懸浮劑研發(fā)與生產(chǎn)過(guò)程中的的難點(diǎn)及解決方案20130820

12013年8月19日懸浮劑研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中的難點(diǎn)及解決方法天津市漢邦植物保護(hù)劑有限責(zé)任公司研發(fā)部吳志杰章大詡2目錄懸浮劑概述1懸浮劑不穩(wěn)定因素分析2高含量懸浮劑的開(kāi)發(fā)345低熔點(diǎn)原藥懸浮劑開(kāi)發(fā)6關(guān)于懸浮劑增效7懸浮劑生產(chǎn)工藝高水溶解度原藥懸浮劑開(kāi)發(fā)631懸浮劑概述懸浮劑(SuspensionConcentrate,SC)又稱(chēng)水懸浮劑、濃懸浮劑、膠懸浮劑，是在助劑(潤(rùn)濕分散劑、增稠劑、結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑和消泡劑等)的作用下，將不溶于水或難溶于水的原藥分散到水中形成均勻穩(wěn)定的分散體系。懸浮劑是在國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的，一度被稱(chēng)為“劃時(shí)代”的新劑型，懸浮劑為難溶于水和有機(jī)溶劑的固體農(nóng)藥的生產(chǎn)和應(yīng)用，提供了可能性，開(kāi)創(chuàng)了新的發(fā)展空間，是一種代表農(nóng)藥制劑發(fā)展方向的一類(lèi)重要?jiǎng)┬汀?1.1懸浮劑的配方組成組分所占比例活性成分1-60分散劑2-10潤(rùn)濕劑1-3增稠劑0.1-3防凍劑2-10消泡劑0.1-3防腐穩(wěn)定劑0.1-2pH調(diào)節(jié)劑適量水補(bǔ)齊51.2懸浮劑的優(yōu)點(diǎn)61.3懸浮劑的難點(diǎn)71.4懸浮劑研發(fā)的難點(diǎn)由于對(duì)懸浮劑物理穩(wěn)定性的機(jī)理還沒(méi)有完全弄清楚，所以目前還沒(méi)有一套完整的理論來(lái)指導(dǎo)我們科學(xué)的選擇助劑，因此當(dāng)前懸浮劑配方研發(fā)大多為經(jīng)驗(yàn)式的隨機(jī)篩選，比較粗放，成功率較低。對(duì)于長(zhǎng)期物理穩(wěn)定性的短期考察目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)非常有效的驗(yàn)證方法。懸浮劑配方研發(fā)的主要難點(diǎn)82懸浮劑不穩(wěn)定因素分析

農(nóng)藥懸浮劑的懸浮液分散體系比較特殊，它是介于膠體分散體系和粗分散體系之間，屬于一種不穩(wěn)定的分散體系，其中有一部分粒子達(dá)到了布朗運(yùn)動(dòng)的細(xì)度，但大多數(shù)粒子直徑大于膠體粒子直徑。因此在重力的作用下，會(huì)有兩方面的不穩(wěn)定性，一是粒子本身會(huì)發(fā)生沉降，二是粒子在范德華力的作用下，很容易互相“合并”發(fā)生凝聚而加速下沉。隨著時(shí)間的推移，懸浮分散體系中下沉的凝聚物也會(huì)越來(lái)越多，嚴(yán)重時(shí)會(huì)破壞整個(gè)分散體系，導(dǎo)致“分層”、“結(jié)塊”。另外由于不同大小的懸浮粒子在分散介質(zhì)中溶解度差異而導(dǎo)致的奧氏熟化也是造成懸浮劑不穩(wěn)定的一個(gè)重要因素。92懸浮劑不穩(wěn)定因素分析102.1粒子的聚集聚結(jié)：農(nóng)藥懸浮劑作為熱力學(xué)不穩(wěn)定的多相分散體系，如果在貯存過(guò)程中發(fā)生潤(rùn)濕分散劑在原藥顆粒界面的脫附，造成部分分散藥物顆粒界面裸露，由于未被包覆在原藥顆粒界面間親和力很強(qiáng)，吸引能很高，導(dǎo)致原藥顆粒間會(huì)聚結(jié)變大，當(dāng)聚結(jié)嚴(yán)重時(shí)就出現(xiàn)分層，結(jié)塊。絮凝：分散劑分子在分散的藥物顆粒間纏結(jié)，分散的藥物顆粒的布朗運(yùn)動(dòng)受到影響，這樣造成分散的藥物顆粒團(tuán)聚下沉，從而發(fā)生絮凝。112.1粒子的聚集的控制控制所用水的質(zhì)量，最好使用去離子水。控制所用原藥的質(zhì)量，原藥中含鹽量太高或含有吸附大分子時(shí)，也會(huì)引起聚結(jié)或絮凝，原藥中的含鹽量可通過(guò)定量水洗滌原藥，測(cè)定洗滌水的電導(dǎo)率來(lái)檢測(cè)。高分子分散劑的使用量要合適,用量太少會(huì)因?yàn)槠鸩坏阶銐虻姆稚⒎€(wěn)定作用而發(fā)生聚結(jié)，用量太多，會(huì)因高分子分散劑在分散相顆粒間纏結(jié)而發(fā)生絮凝，因此在使用高分子分散劑時(shí)要注意篩選最佳的加入量。122.2粒子的沉降粒子的沉降-Stokes公式在粗分散體系中，即懸浮液中，粒子的分散、懸浮程度越高越好，即粒子能較長(zhǎng)時(shí)間地懸浮在分散液中，沉降速度必須較小。懸浮劑的懸浮液分散體系中粒子的沉降速度（cm/s)基本符合Stokes公式粒子的沉降速度V與粒子的直徑d、粒子的密度ρs與懸浮液的密度ρ的之差成正比,與懸浮液的粘度η成反比。由此公式可見(jiàn)，影響粒子沉降的三個(gè)因素中，主要因素是粒子的直徑。合理控制懸浮劑的粒徑和分布是提高懸浮體系物理穩(wěn)定性的重要途徑之一。132.2.1懸浮粒子的沉降-粒徑的控制原藥顆粒在分散介質(zhì)中的沉降受顆粒的粒徑影響最大，所以通過(guò)降低懸浮劑中分散顆粒的粒徑，可有效的降低分散顆粒的沉降速率，從而提高懸浮劑的懸浮穩(wěn)定性。但是，由于受到加工和研磨設(shè)備的制約，顆粒的粒徑也不可能太小，而且粒徑太小時(shí)，也會(huì)使粒子的表面能增大，顆粒間發(fā)生碰撞而聚結(jié)合并的機(jī)會(huì)增加。所以，在農(nóng)藥水懸浮劑的加工中，保持農(nóng)藥顆粒在適當(dāng)大小的范圍內(nèi)，并保證貯藏過(guò)程中的粒徑不變是至關(guān)重要的142.2.2密度差的控制懸浮劑顆粒的密度一般都大于分散介質(zhì)的密度，從而導(dǎo)致在重力作用下顆粒的沉降所以降低分散相與分散介質(zhì)的密度差，也可以減小粒子的沉降速率，但是這種方法只適用于分散相與分散介質(zhì)密度相差較小的情況。在分散相與分散介質(zhì)密度相差較大時(shí)，通過(guò)降低分散相與分散介質(zhì)的密度差來(lái)減小沉降速率是意義不大的。152.2.3粘度的控制由于分散顆粒的沉降速率與粘度成反比關(guān)系，增加懸浮體系的粘度也可降低粒子的沉降速率，提高懸浮劑的物理穩(wěn)定性。通常提高粘度的方法是往懸浮劑里加入增稠劑如黃原膠、硅酸鎂鋁、白炭黑、CMC等。懸浮劑的粘度不能為了增強(qiáng)穩(wěn)定性而無(wú)限制的增大，因?yàn)檎扯冗^(guò)大會(huì)使的產(chǎn)品難以倒出，嚴(yán)重的還會(huì)使產(chǎn)品在貯藏過(guò)程中發(fā)生膏化現(xiàn)象，所以粘度應(yīng)當(dāng)是根據(jù)產(chǎn)品性能而控制在一定范圍內(nèi)。162.2.4形成觸變性結(jié)構(gòu)要使農(nóng)藥懸浮劑在貯藏過(guò)程中不沉降，可以使懸浮劑形成一定的結(jié)構(gòu)。在靜止時(shí)，這種結(jié)構(gòu)能承托藥物顆粒阻礙其沉降，使農(nóng)藥水懸浮劑在貯藏過(guò)程中不沉降，不分層，保持其懸浮的穩(wěn)定性；在一定外力（如搖動(dòng)）作用下，其結(jié)構(gòu)被破壞，從而恢復(fù)流動(dòng)性而容易倒出。通常加入一定的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑，使的在分散介質(zhì)中形成一定的結(jié)構(gòu)，從而有效的阻礙顆粒的沉降，保持較好的懸浮穩(wěn)定性常用的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑有：第一類(lèi)是水合性強(qiáng)的無(wú)機(jī)物，如硅酸鎂鋁、膨潤(rùn)土和海泡石等，第二類(lèi)是親水性的高分子聚合物，如PVA、PVP、CMC和聚丙烯酰胺等。17農(nóng)藥懸浮劑作為多相分散體系，由于大小晶體在連續(xù)相中的溶解度不一樣，大晶體在連續(xù)相中的溶解度小，而小晶體在水中的溶解度大，因此分散相在大晶體表面聚集的速度大于解離的速度，而在小晶體的表面解離的速度大于聚集的速度，所以大晶體會(huì)越來(lái)越大，而小晶體會(huì)越來(lái)越小直至消失，這便是懸浮劑在貯存中常出現(xiàn)的奧氏熟化現(xiàn)象。奧氏熟化現(xiàn)象的發(fā)生與原藥在水中的溶解度有關(guān)，當(dāng)原藥在分散介質(zhì)中的溶解度越大，越容易發(fā)生奧氏熟化。2.3懸浮劑中的奧氏熟化182.3.1奧氏熟化過(guò)程124563192.3.2奧氏熟化的預(yù)防潤(rùn)濕分散劑的篩選從理論上來(lái)說(shuō)，CMC較低的陰離子分散劑(如萘磺酸鹽和木質(zhì)素類(lèi)分散劑)對(duì)抑制結(jié)晶長(zhǎng)大有較好的效果，但采用這類(lèi)分散劑需加入一些非離子高分子潤(rùn)濕分散劑來(lái)提高穩(wěn)定性，而一般的非離子型分散劑的CMC較高，會(huì)加劇結(jié)晶長(zhǎng)大，因此推薦選用:1.乳化能力較強(qiáng)的非離子嵌段共聚物類(lèi)潤(rùn)濕分散劑。2.復(fù)配的高分子陰離子型梳狀聚合物。必要的時(shí)候還可以考慮加入專(zhuān)門(mén)的結(jié)晶抑制劑來(lái)控制結(jié)晶的問(wèn)題202.3.3奧氏熟化的檢測(cè)穩(wěn)定的SC粒度分布發(fā)生了奧氏熟化的粒度分布212.4懸浮劑研發(fā)的難題

懸浮劑已經(jīng)開(kāi)發(fā)多年,大部分比較適合開(kāi)發(fā)成懸浮劑的品種在市場(chǎng)上都有相應(yīng)的專(zhuān)用或通用助劑，因此對(duì)制劑開(kāi)發(fā)人員來(lái)說(shuō)制作一些常規(guī)品種的懸浮劑已經(jīng)并非難事，當(dāng)前制作懸浮劑的主要難點(diǎn)在于面對(duì)兩高一低（即高含量、高水溶解度、低熔點(diǎn)）型懸浮劑方面，配方開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)方面面臨的困難較多，如高含量懸浮劑在砂磨過(guò)程中物料容易變稠，水中溶解度大的原藥制作懸浮劑易發(fā)生奧氏熟化而導(dǎo)致的分層、沉淀和聚結(jié)等，低熔點(diǎn)原藥在砂磨時(shí)原藥變軟而難以砂磨等問(wèn)題。223高含量懸浮劑的開(kāi)發(fā)高含量懸浮劑的開(kāi)發(fā)是懸浮劑的發(fā)展的一個(gè)重要方向減少占用倉(cāng)庫(kù)的體積降低生產(chǎn)費(fèi)用減少運(yùn)輸費(fèi)用懸浮劑含量越高，研發(fā)難度就越大，遇到一系列難題如:生產(chǎn)配制均勻漿料難、砂磨困難、貯存時(shí)易結(jié)晶長(zhǎng)大、絮凝固化等問(wèn)題優(yōu)勢(shì)：難點(diǎn)：3高含量懸浮劑的開(kāi)發(fā)23生產(chǎn)配制均勻漿料難243高含量懸浮劑的開(kāi)發(fā)

高含量懸浮體系中原藥含量高，潤(rùn)濕分散劑不能很好的在原藥顆粒界面吸附、均勻分散開(kāi)，故使體系有很高的粘度。分析原因

選用合適及定量的分散劑時(shí)，才能使得物料越磨越稀，最終得到均勻的穩(wěn)定的產(chǎn)品解決方法高含量懸浮劑難以砂磨25

高含量懸浮劑易絮凝固化

高濃度下，粒子運(yùn)動(dòng)中碰撞的幾率比中低濃度的大得多；分子間距離要小的多，故相互間的作用力更大，有利于粒子間聚集合并，并逐步沉淀結(jié)塊而造成產(chǎn)品沒(méi)有流動(dòng)性。這種情況，我們主要靠選擇合適的高質(zhì)量、高性能的潤(rùn)濕、分散劑。分析原因解決方法3高含量懸浮劑的開(kāi)發(fā)組分含量(%)氟啶胺TC50WJF-5205乙二醇5苯甲酸鈉0.1消泡劑0.1黃原膠0.15水補(bǔ)齊50%氟啶胺SC組分含量(g/L)多菌靈TC500Tersperse220840防腐劑凱松0.2硅酸鎂鋁10消泡劑2黃原膠1.5水補(bǔ)齊500g/L多菌靈SC3高含量懸浮劑的開(kāi)發(fā)274.高水溶解度原藥懸浮劑的開(kāi)發(fā)在過(guò)去懸浮劑的開(kāi)發(fā)通常要求原藥在水中的溶解度不要超過(guò)100mg/L，而如今許多在水中溶解度較大的原藥品種也都開(kāi)發(fā)成了穩(wěn)定的水懸浮劑。比如：吡蟲(chóng)啉(510mg/L)、滅蠅胺(11g/L)、噻蟲(chóng)嗪(4.1g/L)等。28水中溶解度大的原藥制備懸浮劑最主要的問(wèn)題就在于容易發(fā)生奧氏熟化而出現(xiàn)晶體長(zhǎng)大、析晶的問(wèn)題。解決方法:推薦采用嵌段共聚物類(lèi)潤(rùn)濕分散劑，也可加入結(jié)晶抑制劑4高水溶解度原藥懸浮劑的開(kāi)發(fā)組分含量(%)吡蟲(chóng)啉TC48SP-SC3248B5乙二醇5苯甲酸鈉0.1消泡劑0.1黃原膠0.15水補(bǔ)齊600g/L吡蟲(chóng)啉SC組分含量(%)滅蠅胺TC30SK-20TX1.5SK-242.5硅酸鎂鋁1消泡劑0.1黃原膠0.1水補(bǔ)齊30%滅蠅胺SC4高水溶解度原藥懸浮劑的開(kāi)發(fā)30隨著當(dāng)前表面活性劑和懸浮劑加工技術(shù)的發(fā)展，很多不符合這些條件的原藥也能夠被加工成懸浮劑比較典型的代表：功夫原藥熔點(diǎn)49.2℃，醚菊酯熔點(diǎn)38℃，二甲戊樂(lè)靈熔點(diǎn)54-58℃現(xiàn)在都可以加工成合格的懸浮劑產(chǎn)品5低熔點(diǎn)原藥懸浮劑的開(kāi)發(fā)315低熔點(diǎn)原藥懸浮劑的開(kāi)發(fā)原藥熔點(diǎn)如果低于70℃，懸浮劑生產(chǎn)上將面臨較大的困難：325低熔點(diǎn)原藥懸浮劑的開(kāi)發(fā)可考慮加入結(jié)晶抑制劑，對(duì)熔點(diǎn)較低（≤70℃）的原藥品種多選用乳化能力較強(qiáng)、分子量較大的非離子表面活性劑如嵌段聚醚作為”結(jié)晶抑制劑”，常見(jiàn)品種如Croda的G5000、AkzoNobel的EthylanNS-500LQ等。3點(diǎn)原則1）熔點(diǎn)以上溫度時(shí)，如何乳化油滴。2）熔點(diǎn)以下溫度時(shí)，如何分散固體顆粒。3）熔點(diǎn)附近溫度時(shí)，如何防止類(lèi)似“雜絮凝”的現(xiàn)象。5低熔點(diǎn)原藥懸浮劑的開(kāi)發(fā)組分含量(%)醚菊酯TC10SK-560EP2SK-33SC2PVA(17-88)1乙二醇4苯甲酸鈉0.2硅酸鎂鋁1.5黃原膠0.15水補(bǔ)齊10%醚菊酯SC組分含量(%)高效氯氟氰菊酯TC10SP-SC3904500-LQ1乙二醇5硅酸鎂鋁0.5消泡劑0.1黃原膠0.25水補(bǔ)齊10%高效氯氟氰菊酯SC5.低熔點(diǎn)原藥懸浮劑的開(kāi)發(fā)組分含量(%)毒死蜱TC40DSC20025W20150.5乙二醇4硅酸鎂鋁0.2卡松0.3消泡劑0.3黃原膠0.1水補(bǔ)齊40%毒死蜱SC組分含量(%)氟硅唑TC10DSC20034W20150.6乙二醇4硅酸鎂鋁0.5消泡劑0.3黃原膠0.25水補(bǔ)齊20%氟硅唑SC356關(guān)于懸浮劑增效懸浮劑藥效有時(shí)不如傳統(tǒng)劑型乳油，其原因：1.水與植物或昆蟲(chóng)的親和力不如油脂2.懸浮顆粒不如乳液分布均勻解決方法:1.加入增效成分（潤(rùn)濕劑、植物油等）2.使用時(shí)加入噴霧助劑(有機(jī)硅,滲透劑等)367懸浮劑的生產(chǎn)工藝

農(nóng)藥懸浮劑加工的設(shè)備和工藝非常重要，常常影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。（1）投料罐剪切15-30min（轉(zhuǎn)速1500r/min），經(jīng)過(guò)濾器進(jìn)膠體磨，增加膠體磨提高了研磨效率;（2）三臺(tái)砂磨機(jī)串聯(lián)，裝填鋯珠的直徑分別是NZ20號(hào)（2.0~2.2mm）、NZ16號(hào)（1.6~1.8mm）、NZ12（1.2~1.4mm），裝填量80kg左右(50L);（3）研磨后，調(diào)節(jié)粘度，減小了對(duì)砂磨機(jī)的磨損;（4）生產(chǎn)過(guò)程中，留出配方中的一小部分水，砂磨后對(duì)生產(chǎn)設(shè)備沖洗，原藥幾乎無(wú)損失，且保護(hù)了環(huán)境。378農(nóng)藥懸浮劑的發(fā)展新趨勢(shì)1.懸浮劑含量盡可能朝著高濃度方向發(fā)展；2.新的原