配制、過濾崗位操作規(guī)程

標題：配制、過濾崗位標準操作規(guī)程DocumentNo.文件號: 001RevisionNo.修訂號: DEffectiveDate生效日期:QA：PagePAGE CopyNumber: 標題：配制、過濾崗位標準操作規(guī)程DocumentNo.文件號: PO-3113001RevisionNo.修訂號: DEffectiveDate生效日期:QA：PagePAGE AdministrationDocument&ManagementCoverPage管理文件及管理封面分發(fā)部門：2301車間History/RevisionSummary（歷史/修改摘要）SOPandRevisionNumber:SOP及修訂號ChangeControlReference#:變更控制參考號#：ImplementDate執(zhí)行日期ChangeSummary:變更摘要Approvals批準Initiatedby/Date:起草人/日期DepartmentApproval/Date：批準部門/日期QAApproval/Date:QA批準/日期

PURPOSE目的闡述藥液配制、過濾的工作內(nèi)容及操作要求，確保產(chǎn)品質(zhì)量，將影響藥品質(zhì)量的不利因素降至最低。SCOPE范圍適用于2301車間藥液配制、過濾工作的全過程。BACKGROUND/DEFINITIONS基礎(chǔ)/定義GMP要求所設(shè)計的生產(chǎn)和控制必須有書面程序以確保藥品的均一性、含量或效價、質(zhì)量及純度。Definitions:定義：原液：制造最終配制物或半成品的均一物質(zhì)。半成品：由一批原液稀釋、配制成的均一的中間制品。RESPONSIBILITIES責任人配制崗位人員：負責生產(chǎn)的實施：原輔料及內(nèi)包材的接收與核對，內(nèi)包材的傳遞；產(chǎn)品的配制、過濾工作；廠房、設(shè)備及工具的清潔、衛(wèi)生。負責配制崗位設(shè)備的操作及日常維護保養(yǎng)。負責本崗位潔凈室溫濕度和壓差的日常監(jiān)控。中控人員（QA人員）：負責配制工序的生產(chǎn)檢查：原輔料與內(nèi)包材的復核；配制過程的監(jiān)督；半成品質(zhì)量的審核及放行；批清場檢查。PREREQUISITES必讀文件EMU-014F5 PressureRecordofCleanRoom(Area) 潔凈室（區(qū)）壓差記錄EMU-014F6 TemperatureandRHRecordofCleanRoom 潔凈室溫濕度記錄EP-3113001F1 LogbookofFormulationSystem 配液系統(tǒng)運行日志EP-3113013SOPforSW-CJ-2FDMicrobenchSW-CJ-2FD型凈化工作臺標準操作規(guī)程PR-316F1 LogbookFormofA、BandCCleanareas A級、B級和C級潔凈區(qū)日志PO-3113001F1Productionmaterialstagingrecord生產(chǎn)物料暫存記錄EHSINFORMATION安全健康環(huán)境信息使用電源開關(guān)前，應(yīng)檢查接頭處是否有水跡，必須擦干后方可使用。使用熱的注射用水時，應(yīng)小心燙傷。當配制罐使用堿液清洗時，應(yīng)防止堿液濺至人員身上。若濺到，應(yīng)立即用水沖洗。配制過程中，若手套破裂，應(yīng)及時更換。使用化學試劑時，應(yīng)輕拿輕放，防止摔碎或濺出。移動盛放藥液的容器時，應(yīng)小心輕拿輕放，以防藥液潑灑。易燃易爆的化學試劑應(yīng)放在遠離火源、電源的位置，且通風良好。液體試劑和固體試劑應(yīng)分開存放。每天注射用水/純化水在第一次使用前，當硅膠管安裝好后，應(yīng)打開閥門，使水流充滿硅膠管，排放不少于1min。配制區(qū)域每日清潔消毒結(jié)束，需更換手套，再進行生產(chǎn)操作Procedure規(guī)程進出潔凈區(qū)：配制工作區(qū)域為C級（萬級）潔凈區(qū)，進入配制工作區(qū)域須按照SOP：PR-315《進入潔凈區(qū)的人員更衣程序》進行更衣。進入潔凈區(qū)后，開始生產(chǎn)準備時，應(yīng)填寫臺帳PR-316F1。溫濕度和壓差監(jiān)控：每次進入潔凈區(qū)時，應(yīng)觀察所經(jīng)過的潔凈室溫濕度及壓差。并由第一個進入潔凈區(qū)的配制崗位人員將結(jié)果記錄在臺帳EMU-014F6和EMU-014F5上。配制、過濾崗位相關(guān)潔凈室壓差和配制間溫濕度標準見下表：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 表7-1：配制崗位溫濕度和壓差標準項目壓差（Pa）溫度（℃）濕度（%）編號YC113-B013YC113-B014YC113-B015WS113-B011位置緩沖間（#113-21）對物料入口（#113-63）物料入口（#113-63）對控制區(qū)走廊（#113-70）冷藏（#113-31）對稱量復核（#113-25）配制間（#113-24）標準＞12.5＞12.5>518～2645～65若發(fā)現(xiàn)壓差和溫濕度不在合格范圍內(nèi)，應(yīng)立即聯(lián)系工程部，并上報QA，按照偏差處理程序執(zhí)行。配制前準備：檢查本崗位房間狀態(tài)卡，應(yīng)為“清場合格證”狀態(tài)標識，且在清場有效期內(nèi)：若在清場有效期內(nèi)，則將該清場合格證附于本批批記錄背面。若房間狀態(tài)標識指示已超過清場有效期或不是“清場合格證”狀態(tài)標識，應(yīng)在重新清場后，通知QA人員進行清場檢查。檢查合格后，將上批產(chǎn)品“清場合格證”和重新“清場合格證”附本批批記錄背面。確認本批生產(chǎn)產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量，填寫“房間狀態(tài)卡”，插在房間狀態(tài)標識槽內(nèi)。確認生產(chǎn)介質(zhì)正常供應(yīng)檢查生產(chǎn)用工藝氮氣及純蒸汽壓力表壓力是否穩(wěn)定，是否達到生產(chǎn)標準。崗位人員將檢查結(jié)果記錄在批記錄上。表7-2：生產(chǎn)介質(zhì)壓力參數(shù)值參數(shù)名稱純蒸汽（bar）工藝氮氣（bar）參數(shù)值2.0~4.02.0~5.0介質(zhì)濾芯檢查壓縮空氣過濾器、氮氣過濾器的濾芯標識卡，核對濾芯是否在有效期內(nèi)。若不在有效期內(nèi)，應(yīng)更換新濾芯；濾芯的使用有效期參見SOP：PR-402《過濾濾材的管理規(guī)程》，濾芯的更換方法參見SOP：PR-418《過濾器套殼清洗、組裝、滅菌規(guī)程》。濾芯更換前后應(yīng)按照SOP：PR-404《濾芯完整性測試》進行氣泡點試驗，測試合格后填寫記錄PR-402F5。檢查藥液配制時需使用的儀器、儀表的校驗合格證。應(yīng)在校驗合格有效期內(nèi)。按照EQ-009《精密PH計標準操作規(guī)程（PHS-3C）》操作PHS-3C型酸度計（#E-113007），接通電源預(yù)熱30分鐘，并按待配制藥液pH值范圍選擇緩沖液校驗電極。按照EQ-059《電子天平標準操作規(guī)程（BS124S）》操作BSA124S型電子天平（#E-113006），按照EP-3113007《MS8001SE/02電子天平的標準操作規(guī)程》操作MS8001SE/02電子天平（#E-113019），按照EP-3113001《配制、過濾系統(tǒng)的標準操作規(guī)程》操作TCS-60型電子臺秤（#E-113009）。使用前接通電源預(yù)熱30分鐘，并在使用前進行校驗。按照EP-3113013《SW-CJ-2FD型凈化工作臺標準操作規(guī)程》對凈化工作臺進行清潔消毒，凈化工作臺層流凈化30min后，開始使用。按照SOP：PR-404《過濾器氣泡點試驗》和EP-2101017《FILGUARD-321V2型全自動過濾器完整性測試儀操作規(guī)程》，用注射用水潤濕藥液過濾濾芯，并進行完整性測試（起泡點法），將打印的測試結(jié)果附本批批記錄背面，并簽名。根據(jù)批配制記錄確認本批所用的設(shè)備、器具均按規(guī)定進行清洗/滅菌。配制、過濾系統(tǒng)的清洗、滅菌參見SOP：PO-3113002《配制、過濾系統(tǒng)清洗滅菌標準操作規(guī)程》。將設(shè)備“已清潔”和“已滅菌”標識卡附本批批記錄背面，并填寫批記錄和臺帳PO-3113002F1/F2。配制用不銹鋼桶與玻璃器具的清洗方法見PO-3113004《工器具崗位操作規(guī)程》。當批生產(chǎn)用文件已就緒。內(nèi)包材的接收與傳遞按照SOP：PR-333《生產(chǎn)區(qū)原輔料及包裝材料的傳遞與接收》接收并復核內(nèi)包材：倉儲人員根據(jù)生產(chǎn)指令單及批記錄配料記錄準備本批產(chǎn)品需要的內(nèi)包材，并傳遞到車間物料通道，由車間崗位人員接收與復核。復核內(nèi)容：根據(jù)生產(chǎn)指令單及配料單核對倉庫下發(fā)的內(nèi)包材，對所接收的物料進行包裝外觀檢查，確認預(yù)灌封組合件以及活塞外箱上的無菌物料標識，確認所有內(nèi)包材物料標簽上名稱、原始批號、送料量與配料單一致。經(jīng)崗位人員復核無誤后，轉(zhuǎn)移至物料入口，在物料入口（113-63）脫去紙箱并用75%乙醇對外袋進行擦拭消毒，消毒過程中，對每袋活塞以及組合件的完整性進行確認，確認封口成型完整、連續(xù)、平整，無皺，無剝離、分離現(xiàn)象。如果出現(xiàn)破損需退回倉儲。清潔消毒方法如圖7-1所示，然后用已消毒的專用轉(zhuǎn)移小車將已消毒包材轉(zhuǎn)移到緩沖間（113-21），人員退出潔凈區(qū)。凈化不少于30min后，由配制崗位人員轉(zhuǎn)移至內(nèi)包材暫存間（113-23），暫存在暫存架上，擺放示意圖如圖7-2所示：（消毒前需將工作臺面用75%乙醇擦拭消毒；將管巢盒外袋展平平放，噴灑消毒劑，使用潔凈的抹布擦拭外袋正面，翻轉(zhuǎn)管巢盒，展平外袋，噴灑消毒劑，使用潔凈的抹布擦拭外袋反面，消毒結(jié)束）圖7-1組合件及活塞消毒示意圖（在暫存架上擺放時，須像上述疊羅漢形式一樣擺放，最多可疊3層，共9盒）圖7-2組合件暫存擺放示意圖內(nèi)包材暫存間（113-23）層流凈化不少于10min后開始生產(chǎn)操作。崗位人員打開傳遞窗吹淋及推拉門，使用75%乙醇對外袋進行擦拭消毒，使用手套箱進行脫包轉(zhuǎn)移，最多一次性轉(zhuǎn)移15盒管巢。關(guān)閉傳遞窗推拉門，使用紫外及層流對包材表面進行消毒與凈化15min。由灌裝崗位人員打開傳遞窗另一側(cè)門取出管巢與活塞，暫存在灌裝間包材暫存架上。注意：傳遞窗的門不允許同時打開。灌裝開始前將所有包材傳遞到灌裝間，暫存在A級層流下。原輔料的接收與復核：按照SOP：PR-333《生產(chǎn)區(qū)原輔料及包裝材料的傳遞與接收》接收并復核輔料：倉儲人員根據(jù)生產(chǎn)指令單及批記錄配料記錄稱配本批產(chǎn)品需要的輔料，填寫配料記錄上物料的批次號、原始批號、報告書編號、送料量。將批配料記錄與物料傳遞到車間物流通道處，由車間崗位人員接收與復核。經(jīng)崗位人員復核無誤后，轉(zhuǎn)移至物料入口處，在物料入口（113-63）用75%乙醇對外包裝進行擦拭消毒，經(jīng)已消毒的專用轉(zhuǎn)移小車傳入緩沖間（113-21），人員退出，凈化不少于30min。然后由崗位人員將原輔料傳入原輔料暫存間（113-22）。生產(chǎn)開始前，與原液人員聯(lián)系，由原液的崗位人員將原液從冷藏間（113-31）冷藏柜（E-113155）內(nèi)取出，通過傳遞窗（PB-11306）傳入稱量復核間（113-25）。配制崗位人員確認該批原液有QA簽發(fā)的放行單，并填寫物料交接單。在批生產(chǎn)記錄中記錄物料投料前在常溫環(huán)境的儲存時間，不得超過3個小時。生產(chǎn)結(jié)束后將物料交接單以及該批放行單附于本批批生產(chǎn)記錄后面。復核內(nèi)容：根據(jù)生產(chǎn)指令單及配料單核對倉庫下發(fā)的輔料，對所接收的物料進行包裝外觀檢查，確認所有輔料物料標簽上名稱、原始批號、批次號、送料量與配料單一致。生產(chǎn)結(jié)束后將物料標簽附到本批批記錄中。對倉儲稱配的山梨醇稱配重量進行復核，復核凈重與配料凈重差異不得超出凈重的0.2%。車間復核時，需核對聚山梨酯-80包裝的完整性，拆包裝的退回倉儲。根據(jù)生產(chǎn)指令單及交接單核對下發(fā)的原液，對所接收的物料進行包裝外觀檢查，確認原液物料標簽上有合格標識，如為待檢標識則QA簽發(fā)的放行單備注欄為提前放行。核對原液物料標簽上名稱、原始批號等信息與配料單一致。根據(jù)公式：配料量蛋白量，g=系數(shù)a×稱配按照100%投料，整個稱配過程，QA人員須在現(xiàn)場進行監(jiān)督控制。輔料稱量復核以及配制過程在凈化工作臺（E-113027）內(nèi)完成。開始配料前確認凈化工作臺（E-113027）開啟不少于30min。輔料稱量、復核：除山梨醇外，其余輔料由崗位人員在配制間（113-24）內(nèi)凈化工作臺內(nèi)（E-113027）稱配，填寫批配料記錄配料量、剩余量，雙人復核操作及記錄。稱量液體物料，需將物料事先轉(zhuǎn)移到潔凈的燒杯容器中，防止污染原包裝物料。稱取處方量的聚山梨酯-80方法如下：使用清洗干燥的玻璃滴管滴加到25ml小燒杯中，按照處方量滴加，至讀數(shù)穩(wěn)定。稱量范圍為100%±1%。醋酸及醋酸鈉的稱量范圍為100%±0.5%。剩余醋酸暫存車間，粘貼開瓶標簽，開瓶有效期為1年。剩余聚山梨酯80充氮保護后，使用封口膜封口，暫存車間，可以連續(xù)使用三次，超過三次或長時間不用，報廢處理。整個配料過程需要雙人獨立復核，QA確認。配制過程：通知QA人員到配制現(xiàn)場進行監(jiān)控，整個配制過程，QA人員須在現(xiàn)場進行監(jiān)督控制。更換配制系統(tǒng)狀態(tài)標識，將已滅菌標識卡附在批記錄背面。按照SOP：EP-3113001《配制、過濾系統(tǒng)的標準操作規(guī)程》操作配制、過濾系統(tǒng)。開啟配制罐冷卻水循環(huán)，配制開始前將配制罐稱重天平清零。產(chǎn)品配制所用的注射用水應(yīng)為從WFI-11308水口取出的新鮮的注射用水，自然冷卻或冰塊降溫至室溫（25±5℃）。配制用的注射用水從水口取出后，若不能立即使用，應(yīng)存放在具蓋的不銹鋼桶中，且應(yīng)在4h內(nèi)使用。稱量時，應(yīng)使用校驗過的電子天平，一人稱量一人復核。向不銹鋼配制桶內(nèi)，加入約400ml已冷卻的注射用水，將處方量的山梨醇、醋酸鈉、醋酸、聚山梨酯80投入上述不銹鋼桶內(nèi)，使用約100ml注射用水分兩次沖洗醋酸及醋酸鈉輔料所用容器，使用約100ml注射用水分三次沖洗聚山梨酯-80所用容器至目測無殘留，將沖洗液合并到上述不銹鋼桶中。使用不銹鋼攪拌棒攪拌至肉眼觀察澄清。將處方量的聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子原液加入到上述不銹鋼桶中，使用約100ml冷卻的注射用水分兩次沖洗容器，合并到不銹鋼桶中，使用不銹鋼攪拌棒手動緩慢攪拌至肉眼觀察澄清。轉(zhuǎn)移藥液前確認配制罐（E-113001）冷卻至25±5℃，記錄配制罐內(nèi)溫度在批生產(chǎn)記錄上。打開配制罐，轉(zhuǎn)移藥液至配制罐中，補加冷卻的注射用水定容至總量，根據(jù)公式計算定容后總重量；計算公式如下：定容總量（g）=3000×系數(shù)a×密度（密度=1.023g/ml）其中系數(shù)a計算公式如下：a=記錄藥液重量，開啟攪拌，攪拌參數(shù)為60%，攪拌5分鐘。測定藥液pH值，應(yīng)為3.5~4.5。進行半成品取樣。保持配制罐溫度在10℃以下。半成品取樣：取樣人：IC取樣半成品藥液配制結(jié)束后，須取樣進行半成品化驗。取樣后，樣品送QC檢測。準備好取樣瓶，標簽。定容結(jié)束后，于配制罐中用移液管收集規(guī)定體積的藥液，至相應(yīng)的取樣容器中，將容器放進取樣袋中。填好取樣標簽，貼在取樣袋上。表7-3半成品取樣計劃取樣容器取樣量檢測項目潔凈取樣瓶約20ml性狀、pH、含量無熱原取樣瓶約10ml內(nèi)毒素無菌取樣瓶約100ml微生物限度取檢測微生物的樣品時，應(yīng)注意：微生物限度檢測用取樣瓶應(yīng)為無菌具塞取樣瓶。內(nèi)毒素檢測用取樣瓶應(yīng)為干熱除熱源的具塞錐形瓶。取樣時，取樣瓶、塞子不得和任何表面接觸。送樣藍蓋瓶取樣后應(yīng)擰緊瓶蓋，錐形瓶用封口膜封住瓶口。微生物樣品應(yīng)裝入已滅菌的呼吸袋或容器中。樣品由QA人員送至QC進行檢測，若不能立即檢測應(yīng)置于2~8℃密閉保存。微生物限度樣品在常溫條件下保存應(yīng)在2h內(nèi)檢測，2~8℃條件下保存應(yīng)在12h內(nèi)檢測。藥液的過濾：氮氣壓力：藥液過濾采用氮氣壓濾的方式進行。通過調(diào)節(jié)減壓閥控制配制罐壓力在1.8±0.2bar，最高不得超過2.0bar。藥液重新過濾：待灌裝崗位將緩沖間（113-11）層流下兩級濾芯、硅膠管無菌組裝好后，打開灌裝一側(cè)管路閥門V3，通知配制崗位開始壓濾操作。打開過濾器的排氣口，排空濾殼內(nèi)的氣體，然后關(guān)閉排氣口。采用氮氣壓濾，使藥液經(jīng)過輸液管道壓送至緩沖間（113-11），在層流罩（E-113026）下收集到滅菌的不銹鋼配制桶中。排放藥液不少于1000ml，關(guān)閉管路閥門V3。灌裝崗位經(jīng)緩沖間（113-08）傳遞窗（PB-11304）將排放藥液傳遞到配制崗位，待灌裝崗位關(guān)閉閥門V3后，打開配制罐，將回濾藥液合并到配制罐中，開啟攪拌，攪拌參數(shù)為60%，攪拌5分鐘。待灌裝崗位組裝好緩沖罐，開啟閥門V3后，進行下一步藥液壓濾操作。壓濾：待灌裝崗位將緩沖間（113-11）層流下兩級濾芯、硅膠管及緩沖罐無菌組裝好后，打開閥門V3，開始壓濾操作。采用氮氣壓濾，使藥液經(jīng)過輸液管道壓送至緩沖間（113-11），在層流罩（E-113026）下收集到緩沖罐中。配制開始至灌裝結(jié)束不超過6小時。若時間超過規(guī)定，應(yīng)報車間負責人，進行偏差處理。批生產(chǎn)結(jié)束工作：配制過濾系統(tǒng)CIP。按照SOP：PO-3113002《配制、過濾系統(tǒng)清洗滅菌標準操作規(guī)程》在生產(chǎn)結(jié)束后1h內(nèi)開始清洗。拆除濾芯和硅膠管，送工器具崗位進行清洗。按照SOP：PR-404對水潤濕后的濾芯進行完整性測試，將打印的測試結(jié)果附批記錄背面。注意分清預(yù)過濾濾芯與終端濾芯，氣泡點合格后報廢處理，下批更換新的除菌濾芯。若發(fā)現(xiàn)除菌過濾濾芯的氣泡點測試值不合格，應(yīng)報車間負責人和QA，進行偏差處理。按照PR-316《A級、B級和C級潔凈區(qū)清潔、消毒工作》對潔