常用治療哮喘藥物和治療方案

常用治療哮喘藥物和治療方案徐州市第一人民醫(yī)院呼吸科任光明一、支氣管哮喘常用治療藥物(一)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是最有效的抗變態(tài)反響炎癥的藥物。其主要的作用機(jī)制包括干擾花生四烯酸代謝，削減白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化與活化；抑制細(xì)胞因子的合成；削減微血管滲漏；增加細(xì)胞膜上β2受體的合成等。給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等。1、吸入給藥：這類藥物局部抗炎作用強(qiáng)；通過吸氣過程給藥，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少；通過消化道和呼吸道進(jìn)入血液藥物的大局部被肝臟滅活，因此全身性不良反響較少?？谘什烤植康牟涣挤错懓曇羲粏?、咽部不適和念珠菌感染。吸藥后準(zhǔn)時(shí)用清水含漱口咽部、選用干粉吸入劑或加用儲(chǔ)霧罐可削減上述不良反響。吸入糖皮質(zhì)激素后的全身不良反響的大小與藥物劑量、藥物的生物利用度、在腸道的吸取、肝臟首過代謝率及全身吸取藥物的半衰期等因素有關(guān)。目前上市的藥物中丙酸替卡松和布地奈德的全身不良反響較少。吸入型糖皮質(zhì)激素是長(zhǎng)期治療持續(xù)性哮喘的首選藥物。(1)氣霧劑：目前3種。其劑量凹凸和互換關(guān)系見表1。(2)干粉吸入劑：包括二丙酸倍氯米松碟劑、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟劑，如輔舒酮等。一般而言，使用干粉吸入裝置比一般定量氣霧劑便利，吸入下呼吸道的藥物量較多。糖皮質(zhì)激素氣霧劑和干粉吸入劑通常需連續(xù)、規(guī)律地吸入1周前方能奏效。(3)溶液：布地奈德溶液經(jīng)以壓縮空氣或高流量氧氣為動(dòng)力的射流裝置霧化吸入，對(duì)患者吸氣協(xié)作的要求不高、起效較快，適用于哮喘急性發(fā)作時(shí)的治療。1常用吸入型糖皮質(zhì)激素劑量凹凸與互換關(guān)系低劑量〔ug〕中劑量〔ug〕高劑量〔ug〕二丙酸倍氯米松(必可酮)200～500布地奈德丙酸氟替卡松(輔舒酮)200～400100～250500～1000400～800250～500>1000>800>5002、口服給藥：急性發(fā)作病情較重的哮喘或重度持續(xù)〔四級(jí)〕哮喘吸入大劑量激素治療無效的患者應(yīng)早期口服糖皮質(zhì)激素，以防止病情惡化。一般使用半衰期較短的糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、潑尼松龍或甲強(qiáng)龍等。對(duì)于糖皮質(zhì)激素依靠型哮喘，可承受每日或隔日早晨頓服給藥的方式，以削減外源性激素對(duì)腦垂體一腎上腺軸的抑制作用。潑尼松的維持劑量最好≤10mg／d。對(duì)于伴有結(jié)核病、寄生感染、骨質(zhì)疏松、青光眼、糖尿病、嚴(yán)峻愁悶或消化性潰瘍的哮喘患者全身賜予糖皮質(zhì)激素治療時(shí)應(yīng)慎重，并應(yīng)親熱隨訪。3、靜脈用藥：嚴(yán)峻急性哮喘發(fā)作時(shí)，應(yīng)經(jīng)靜脈準(zhǔn)時(shí)賜予大劑量琥珀酸氫化可的松〔400一1500mg／d〕或甲基潑尼松龍〔80-500mg／d〕。無糖皮質(zhì)激素依靠?jī)A向者，可在短期〔3～5天〕內(nèi)停藥：有激素依靠?jī)A向者應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，掌握哮喘病癥后改為口服給藥，并逐步削減激素用量。地塞米松抗炎作用較強(qiáng)，但由于血漿和組織中半衰期長(zhǎng)，對(duì)腦垂體一腎上腺軸的抑制時(shí)間長(zhǎng)，故應(yīng)盡量避開使用或不較長(zhǎng)時(shí)間使用。(二)β2受體感動(dòng)劑通過對(duì)氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜外表的β2受體的興奮，舒張氣道平滑肌、削減肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降卑微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的搖擺等，緩解哮喘病癥。種類較多，可分為短效〔作用維持4-6h〕和長(zhǎng)效〔維持12h〕β2受體感動(dòng)劑。后者又可分為速效〔數(shù)分鐘起效〕和緩慢起效〔半小時(shí)起效〕兩種。見表2起效時(shí)間作用維持時(shí)間2吸入β2起效時(shí)間作用維持時(shí)間速效沙丁胺醇特布他林班布特羅福莫特羅非諾特羅丙卡特羅慢效沙美特羅1、短效β2受體感動(dòng)劑：常用的藥物如沙丁胺醇〔salbutamol〕和特布他林〔terbutalin〕等。(1)吸入：可供吸入的短效β2受體感動(dòng)劑包括氣霧劑、干粉劑和溶液等。這類藥物松馳氣道平滑肌作用強(qiáng)、通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，療效可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，是緩解輕～中度急性哮喘病癥的首選藥物，也可用于運(yùn)動(dòng)性哮喘的預(yù)防。如沙丁胺醇每次吸入100～200ug250-500ug20min1次，1h后療效不滿足者，應(yīng)向醫(yī)生詢問或去看急診。這類藥物應(yīng)按需間歇使用，不宜長(zhǎng)期、單一使用，也不宜過量應(yīng)用，否則可引起骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等嚴(yán)峻不良反響。經(jīng)壓力型定量手控氣霧劑〔pMDI〕和干粉吸入裝置吸入短效β2受體感動(dòng)劑不適用于重度哮喘發(fā)作；其溶液(如沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅溶液及其復(fù)方制劑)經(jīng)霧化泵吸入適用于輕～重度哮喘發(fā)作。(2)口服：如沙丁胺醇、特布他林片等，通常在服藥后15～30min4～6h。用法：如沙丁胺醇片2～4mg，特布他林1.25～2.5mg，每天3次。使用雖較便利，但心悸、骨骼肌震顫等不良反響比吸入給藥時(shí)明顯。緩釋劑型和控釋劑型的平喘作用維持時(shí)間可達(dá)8h，特布他林的前體藥班布特羅的作用可維持24h，可削減用藥次數(shù)，適用于夜間哮喘的預(yù)防和治療。長(zhǎng)期、單一應(yīng)用β2受體感動(dòng)劑可造成細(xì)胞膜β2受體的向下調(diào)整，表現(xiàn)為臨床耐藥現(xiàn)象，故應(yīng)予避開。(3)注射：雖然平喘作用較為快速，但因全身不良反響的發(fā)生率較高，已較少使用。2、長(zhǎng)效β2受體感動(dòng)劑：這類β2受體感動(dòng)劑的分子構(gòu)造中具有較長(zhǎng)的側(cè)鏈，因此具有較強(qiáng)的脂溶性和對(duì)β2受體較高的選擇性。其舒張支氣管平滑肌的作用可維持12h以上。目前在我國上市的吸入型長(zhǎng)效β22種。沙美特羅〔salmeterol〕：經(jīng)氣霧劑或碟劑裝置給藥，給藥后30min起效，平喘作用12h50ug2次吸入。福莫特羅〔formoterol〕：3～5min起效，平喘作用維持8～12h以上。平喘作用具有劑量依靠性，推舉劑量4.5～9ug2次吸入。吸入長(zhǎng)效β2受體感動(dòng)劑適用于支氣管哮喘〔尤其是夜間哮喘和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘〕的預(yù)防和治療。福莫特羅因起效快速，可按需用于哮喘急性發(fā)作時(shí)的治療。近年來推舉聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體感動(dòng)劑治療哮喘。這兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于〔或優(yōu)于〕應(yīng)用加倍劑量吸入型糖皮質(zhì)激素時(shí)的療效，并可增加患者的依從性、削減較大劑量糖皮質(zhì)激素引起的不良反響，尤適合中～重度持續(xù)哮喘患者的長(zhǎng)期治療，目前已經(jīng)上市的有舒利迭干粉吸入蝶劑。(三)茶堿茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用，并具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。有爭(zhēng)論資料顯示，低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)整作用。1、口服給藥：包括氨茶堿和控〔緩〕釋型茶堿。用于輕～中度哮喘發(fā)作和維持治療。一般劑量為每日6～l0mg／kg。控〔緩〕釋型茶堿口服后晝夜血藥濃度平穩(wěn)，平喘作用可維持12～24h，尤適用于夜間哮喘病癥的掌握。茶堿與糖皮質(zhì)激素和抗膽堿藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。但本品與β2受體感動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)易于誘發(fā)心律失常，應(yīng)慎用，并適當(dāng)削減劑量。2、靜脈給藥：氨茶堿參加葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射〔注射速度不宜超過0.2mg／kg.min〕或靜脈滴注，適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內(nèi)未用過茶堿類藥物的病人。負(fù)荷劑量為4～6mg／kg，維持劑量為0.6～0.8mg／kg.h。由于茶堿的“治療窗“窄，易于引起心律失常，血壓下降，甚至死亡，故應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度，準(zhǔn)時(shí)調(diào)整濃度和滴速。茶堿有效、安全的血藥濃度應(yīng)在6～15mg／L。影響氨茶堿代謝的因素較多〔如發(fā)熱、妊娠、肝臟疾患、充血性心力衰竭、合用甲氰咪胍或喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物〕，應(yīng)引起臨床醫(yī)師們的重視，并酌情調(diào)整劑量。多索茶堿的作用與氨茶堿一樣，但不良反響較輕。雙羥丙茶堿(喘定)的作用較弱。(四)抗膽堿能藥物吸入抗膽堿能藥物，如溴化異丙托品、溴化氧托品和溴化泰烏托品〔tiotropiumbromide〕等，可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管。其擴(kuò)張支氣管的作用比β2受體感動(dòng)劑弱，起效也較慢，但長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥，對(duì)老年人的療效不低于年輕人。本品有氣霧劑和霧化溶液兩種劑型。經(jīng)PMDI吸入溴化異丙托品氣霧劑，常用劑量為40-80ug3-4次；經(jīng)霧化泵吸入溴化異丙托品溶液的常用劑量為50～125ug，每天3～4次。溴化泰烏托品系近上市的長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，對(duì)M3受體具有選擇性抑制作1次吸入給藥。本品與β2受體感動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同、互補(bǔ)作用。本品對(duì)有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜，但對(duì)妊娠早期婦女和患有青光眼或前列腺肥大的患者應(yīng)慎用。(五)白三烯調(diào)整劑白三烯調(diào)整劑包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5一脂氧化酶抑制劑，是一類的治療哮喘藥物。目前在國內(nèi)應(yīng)用的主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑。作用機(jī)制：半胱氨酰白三烯受體拮抗劑通過對(duì)氣道平滑肌和其他細(xì)胞外表白三烯〔CysLTl〕受體的拮抗，抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，產(chǎn)生輕度支氣管舒張和減輕變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)和SO2誘發(fā)的支氣管痙攣等作用，并具有肯定程度的抗炎作用。在哮喘治療中的地位：本品可減輕哮喘病癥、改善肺功能、削減哮喘的惡化。但其作用不如吸入型糖皮質(zhì)激素，也不能取代糖皮質(zhì)激素。作為聯(lián)合治療中的一種藥物，本品可削減中一重度哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素的劑量，并可提高吸入糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效。本品服用便利，尤適用于阿司匹林過敏性哮喘患者的治療。不良反響：本品較為安全。雖然有文獻(xiàn)報(bào)告承受這類藥物治療的患者可消滅Churg-Strauss綜合征，但其與白三烯調(diào)整劑的因果關(guān)系尚未確定，可能與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素劑量的削減有關(guān)。5一脂氧化酶抑制劑可能引起肝臟損害，需監(jiān)測(cè)肝功能。用法與劑量：口服給藥。扎魯司特20mg2次；孟魯司特l0mg1次。(六)其它治療哮喘藥物1．色甘酸鈉和奈多羅米鈉〔nedocromilsodium〕：色甘酸鈉和奈多羅米鈉是一種非皮質(zhì)激素類抗炎藥，可抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞中炎癥介質(zhì)的釋放，并可選擇性抑制巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞介質(zhì)的釋放。這類藥物適用于輕度持續(xù)哮喘的長(zhǎng)期治療，可預(yù)防變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)、干冷空氣和SO2等誘發(fā)的氣道堵塞，可減輕哮喘病癥和病情加重。吸入這類藥物后的不良反響很少。抗組胺藥物：口服其次代抗組胺藥物〔H1受體拮抗劑〕如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗變態(tài)反響作用，其在支氣管哮喘治療中的作用較弱?？捎糜诎橛羞^敏性鼻炎的哮喘患者的治療。這類藥物的不良反響主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起嚴(yán)峻的心血管不良反響，應(yīng)避開使用。其它口服抗變態(tài)反響藥物：如曲尼司特〔tranilast〕、瑞吡司特〔repirinast〕等可應(yīng)用于輕～中度哮喘的治療。主要不良反響是嗜睡?？赡芟鳒p口服激素劑量的藥物：包括口服免疫調(diào)整劑〔甲氨蝶呤、環(huán)孢素、金制劑等〕、某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和靜脈應(yīng)用免疫球蛋白等。其療效尚待進(jìn)一步爭(zhēng)論。變應(yīng)原特異性免疫療法〔SIT〕：該療法通過皮下或舌下賜予常見吸入變應(yīng)原提取液〔如螨、貓毛、豚草等〕，可減輕哮喘病癥和氣道高反響性。但對(duì)其遠(yuǎn)期療效和安全性尚待進(jìn)一步爭(zhēng)論與評(píng)價(jià)。變應(yīng)原制備的標(biāo)準(zhǔn)化工作也有待加強(qiáng)。哮喘患者應(yīng)用此療法期間必需在嚴(yán)格的環(huán)境掌握和每日規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素的前提下進(jìn)展。中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中〔成〕藥。二、支氣管哮喘的治療方案(一)治療目標(biāo)哮喘是一種對(duì)患者及其家庭和社會(huì)都有明顯影響的慢性疾病。氣道炎癥是全部類型哮喘的共同病理特征，是臨床病癥和氣道高反響性的根底，存在于哮喘的全部時(shí)段。雖然目前尚無根治方法，但以抑制氣道炎癥為主的適當(dāng)治療通?？梢允共∏榈玫秸莆?。哮喘治療的目標(biāo)為：有效掌握急性發(fā)作病癥并維持最輕的病癥，甚至無任何病癥。防止哮喘的加重。盡可能使肺功能維持在接近正常水平。保持正常活動(dòng)〔包括運(yùn)動(dòng)〕的力量。避開哮喘藥物的不良反響。防止發(fā)生不行逆的氣流受限。防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率。(二)哮喘掌握的標(biāo)準(zhǔn)最少〔最好沒有〕慢性病癥，包括夜間病癥。哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少。無需因哮喘而急診。最少〔或最好不〕按需使用氏感動(dòng)劑。沒有活動(dòng)(包括運(yùn)動(dòng))限制。PEF晝夜變異率<20％。PEF正?；蚪咏?。最少或沒有藥物不良反響。(三)長(zhǎng)期治療方案確實(shí)定哮喘治療方案的選擇基于其在治療人群中的療效及其安全性。藥物治療可以酌情實(shí)行不同的給藥途徑，包括吸入、口服和腸道外途徑〔皮下、肌肉或靜脈注射〕。吸入給藥的主要優(yōu)點(diǎn)是可以將藥物直接送入氣道以提高療效，而避開或使全身不良反響削減到最低程度。哮喘治療應(yīng)以患者的嚴(yán)峻程度為根底，并依據(jù)病情掌握變化增減〔升級(jí)或降級(jí)〕的階梯治療原則選擇治療藥物〔3〕。3哮喘患者長(zhǎng)期治療方案的選擇嚴(yán)峻度第１級(jí)間歇發(fā)作***第２級(jí)輕度持續(xù)

每天掌握治療藥物·不必·吸入糖皮質(zhì)激素〔≤-500ugBDP或相當(dāng)劑量〕

其它治療選擇**·緩釋茶堿，或·色甘酸鈉，或·白三烯調(diào)整劑·吸入糖皮質(zhì)激素〔500～1000ugBDP或相當(dāng)劑量〕，合用緩釋茶堿，或·吸入糖皮質(zhì)激素〔500～100ugBDP3級(jí)中度持續(xù)

·吸入糖皮質(zhì)激素〔200～1000ug 或相當(dāng)劑量〕，合用長(zhǎng)效口服β2感動(dòng)BDP或相當(dāng)劑量〕，聯(lián)合吸入長(zhǎng)效β2劑，或感動(dòng)劑 ·吸入大劑量糖皮質(zhì)激素〔>1000ugBDP或相劑量〕，或·吸入糖皮質(zhì)激素〔500～1000ugBDP或相當(dāng)劑量〕，合用白三烯調(diào)整劑4級(jí)重度持續(xù)

·吸入糖皮質(zhì)激素〔>1000ugBDP或相當(dāng)劑量〕，聯(lián)合吸入長(zhǎng)效β2感動(dòng)以下藥物：·緩釋茶堿·白三烯調(diào)整劑·長(zhǎng)效口服β2感動(dòng)劑·口服糖皮質(zhì)激素β2感動(dòng)劑以緩解病癥，但每日3～4次；**其它選擇的緩解藥包括：吸入抗膽堿能藥物、口服短效β2感動(dòng)劑、短作用茶堿；***間歇發(fā)作哮喘，但發(fā)生嚴(yán)峻急性發(fā)作者，應(yīng)按中度持續(xù)患者處理。〔四〕急性發(fā)作期治療哮喘急性發(fā)作的嚴(yán)峻性打算其治療方案，表3為依據(jù)檢查時(shí)所確定的哮喘急性發(fā)作嚴(yán)峻度的制定標(biāo)準(zhǔn)，各類別中的全部特征并不要求齊備。假設(shè)患者對(duì)起始治療不滿足，或病癥惡化很快，或患者存在可能發(fā)生死亡的高危因素，應(yīng)按下一個(gè)更為嚴(yán)峻的級(jí)別治療。哮1。(五)關(guān)心機(jī)械通氣治療重度或危重哮喘發(fā)作時(shí)，經(jīng)氧療，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素β2感動(dòng)劑等藥物治療后，病情連續(xù)惡化者，應(yīng)準(zhǔn)時(shí)賜予關(guān)心機(jī)械通氣治療。其指征包括神志轉(zhuǎn)變，呼吸肌疲乏，PaCO2由低于正常轉(zhuǎn)為正常甚或>45mmHg?？梢韵仍囉帽恰裁妗痴值确莿?chuàng)傷性通氣方式，假設(shè)無效，則應(yīng)及早插管機(jī)械通氣。并加用適當(dāng)呼氣末正壓通氣〔PEEP〕，防止呼吸肌疲乏，減輕氧耗，去除呼吸道分泌物，改善通氣和動(dòng)脈血?dú)?，挽救生命?？稍囉迷试S性高碳酸血癥通氣策略。(六)說明