsupplyairfilters,and450fpm(2.3m/s)whenpositionedasaterminalreturn,inanexhaust/extractairfilterhousing,orintheairhandler.54第十三條無菌藥品的生產操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。非最終滅菌產品的無菌生產操作示例B級背景下的A級:3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放；膠塞出塞至轉移到灌裝機的過程有無具體可行并可借鑒的方法？膠塞在灌裝機上的上料過程有無具體可行并可借鑒的方法？模具清洗后轉移至滅菌柜的過程有無具體可行并可借鑒的方法？沒有自動進出料的凍干機（大門），如何保證無菌對接（使用層流車轉運是否可行？）一、問題討論-55正文第139條和附錄一第40條第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第四十條關鍵設備，如滅菌柜、空氣凈化系統和工藝用水系統等，應當經過確認，并進行計劃性維護，經批準方可使用。繼問題A/B級區(qū)的高效過濾器需要進行PAO檢漏，而C和D級區(qū)的高效是否同樣也需要PAO檢漏？

答：PAO或懸浮粒子掃描。依據GB50591-2010潔凈室施工及驗收規(guī)范安裝及日常（日常周期長，約12個月）也要高效過濾器如何檢漏？通常有兩種方法：一是PAO氣溶膠法，在高效過濾器上風側引入PAO氣溶膠，在下風側用光度計對過濾器表面、邊框和封頭進行移動掃描檢查。對于潔凈室非關鍵操作區(qū)也可以用懸浮粒子掃描儀，檢漏時,將采樣口放在距離被檢過濾器表面2～3cm處，以5～20mm/s的速度移動，對被檢過濾器整個斷面、封頭膠和安裝框架處進行逐行掃描。讀取計數器的數據，如讀取數字出現大的波動，則認為有泄漏一、問題討論-56附錄一第44條第四十四條應當監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應當存放在清潔容器內，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。A級區(qū)使用的消毒液需進行除菌過濾，但過濾消毒液后濾器完整性測試的擴散流或起泡點發(fā)生改變，導致完整性測試失敗，有何建議的解決方法？選型合適？一、問題討論-57附錄一第61條第六十一條無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對熱不穩(wěn)定的產品，可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。脈動真空滅菌器性能驗證中對重復使用的器具物品進行過度滅菌，該如何確定最小FO值標準以及如何選用適當的生物指示劑？

答：過度殺滅法的目標是確保達到一定程度的無菌保證水平，而不管被滅菌品初始菌的數量及其耐熱性如何。*參考中國藥典2010附錄XVII滅菌法，選擇滅菌條件和相應的生物指示劑：濕熱121℃×15分鐘，121℃×30分鐘，等，

需保證物品滅菌后SAL≤10-6(SAL=10-6，含義為106滅菌產品中存在活菌的產品不超過1個)生物指示劑：濕熱—嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子(常用，D值1.5～3.0分鐘)，生孢梭菌孢子(少用，D值0.4～0.8分鐘)例如：初始菌的數量及耐熱性值如下：N0=106

，D121℃=1分鐘，Z=10℃為了達到必要的非無菌單元的概率PNSU，Nf=10-6F0=D12l℃×(LogN0-LogNF)=1.0分鐘×(Log106-10-6)=12分鐘因此一個用過度殺滅法設計的滅菌程序可定義為“一個被滅菌品獲得的F0至少為12分鐘的滅菌程序”。2023/1/31112滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應有原料微生物標準F0<8很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），每批監(jiān)控灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產工藝）無菌保證值≥3TheSemi-LogarithmicSurvivorCurveequationisusedindesigntodeterminethenecessarylethaldoserequirementstoachievethedesiredendpoint–anSALof10-6.應用半對數存活曲線等式來設計，來確定在滅菌終點達到的必要的生物殺死率-10-6的SAL。 SurvivorCurveEquation:存活曲線等式 LogNF=-F/DT+logN0 {Equation1等式1} RearrangingforF: 等式變換 F=(LogN0-LogNF)xDT {Equation6等式6}ProcessQualificationCycleDevelopmentPerformanceQualificationOngoingControlLoad

TypesProcess

TypesDesignApproachProcessDevelopment4.0 SterilizationProcessDevelopment 滅菌過程開發(fā) DesignApproaches 流程設計OverkillDesignApproachExample 過度殺滅法流程示例Fordesignpurposestheassumedproductbioburdenvaluesforpopulationandresistancearesetatthefollowinglevels:從設計角度考慮，假設產品生物負荷的數量和熱抗性如下： N0=106 D121?C=1minute z=10?CAnd,toachievethenecessarySAL, 目標必須達到的SAL， NF=10-6UsingthesevaluesinEquation{6},wecancalculatethedesignrequirementsfordeliveredlethality,FPHYandFBIO.使用等式{6}，我們可以計算出期望達到的生物殺死率FPHY

和FBIO。

F0=D121?Cx(LogN0-LogNF)

F0=1.0minutex(log106–log10-6)=12minutes

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TypesDesignApproachProcessDevelopment4.0 SterilizationProcessDevelopment 滅菌過程開發(fā) DesignApproaches 流程設計Product-SpecificApproachExample 產品特性法流程示例a)ProductBioburdentestingresults 產品生物負荷測試結果 N0<10resistantmicroorganismsperunit N0<10個/單位 D121?C<0.25minutes

D121?C<0.25分鐘b)Valuesusedfordesign 設計使用值 N0=102 D121?C=0.4minutesc)CalculatedminimumlethalitytoachieveSALlessthan10-6計算最低達到的SAL小于10-6 F121?C=(log102-log10-6)xD121?C=3.2minutesInthisexample,aminimumF0of3.2minuteswouldachieveanacceptableproductSALof10-6.

本示例中，最小F0值3.2分鐘才能達到可接受的產品10-6的SAL值。ProcessQualificationCycleDevelopmentPerformanceQualificationOngoingControlLoad

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TypesDesignApproachProcessDevelopment4.0 SterilizationProcessDevelopment 滅菌過程開發(fā) DesignApproaches 流程設計目前進行滅菌柜PQ時FO值的規(guī)定是按使用的生物指示劑上的D值進行計算而得，D值若較大，則FO值也增大，導致可能某些裝載方式需要通過延長滅菌時間以達到FO值。以通過生物指示劑D值計算所得的FO值作為標準是否有必要？答：從GMP法規(guī)上，沒有規(guī)定；企業(yè)可以在滅菌柜驗證前，先進行生物指示劑的微生物計數和D值測定，目的是確認生物指示劑的有效性。

依據*FDA工業(yè)指南用無菌工藝生產的無菌產品—Sep2004PharmaceuticalcGMPsU.S.，IX無菌生產和滅菌的驗證：在滅菌柜驗證前，應該先進行生物指示劑的微生物計數和D值得測定。因過度滅菌的D值定義為最小值D121℃=1分鐘。一、問題討論-58對于只進行工衣滅菌的濕熱滅菌柜，是否也必須要有雙探頭？（監(jiān)測探頭和控制探頭）一、問題討論-59第七十條

熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：（三）應當監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。黃色部分如何理解？答：驗證時，按照固定的裝載方式進行驗證，找出最冷點，把此點的溫度與設備自帶的溫度探頭顯示的溫度進行比較，找出兩者的差異，在日常滅菌參數設置時，把時間差補上。*另，一般抽真空濕熱滅菌器的設備探頭安裝在排水口，一般經驗證是最冷點，所以很少延長時間；但干熱烘箱這樣的情況會存在。Theequilibrationtimeistheperiodthatelapsesbetweenattainmentoftheminimumspecifiedsterilizingtemperatureinthechamber(chamberreferencetemperature-typicallyinthedrain)andattainmentoftheminimumspecifiedsterilizationtemperatureintheload,asmeasuredbytheslowest-to-heatpenetrationprobe.Thisperiodisanindicationoftheabilitytoproperlyconditiontheloadthroughairremovalandloadheating.時間平衡是確定腔體內達到最低滅菌溫度（腔體溫度-通常在排氣口）和裝載達到最低滅菌溫度（由最低穿透探頭測量）間的時間。這個時間是該裝載在去除空氣和裝載加熱的能力體現。EquilibrationTime時間平衡ProcessQualificationCycleDevelopmentPerformanceQualificationOngoingControlLoad

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TypesDesignApproachProcessDevelopment4.0 SterilizationProcessDevelopment 滅菌過程開發(fā)EquilibrationTime 時間平衡ProcessQualificationCycleDevelopmentPerformanceQualificationOngoingControlLoad

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TypesDesignApproachProcessDevelopment一、問題討論-60第七十一條濕熱滅菌應當符合以下要求：（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室作檢漏測試。這個定期的時間間隔多長？為每批？每10批？每月？好像國外要求每批。答：真空狀態(tài)下空氣泄漏試驗（Airleakagetest）定期的時間間隔由企業(yè)自己定。驗證時，必須做；日常條件允許，可每天做一次/每周一次/每月一次/均可。。依據：*英國BSEN285-2006+A1-2008Sterilization.Steamsterilizers.Largesterilizers*EUGMP“94”.….Forsterilisersfittedwithadrainatthebottomofthechamber,itmayalsobenecessarytorecordthetemperatureatthispos