注射用福沙匹坦雙葡甲胺說明書

本品主要成份為福沙匹坦雙葡甲胺?；瘜W(xué)名稱：1-脫氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯本品主要成份為福沙匹坦雙葡甲胺?；瘜W(xué)名稱：1-脫氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-2,5-二氫-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]磷酸鹽(2:1)化學(xué)構(gòu)造式：分子式：CHFNOP·2(CHNO2322746 717 5分子量：1004.83輔料：乳糖、聚山梨酯80、依地酸二鈉、氫氧化鈉、鹽酸。注射用福沙匹坦雙葡甲胺藥品名稱：【通用名稱】注射用福沙匹坦雙葡甲胺【商標(biāo)名稱】坦能【英文名稱】FosaprepitantDimeglumineforInjection【漢語拼音】ZhuSheYongFuShaPiTanShuangPuJiaAn成份：性狀：本品為白色或類白色塊狀物或粉末。作用類別：神經(jīng)激肽-1〔NK-1〕類藥物適應(yīng)癥：與其他止吐藥物聯(lián)合給藥，適用于成年患者預(yù)防高度致吐化療藥物〔HEC〕初次和重復(fù)治療過程中消滅的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。規(guī)格：150mgCHFNOP2322746用法用量：預(yù)防成人HEC引起的惡心和嘔吐在預(yù)防因HEC所致的惡心和嘔吐時(shí)，本品、地塞米松和5-HT3拮抗劑的推舉劑量如表120-3030分鐘完成靜脈輸注給藥。1HEC引起惡心嘔吐的推舉給藥劑量*1302~434天晚上也服用地塞米松。地塞米松的劑量已考慮了活性物質(zhì)的相互作用。藥物配置2注射用福沙匹坦雙葡甲胺的配置說明留意：注射用福沙匹坦不應(yīng)與尚未確定物理和化學(xué)相容性的溶液進(jìn)展混合或重溶。福沙匹坦不應(yīng)與任何含有二價(jià)陽離子〔如Ca2+,Mg2+〕的溶液配伍，包括乳酸林格氏溶液〔LactatedRinger”sSolution〕和哈特曼氏溶液〔Hartmann”sSolution)。貯存：經(jīng)溶解而配制的最終藥物溶液可在室溫條件下放置24小時(shí)〔≤25°C〕。特別患者人群肝功能不全輕、中度肝功能不全〔Child-Pugh5-9〕的患者不需要調(diào)整本品的給藥劑量。目前尚沒有重度肝功能不全｛Child-Pugh9｝的患者使用本品的臨床研究資料。腎功能不全腎功能不全的患者和進(jìn)展血液透析的終末期腎病患者均不需要調(diào)整本品的給藥劑量。兒童尚未確立本品在兒童患者中的安全性及有效性。老年人｛＞65〕老年人無需調(diào)整劑量。不良反響：1.臨床爭論閱歷由于臨床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)展的，在臨床試驗(yàn)中觀察到的某種藥物不良反響發(fā)生率不能直接與其它藥物的不良反響發(fā)生耗比，而且可能無法反臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。預(yù)防成人高度致吐化療藥物〔HEC〕引起惡心和嘔吐的爭論中的不良反響在一項(xiàng)預(yù)防高度致吐化療藥物〔HEC〕引起惡心和嘔吐、承受陽性比照的臨床爭論中,1143例承受HEC150mg11169例承受HEC3HEC爭論中的相像。然而，福沙匹坦組注射部位反響的發(fā)生率〔3.0%〕高于阿瑞匹坦組〔0.5%〕。在HEC〔0.5%vs.0.1%,福沙匹坦：阿瑞匹坦〕，注射部位瘙癢〔0.3%vs.0.0%〕和注射部位硬結(jié)〔0.2%VS.0.1%〕。預(yù)防成人中度致吐化療藥物〔MEC〕引起惡心和嘔吐的爭論中的不良反響一項(xiàng)在承受MEC504匹坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松治療〔福沙匹坦治療方案〕比照497地塞米松治療｛標(biāo)彎療〕，3福沙匹坦治療組患者中報(bào)道的注射部位反響發(fā)生率為2.2%0.6%o反響包括注射部位苦痛〔福沙匹坦治療組vs1,2%vs,0,4%〕、注射部位刺激〔0.2%vs.0.0%〕、血管穿刺部位苦痛〔0.2%vs.0.0%〕和注射部位血栓性靜脈炎〔0.6%vs.0.0%〕。2.上市后閱歷阿瑞匹坦和福沙匹坦國外上市后，報(bào)告了以下不良反響。由于這些反響由是一些數(shù)量不確定的人群中自發(fā)報(bào)告的，所以通常并不能準(zhǔn)確評(píng)估這些不良反響的發(fā)生率或確立與藥物暴露之間的因果關(guān)系。皮膚及皮下組織病癥：瘙癢，皮疹，苜麻疹，史蒂文斯-約翰遜綜合癥〔Stevens-Johnson〕/中毒性表皮壞死松解癥〔ToxicEpidermalNecrolysis〕。免疫系統(tǒng)紊亂：包括過敏反響在內(nèi)的超敏反響〔〕。神經(jīng)系統(tǒng)特別：本品與異環(huán)磷酰胺合用后有報(bào)告消滅異環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性大事。禁忌：以下患者禁用本品治療：對(duì)本品中任何成份超敏者。已報(bào)告的超敏反響包括過敏，潮紅，紅斑和呼吸困難〔參見【不良反響】〕。正在服用匹莫齊特、特非那定、阿司咪睦和西沙比利的患者。留意事項(xiàng)：CYP3A4福沙匹坦為阿瑞匹坦的前藥，是一種弱CYP3A4抑制劑；阿瑞匹坦為一種CYP3A4制劑和誘導(dǎo)劑。?當(dāng)福沙匹坦與主要通過CYP3A4代謝和治療范圍較窄的活性物質(zhì)同時(shí)給藥時(shí)需慎重，如圍繞菌素，他克莫司，西羅莫司，依維莫司，阿芬太尼，麥角生物堿衍生物，芬太尼和奎尼丁。此外，與伊立替康同時(shí)給藥要特別留神，可能導(dǎo)致毒性增加。?福沙匹坦不得與匹莫齊特聯(lián)用，因可能引起匹莫齊特血藥濃度顯著上升，并潛在導(dǎo)致QT周期延長｛—〕〔參見【禁忌】〕。?當(dāng)福沙匹坦與CYP3A4強(qiáng)或中等抑制劑〔如酮康瞠，地爾硫卓〕聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致阿瑞匹-當(dāng)福沙匹坦與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑〔如利福平〕聯(lián)用時(shí)，可能導(dǎo)致阿瑞匹坦血藥濃度降低，影響福沙匹坦的療效。45超敏反響嚴(yán)峻的超敏反響，包括：全身性過敏反響、過敏性休克，在注射本品期間或者注射后快速輸注期間及輸注后需對(duì)患者進(jìn)展監(jiān)護(hù)。如發(fā)生超敏反響,應(yīng)停頓輸注并實(shí)行適當(dāng)?shù)闹委煷胱⑸洳课环错懹袌?bào)道本品使用過程中可能消滅注射部位反響〔ISRs〕,嚴(yán)峻的ISRs療藥〔繭環(huán)類藥物〕同時(shí)用藥、尤其是伴有外滲時(shí)發(fā)生血栓性靜脈炎和血管炎。有報(bào)道與發(fā)泡性藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致壞死。大多數(shù)注射部位反響在第1、第23福沙匹坦時(shí)消滅，局部患者的不良反應(yīng)會(huì)持續(xù)兩周或更長時(shí)間。對(duì)嚴(yán)峻注射部位反響的治療包括藥物治療，局部患者需要手術(shù)或者干預(yù)治療。避開將福沙匹坦注入小靜脈或者使用蝴蝶導(dǎo)管注射本品。假設(shè)注射過程中消滅嚴(yán)峻的注射與華法令同時(shí)使用降低臨床凝血酸原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率〔INR〕福沙匹坦與華法林〔CYP2C9｝同時(shí)用藥可能引起臨床凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率〔INR〕明顯降低。長期承受華法林治療的患者，每個(gè)化療周期中啟用福沙匹坦時(shí)需迸2周的INR7~10〔參見［藥物相互作用】〕。降低激素類避孕藥效果的風(fēng)險(xiǎn)281〔參見【藥物相互作用】〕。對(duì)駕駛以及操作機(jī)器的影響本品可能對(duì)駕駛以及操作機(jī)器有稍微的影響。在本品給藥后可能會(huì)消滅頭暈和疲乏。孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠對(duì)于福沙匹坦和阿瑞匹坦，尚無在孕期暴露的臨床數(shù)據(jù)。尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦?jié)撛诘纳扯拘?，由于本品在?dòng)物爭論中的暴露水平未能到達(dá)高于入體治療劑量的暴露水平。這些爭論沒有顯示對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的不良影響〔參見【藥理毒理】〕。尚不清楚神經(jīng)激肽調(diào)整的轉(zhuǎn)變是否對(duì)生育有影響。在妊娠期間不能使用本品，除非有明確的必要性。哺乳福沙匹坦靜脈給藥后，阿瑞匹坦可經(jīng)大鼠乳汁分泌，這同阿瑞匹坦口服給藥是全都的。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌至人類乳汁中。因此，不建議在哺乳期間使用本品。避孕28天內(nèi)，可能會(huì)降低激素避孕藥的成效。在福沙匹坦治療1生育力尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦對(duì)生育力的潛在影響，由于在動(dòng)物爭論中不能獲得的暴/胎兒發(fā)育或精子數(shù)量和運(yùn)動(dòng)性有直接或間接的不良影響｛參見［藥理毒理】〕。兒童用藥：尚未確立本品在兒童患者中的安全性及有效性。老年用藥：在國外進(jìn)展的HECMEC1649例成年癌癥患者承受靜脈賜予福沙匹坦治27365，5%的患者N75患者與年輕患者之間未見差異。一般來說老年患者需要慎重用藥，由于老年患者消滅肝藥物相互作用：福沙匹坦/阿瑞匹坦對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響福沙匹坦是阿瑞匹坦的前藥，靜脈給藥后在30min內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。因此注射福沙匹坦福沙匹坦為CYP3A4150mg單劑量時(shí)，這種弱的CYP3A42天。單劑量的福沙匹坦不會(huì)對(duì)CYP3A4P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用。相比口服阿瑞匹坦，福沙匹坦較少或不顯著誘導(dǎo)CYP2C9、CYP3A4醛酸化作用”并缺乏對(duì)CYP2C8和CYP2C19CYP3A4劑和誘導(dǎo)劑，也是CYP2C9CYP3A44所示，一些CYP3A4和CYP2C9的劑量可能需要調(diào)整。4/阿瑞匹坦對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響其他藥物對(duì)福沙匹坦/阿瑞匹坦藥代動(dòng)力學(xué)的彩響阿瑞匹坦是CYP3A4的底物。福沙匹坦或阿瑞匹坦與CYP3A4導(dǎo)致阿瑞匹坦的血漿藥55/阿瑞匹坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響藥物過量：目前還沒有治療福沙匹坦或阿瑞匹坦過量用藥的具體信息。假設(shè)消滅藥物過量，應(yīng)停用福沙匹坦和/或阿瑞匹坦并賜予常規(guī)支持洽療和親熱監(jiān)測(cè)。由阿瑞匹坦不能通過血液透析的方法去除。藥理毒理：藥理作用福沙匹聲鯛豳的前藥，其止吐作用來源于劇躍。阿瑞匹坦是一種人P物質(zhì)/神經(jīng)激肽1〔NK1〕受體的選擇性高親和力拮抗劑。對(duì)現(xiàn)有化療引起惡心和嘔吐〔CINV〕的作用靶點(diǎn)〔如5-HT3、多巴胺受體和皮質(zhì)類固醇受體〕的親和力低或無親和力。非臨床爭論顯示，NK1受體拮抗劑可通過中樞作用抑制細(xì)胞毒化療藥物〔如順鉗〕引起的嘔吐。阿瑞匹坦的非臨床和人體正電子放射斷面成像〔PET〕爭論顯示，阿瑞匹坦可透過血腦屏障，占據(jù)腦內(nèi)NK1受體。阿瑞匹坦可抑制順鉗引起的急性期和延遲期嘔吐，并增加5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松對(duì)順鉗引起的嘔吐的止吐活性。毒理爭論遺傳毒性阿瑞匹坦和福沙匹坦Ames〔TK6〕基因突變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞DNA斷裂試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢〔CHO〕細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性靜脈注射后福沙匹坦快速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。在福沙匹坦和阿瑞匹坦的生殖毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口賜予阿瑞匹坦后獲得最大暴露量。每日兩次經(jīng)口賜予阿瑞匹坦最大可行劑量10OOmg/kg,對(duì)雌雄大鼠生育力或生殖行為未見彩響，雄性大鼠該劑量下的暴露量低于人用推舉劑量下的暴露量，雌性大鼠的暴露量約等于人用推舉劑量下的暴露量。妊娠大鼠和兔經(jīng)口賜予阿瑞匹坦，分別在最高劑量1OOOmg/kg、每日兩次和最大耐受量每25mg/kg〔暴露量均約等于人用推舉劑量時(shí)暴露量〕，未刃對(duì)胎仔的損傷；在這些劑量下，阿瑞匹坦可轉(zhuǎn)運(yùn)到大鼠和兔胎盤中。在大鼠和兔中，胎仔血漿中的阿瑞匹坦?jié)舛燃s27561OOOmg/kg、每日兩次，乳汁中可觀看到較高濃度的阿瑞匹坦。在這個(gè)劑量下，乳汁藥物平均濃度為血漿藥物平均90%o致癌性SD大鼠和CD-10.05~1000mg/kg阿瑞匹坦，最高劑量下的暴露量約等于〔雌性大鼠〕或低于〔雄性大鼠〕人用推舉劑量150mg時(shí)的暴露量。雄性大鼠每日兩次賜予阿瑞匹坦5~1000mg/kg,甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤和甲狀腺濾泡細(xì)胞癌發(fā)生率增加。雌性大鼠每日兩次賜予阿瑞匹坦，在5~1000mg/kg125~1OOOmg/kg濾泡細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加。小鼠給藥劑量為2.5~2023mg/kg/天，最高劑量下的暴露量約為2125~500mg/kg福沙匹坦尚未進(jìn)展致癌性爭論。藥代動(dòng)力學(xué)：福沙匹坦給藥后轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦20150mg〔一種阿瑞匹坦的前藥〕后，阿瑞匹坦平均AUC0-∞=37.4±14.8mcg-hr-mL_1,平均Cmax=4.2±1.2mcg.mL-130分鐘內(nèi)，福沙匹坦的血漿濃度低于定量限度〔10ng/mL〕分布福沙匹坦可快速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦的血漿蛋白結(jié)合率超過95%。入的平均穩(wěn)態(tài)表70L。阿瑞匹坦能透過人的血腦屏障。消退代謝福沙匹坦在人肝制品和多種其他人體組織〔包括腎，肺和回腸〕的S9轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦因此，可以看出除肝組織外，其它大多數(shù)肝外組織都能將福沙匹坦轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦有多種代謝途徑。體外人肝微粒體爭論說明，阿瑞匹坦主要由CYP3A4代謝，少量經(jīng)CYP1A2CYP2C19CYP2D6,CYP2C9CYP2E1300mg[14C]-M7224%的放射活性，說明本品在血漿中存在大量的代謝物。已在人體血漿中鑒定出7種代謝物，但活性極微弱。排泄100mg[14C]57%放射活性物，糞便45%。阿瑞匹坦主要通過代謝消退，不通過腎臟排泄，表觀末端半衰期約為9~13小時(shí)。特別人群年齡：老年患者1125mg2580mg,與年輕的成年人相比，老入〔365〕11]521%536%;CEBX110%,第5天高出24%。這些差異無臨床顯著性意義，老年患者無需調(diào)整劑量。性別40mg375mgAUCCmax917%.女性受試者的半衰期比男性受試者短25%,血藥濃度達(dá)峰時(shí)間〔Tmax〕幾乎一樣。這些差異無臨床顯著性意義。阿瑞匹坦在兒童患者〔6個(gè)月至17〕中的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析說明性別對(duì)阿瑞匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)無臨床顯著性影響。種族/族裔單劑量口服40mg至375mg阿瑞匹坦，西班牙裔與高加索入相比，AUC ；Cmax大約高出0-24hr27%；Cmax

大約高出19%。亞洲人與高加索人相比，AUC0-24hr

74%,Cmax

大約高出47%oAUC0-24hr

Cmax

無差異。這些差異無臨床顯著性意義。阿瑞匹坦在兒童患者〔617〕中的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析說明種族對(duì)阿瑞匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)的影響沒有臨床意義。體重指數(shù)〔BMI〕一項(xiàng)受試者體重指數(shù)〔BMI〕范圍在18~36kg/m2的爭論結(jié)果顯示，受試者體重指數(shù)每增加5kg/m2,阿瑞匹坦的AUC 和C分別下降9%和10%。這些變化不被認(rèn)為具有臨床意義。0-24hr max腎功能不全嚴(yán)峻腎功能不全患者〔24小時(shí)腎去除率測(cè)試，肌酹去除率<30ml/min/1.73/m2〕和腎疾病晚期〔ESRD〕需做血液透析的患者單劑量口服240mg與安康受試者〔Cockcroft-Gault法測(cè)定肌軒去除率>80ml/min〕相比，嚴(yán)峻腎功能不全患者的血漿中總阿瑞匹坦〔包括與血漿蛋白結(jié)合的與未與血漿蛋白結(jié)合的〕AUC降低21%,0-∞Cmax32%;需血液透析的ESRD患者AUC0-∞，降低42%,Cmax32%0阿瑞匹坦與蛋白結(jié)合率中度下降，與安康受試者相比，腎功能不全患者的有藥理活性游離藥物的AUC4480.2%。肝功能不全福沙匹坦經(jīng)不同的肝外組織代謝，因此肝功能不全不影響福沙匹坦轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。輕度肝功能不全患者〔Child-Pugh56〕125mg2380mg,與一樣用法用量的安康受試者相比，阿瑞匹坦AUC0-24hr111%336%。與一樣用法用量的安康受試者相比，中度肝功能不全患者〔Child-Pugh79〕,阿瑞匹坦AUC0-24hr110%318%。AUC0-24hrr無臨床學(xué)顯著性意義，因此輕度到中度肝功能不全患者無需劑量調(diào)整。尚無重度肝功能不全患者〔Child-Pugh9〕的臨床或藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。藥物相互作用爭論福沙匹坦作為CYP3A4150mg4CYP3A4CYP3A42CYP3A4CYP2C9導(dǎo)劑。福沙匹坦或阿瑞匹坦都不會(huì)與P-糖蛋白底物的藥物發(fā)生相互作用。福沙匹坦或阿瑞匹坦對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的彩響CYP3A4142mg1150mg,1天咪達(dá)瞠侖的AUC84AUC腎上腺皮質(zhì)類固醇：1、238mg1150mg12天地塞米松的AUC0-2423〔125mg/80mg/80mg〕，1125mg2、340mg1AUC1.343AUC2.5倍?；熕幬铮憾辔魉悾涸谒幋鷦?dòng)力學(xué)爭論中，阿瑞匹坦口服給藥3天〔125mg/80mg/80mg〕，對(duì)多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。長春瑞濱：在藥代動(dòng)力學(xué)爭論中，阿瑞匹坦口服給藥3天〔125mg/80mg/80mg〕,對(duì)長春瑞濱的藥代動(dòng)力學(xué)沒有到達(dá)臨床顯著程度的影響?？诜茉兴帲号c昂丹司瓊、地塞米松以及含有乙快雌二醇和怏諾酮的口服避孕藥聯(lián)用時(shí)，3〔1125mg/W280mg/380mg〕364%。CYP2C9〔華法林、甲苯磺丁腮〕：華法林：華法林長期穩(wěn)定治療的受試者，第125mg2380mgo3天對(duì)于血漿中R〔+〕S〔-〕華法