免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的診治新進(jìn)展

免疫檢查點(diǎn)控制劑相關(guān)肺炎的診治新進(jìn)展最近幾年來，免疫檢查點(diǎn)控制劑（immunecheckpointinhibitors，ICPi）已成為繼化療、靶向治療后后期惡性腫瘤的重要治療模式，主要包含針對程序性死亡（programmeddeath-1，PD-1）受體及程序性死亡（programmeddeath-ligand1，PD-L1）配體和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA4）的單克隆抗體。隨著該類藥物的廣泛應(yīng)用及在我國陸續(xù)展開的臨床實(shí)驗(yàn)，ICPi相關(guān)不良事件漸漸碰到人們的關(guān)注。ICPi相關(guān)毒性主要包含乏力（16%～37%）、皮膚毒性（34%～45%）[2-3]、結(jié)腸炎（8%～22%）、肝炎（5%～10%）[5-6]、垂體炎（1%～18%）[5，7-8]及肺炎（2%～4%）[9-10]等。只管ICPi相關(guān)肺炎較為罕有，但起病隱藏，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特色各異，與疾病進(jìn)展難以鑒別，且預(yù)后差。近幾年陸續(xù)有相關(guān)報(bào)道，但目前對ICPi相關(guān)肺炎的認(rèn)識依舊短缺。本文將對ICPi相關(guān)肺炎的發(fā)病率、診斷和治療原則綜述以下。發(fā)病率ICPi相關(guān)肺炎常有于應(yīng)用PD-1/PD-L1控制劑治療時(shí)，應(yīng)用CTLA4單抗治療時(shí)偶有發(fā)生，兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)更為常有。PD-1/PD-L1控制劑所致肺炎發(fā)生率為2%～4%，此中，3級及以上發(fā)病率為1%～2%，因肺炎死亡的病例約占0.2%，因肺炎中止治療的病例約占0.2%～4%[9-12]。接受PD-控制劑治療的黑色素瘤患者肺炎發(fā)生率是接受易普利姆瑪Ipilimumab）治療的患者4倍（1.8%vs0.4%）。一項(xiàng)關(guān)于黑色素瘤的隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，與單藥治療相關(guān)，抗PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA4單抗治療3級以上肺炎發(fā)生率增添了3倍。Naidoo等的一項(xiàng)多中心回顧性研究比較了接受PD-1/PD-L1控制劑單藥治療或聯(lián)合CTLA4單抗治療的后期實(shí)體瘤及黑色素瘤患者免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率；研究結(jié)果顯示，在接受PD-1/PD-L1控制劑治療的915例患者肺炎的發(fā)生率為5%，發(fā)病時(shí)間從9d～19.2個(gè)月不等，中位發(fā)病時(shí)間2.8個(gè)月，此中72%為1～2級肺炎。與單藥治療組對照，聯(lián)合治療組肺炎發(fā)生更高（

10%vs3%），發(fā)病更早（

2.7個(gè)月

vs4.6

個(gè)月）；黑色素瘤患者肺炎發(fā)生率為

5%（26/532），與非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生率4%（9/209）相似，而兩組患者在單藥治療組（3.6%vs3.3%）及聯(lián)合治療組（9.6%vs7%）肺炎的發(fā)生率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。ICPi相關(guān)肺炎在不同樣腫瘤種類中的發(fā)生率周邊，與藥物劑量無顯然相關(guān)，但在非小細(xì)胞肺癌中肺炎相關(guān)死亡率更高[15-16]。2ICPi相關(guān)肺炎的臨床、影像學(xué)特色及可能體系ICPi相關(guān)肺炎的常有臨床表現(xiàn)包含咳嗽、呼吸困難、胸痛、低氧、發(fā)熱等。約20%患者可無任何癥狀。接受PD1/PDL-1治療的患者咳嗽、呼吸困難等癥狀發(fā)生率高達(dá)20%～40%。此中，3～4級咳嗽占2%～9%，3～4級呼吸困難占1%～2%[17-18]。與感染性肺炎對照，ICP相關(guān)肺炎出現(xiàn)發(fā)熱較為罕有，多迅速進(jìn)展，更簡單出現(xiàn)呼吸衰竭。ICPi相關(guān)肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，無特異性，最常有表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格狀影、實(shí)變、機(jī)化性肺炎樣、過敏性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎樣改變[14，19-20]。目前ICPi相關(guān)肺炎的體系不明確，可能因?yàn)榉翘禺愋悦庖呋钚运拢饕槍φ＝M織亢進(jìn)的T細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。有研究報(bào)道，納武單抗（Nivolumab）相關(guān)肺炎患者的肺活檢組織中可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。還有學(xué)者對肺活檢組織行PD-L1染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺泡腔內(nèi)可見大批PD-L1高表達(dá)的巨噬細(xì)胞浸潤。這提示可能與免疫反應(yīng)有關(guān)，但詳盡體系仍需進(jìn)一步研究商議。3ICPi相關(guān)肺炎的診斷與臨床分級目前無一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)，若是出現(xiàn)以下狀況，需考慮ICPi相關(guān)肺炎可能：（1）既往應(yīng)用過PD-1/PD-L1控制劑或CTLA4控制劑等免疫治療；（2）新發(fā)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等癥狀或原有癥狀加重；（3）影像學(xué)多表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎樣改變，且進(jìn)展迅速；（4）除外感染性肺炎、惡性腫瘤浸潤等；（5）抗感染治療無效，糖皮質(zhì)激素治療有效，停激素后復(fù)發(fā)。關(guān)于有癥狀的思疑ICPi相關(guān)肺炎的患者，介紹行支氣管鏡檢查同時(shí)完美支氣管肺泡灌洗液，有助于確診有無感染，包含不典型病原體所致肺炎、肺囊蟲病、肺結(jié)核等。一般來說，肺組織活檢并不是一定手段，但若是臨床表現(xiàn)不典型或影像上沒法確診的話，組織活檢可幫助鑒別感染或肺癌的播散，甚至可能鑒別肉芽腫性病變、機(jī)化性肺炎等。至于可否行活檢，選擇經(jīng)支氣管鏡肺活檢，仍是經(jīng)過胸腔鏡行外科肺組織活檢，取決于病灶的大小、地址及形態(tài)，患者自己的危險(xiǎn)要素及活檢手術(shù)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)水同樣多種要素。ICPi相關(guān)肺炎的臨床分級參照美國國立癌癥研究所常有不良反應(yīng)評論標(biāo)準(zhǔn)（commonterminologycriteriaforadverseevents，CTCAE）4.03版本及免疫治療毒性管理的ESMO指南[23-24]。詳盡分級標(biāo)準(zhǔn)以下，1級：無癥狀，僅有影像學(xué)改變（毛玻璃結(jié)節(jié)、非典型間質(zhì)性肺炎等表現(xiàn)）；2級：新發(fā)呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀，輕到中度，影響平時(shí)活動(dòng)，需干預(yù)；3級：嚴(yán)重新發(fā)的呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀，新發(fā)或惡化的低氧血癥，平時(shí)生活不能夠自理；4級：危及生命的呼吸衰竭或急性呼吸窘態(tài)綜合征，需重要急治療；5級：死亡。大體71.1%的ICPi相關(guān)肺炎為1-2級肺炎，85%的患者可經(jīng)過停藥及免疫控制治療好轉(zhuǎn)。4ICPi相關(guān)肺炎的治療關(guān)于確診或高度思疑是免疫相關(guān)性肺炎的患者，依據(jù)CTCAE4.03版本進(jìn)行分級，不同樣級別肺炎按以下路子辦理。4.11級肺炎建議完美以下基線檢查：血老例、肝腎功、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、胸片等，依據(jù)臨床表現(xiàn)酌情留取痰標(biāo)本。同時(shí)篩查時(shí)機(jī)感染、不典型病原體感染等。每2～3天監(jiān)測癥狀、體征，若惡化，按相應(yīng)分級肺炎處理。4.22級肺炎臨時(shí)停用ICPi。完美基線檢查（同1級肺炎），并行肺功能檢查，必要行支氣管鏡或高分辨肺部

CT檢查。若思疑存在感染，可應(yīng)用抗生素治療。若是無感染憑據(jù)或使用抗生素

48h

內(nèi)無改進(jìn)，建議口服糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍

1mg/

（kg·d）或等效藥物。患者最先應(yīng)每

2～3

天進(jìn)行一次臨床評估，每周行胸片、血液學(xué)評估。若癥狀好轉(zhuǎn)，在

6周內(nèi)漸漸減量糖皮質(zhì)激素，直到日劑量為

10mg/d

時(shí)停用，同時(shí)推延恢復(fù)使用

ICPi的時(shí)間。若口服糖皮質(zhì)激素

48h

內(nèi)臨床癥狀未見改進(jìn)，按

3級肺炎處理。4.33

級或

4級肺炎收住院治療，同時(shí)完美基線檢查（同

2級肺炎）。永遠(yuǎn)停用

ICPi，并恩賜大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素，如潑尼松龍

2～4mg（kg·d）或等效藥物。若

48h

后患者狀況、影像學(xué)仍無改進(jìn)或惡化，應(yīng)該加用免疫控制劑治療[19，25-26]

，包含英夫利西單抗（

5mg/kg

）或并發(fā)肝傷害狀況下?lián)Q用麥考酚酸嗎乙酯。關(guān)于

3～4

級肺炎患者，建議經(jīng)過支氣管鏡檢查消除感染，若不能夠正確評估感染狀態(tài)，在應(yīng)用免疫控制治療的同時(shí)介紹口服或靜脈注射廣譜抗生素。肺炎好轉(zhuǎn)后，糖皮質(zhì)激素需遲緩減量，建議

8周內(nèi)漸漸停藥。曾有報(bào)道，糖皮質(zhì)激素減量時(shí)期肺炎復(fù)發(fā)，且再次接受免疫治療時(shí)肺炎復(fù)發(fā)的可能性增大。4.4肺囊蟲病的預(yù)防性治療應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫控制劑時(shí)期建議行肺囊蟲病的預(yù)防性治療，具體用法：復(fù)發(fā)新諾明480mg/次，2次/d，3次/周。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素同時(shí)需適合增補(bǔ)鈣及維生素D。小結(jié)只管ICPi相關(guān)肺炎發(fā)生率不高，但可能存在嚴(yán)重毒性，特別是急性間質(zhì)性肺炎或洋溢性肺泡傷害綜合征是最緊迫的不良事件，可能危及生命。一旦高度思疑或確診I