Entyvio(vedolizumab)維多珠單抗使用說明書

New/0Entyviovedolizumab2014年5月20日，美國FDA批準Entyvio(Vedolizumab)維多珠單抗注射液用于治療中重度潰瘍性結腸炎成人患者及中重度節(jié)段性回腸炎(克羅恩氏病)成人患者。Entyvio被批準用于治療那些使用一種或更多種標準治療藥物(糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑或腫瘤壞死因子阻斷劑藥物)不能產(chǎn)生足夠響應的病癥。藥品名稱商品名：Entyvio通用名：vedolizumab中文名稱：維多珠單抗給藥途徑：為靜脈使用美國初次批準：2014年適應證和用途Entyvio是一種整合素受體拮抗劑適用為：成年潰瘍性結腸炎(UC)⑴成年有中度至嚴重活動性UC患者，對一種腫瘤壞死因子(TNF)阻滯劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應不足，失去反應，或不能耐受；或對皮質(zhì)激素已反應不足，不能耐受，或顯示依賴性：誘導和維持臨床反應誘導和維持臨床緩解改善內(nèi)窺鏡粘膜外觀實現(xiàn)無皮質(zhì)激素緩解成年克羅恩病［Crohn'sDisease］（CD）⑵有中度至嚴重活動性CD成年患者，對一種TNF阻滯劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應不足，失去反應，或不能耐受；或對皮質(zhì)激素已反應不足，不能耐受，或顯示對依賴性：實現(xiàn)臨床反應實現(xiàn)臨床緩解實現(xiàn)無皮質(zhì)激素緩解劑量和給藥方法⑴在UC和CD中推薦劑量：在零，2和6周時，歷時約30分鐘靜脈輸注300mg而其后每8周。⑵在第14周時沒有顯示治療獲益的患者終止Entyvio。⑶必須用無菌注射用水重建Entyvio凍干粉和給藥前必須稀釋在250mL無菌0.9%氯化鈉。對完整重建和稀釋指導見完整處方資料。⑷在重建和稀釋4個小時內(nèi)給予輸注溶液。⑸在開始用Entyvio治療前（按照當前免疫接種指導原則）給予患者所有最新免疫接種。劑型和規(guī)格注射用：300mg凍干維多珠單抗在一個單次使用20mL小瓶。禁忌證對Entyvio或其任何賦形劑曾有已知嚴重或嚴重程度超敏性反應患者。⑴超敏性反應（包括過敏性反應）：如發(fā)生過敏反應或其他嚴重過敏反應終止Entyvio。⑵感染：有活動性，嚴重感染患者建議不用Entyvio治療直至感染被控制。當用Entyvio治療發(fā)生嚴重感染患者中考慮不給Entyvio。⑶進行性多灶性腦白質(zhì)?。罕M管在Entyvio臨床試驗沒有觀察到病例，用另一種整合素受體拮抗劑治療患者中曾導致JCV［乳頭多瘤空泡病毒］感染導致進行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）和死亡。不能除外PML的風險。監(jiān)視患者任何新神經(jīng)學體征和癥狀或惡化。不良反應最常見不良反應（發(fā)生率三3%和三1%較高于安慰劑）：鼻咽炎，頭痛，關節(jié)炎，惡心，發(fā)熱，上呼吸道感染，疲乏，咳嗽，支氣管炎，流感，背痛，皮疹，瘙癢，竇炎，口咽痛，和肢體疼痛。完整處方資料適應證和用途成年潰瘍性結腸炎Entyvio（維多珠單抗）是適用為：在有中度至嚴重活動性潰瘍性結腸炎成年患者對一種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應不足與，失去反應，或不能耐受；或皮質(zhì)激素反應不足與，不能耐受，或顯示對依賴性。成年克羅恩病Entyvio（維多珠單抗）是適用為：在成年有中度至嚴重活動性克羅恩病患者對一種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應不足與，失去反應，或不能耐受；或對皮質(zhì)激素已反應不足與，不能耐受，或顯示依賴性。劑量和給藥方法重要給藥指導歷時30分鐘靜脈輸注給予Entyvio。不能給予靜脈推注或丸注。Entyvio凍干粉必須用注射用無菌水被重建和給藥前稀釋在250mL無菌0.9%氯化鈉注射液［見劑量和給藥方法（2.4）］。輸注完成后用30mL無菌0.9%氯化鈉注射液沖洗。應由衛(wèi)生專業(yè)人員給予Entyvio，準備處理超敏性反應包括過敏性反應，如它們發(fā)生。應有立即使用被可供利用適當監(jiān)視和醫(yī)學支持措施。輸注期間觀察患者和直至輸注完成。Entyvio的給藥前用Entyvio開始治療前，所有患者應按照當前免疫接種指導原則更新至今。有潰瘍性結腸炎或克羅恩病成年中劑量在有潰瘍性結腸炎或克羅恩病成年中Entyvio的推薦劑量是在零，2和6周和其后每8周通過靜脈輸注給予300mg。直至周14顯示無治療獲益證據(jù)的患者終止治療。劑型和規(guī)格注射用Entyvio：為重建300mg維多珠單抗為凍干餅在單次劑量20mL小瓶。禁忌證已知對Entyvio或其任何賦形劑曾有嚴重或嚴重程度超敏性反應患者（例如呼吸困難,支氣管痙攣，蕁麻疹，臉紅，皮疹和心率增加）禁忌Entyvioo輸注相關反應和超敏性反應在UC試驗I和II和CD試驗I和III中，發(fā)生超敏性反應包括一例過敏性反應（1/1434患者［0.07%］）。過敏反應曾觀察到包括呼吸困難，支氣管痙攣，蕁麻疹，臉紅，皮疹，和血壓和心率增加。研究人員評估嚴重程度主要為輕至中度。其他生物藥物經(jīng)驗提示對Entyvio超敏性反應和過敏性反應在從輸注期間或輸注后立即至輸注后幾小時可能隨發(fā)作時間變化。如發(fā)生過敏性反應或其他嚴重過敏反應，立即終止給予Entyvio和開始適當治療（如，腎上腺素和抗組織胺類）。感染用Entyvio治療患者是處于發(fā)生感染風險增加。在臨床試驗用Entyvio比安慰劑發(fā)生率更高最常見報道的感染涉及上呼吸道和鼻粘膜（如，鼻咽炎，上呼吸道感染）。用Entyvio治療患者還曾報道嚴重感染，包括肛門膿腫，膿血癥（有些致命性），結核，沙門氏菌敗血癥，李斯特菌腦膜炎，賈第蟲病和巨細胞病毒結腸炎。在有活動性，嚴重感染患者中建議不使用Entyvio直至感染被控制。當用Entyvio治療發(fā)生嚴重感染患者中考慮不給治療。在有復發(fā)性嚴重感染病史患者當考慮使用Entyvio謹慎對待。按照當?shù)貙嶋H考慮篩選結核（TB）o對進行性多灶性腦白質(zhì)病（PML）。進行性多灶性腦白質(zhì)病另一個整合素受體拮抗劑曾與進行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）關聯(lián)，一種罕見和經(jīng)常致命性機遇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染。PML是由約翰?坎寧安病毒［JohnCunninghamJC］所致和典型地只發(fā)生在免疫受損患者中。在Entyvio臨床試驗中，患者被積極監(jiān)視PML與經(jīng)常和常規(guī)篩選，和必要時評價任何新，不能解釋的神經(jīng)學癥狀。在至少24個月暴露零例PML被鑒定，不能除外PML風險。根據(jù)這個資料不能做與其他整合素受體拮抗劑比較性安全性聲稱。監(jiān)視用Entyvio患者任何神經(jīng)學體征和癥狀的新發(fā)作，或惡化。PML關聯(lián)典型地體征和癥狀是多樣，跨越天至周進程，和包括機體一側進行性軟弱或四肢笨拙，視力障礙，和思維，記憶和方向變化導致混亂和性格變化。缺陷的進展通?？缭街芑蛟聦е滤劳龌驀乐貧埣?。如果懷疑PML，不給Entyvio和咨詢神經(jīng)學家；如確證，永久終止給藥。肝損傷接受Entyvio患者曾有轉氨酶和/或膽紅素升高報告。一般說來，轉氨酶升高和沒有阻塞的膽紅素升高的組合一般地認為是可能導致死亡或在有些患者中需要肝移植的嚴重肝損傷預測指標。有黃疸或其他顯著肝損傷證據(jù)患者映終止Entyvio?；詈涂诜呙玳_始用Entyvio治療前，所有患者應按照當前指導原則更新所有免疫接種。接受Entyvio患者可接受各種非-活疫苗（如，流感疫苗）和如獲益勝過風險可接受活疫苗。沒有關于接受Entyvio患者被活疫苗繼發(fā)傳播感染的數(shù)據(jù)。不良反應在警告和注意事項節(jié)中還詳細討論以下項：?輸注相關反應和超敏性反應?感染?進行性多灶性腦白質(zhì)病?肝損傷輸注相關反應和超敏性反應在臨床試驗中Entyvio給予后曾報道嚴重輸注相關反應和超敏性反應包括過敏性反應。InUC試驗I和II和克羅恩病試驗I和III,一例過敏性反應［用Entyvio治療患者1/1434例（0.07%）］由一例克羅恩病患者在第二次輸注期間報告（被報告癥狀為呼吸困難，支氣管痙攣，蕁麻疹，臉紅，皮疹和血壓和心率增加）和用終止輸注和用抗組織胺和靜脈氫化可的松［hydrocortisone］治療處理。在UC試驗I和II和CD試驗I和III中，用Entyvio治療患者4%和用安慰劑治療患者3%經(jīng)受輸注-相關反應（IRR）。用Entyvio治療患者最頻繁觀察到（報道兩次以上）IRR是惡心，頭痛，瘙癢，眩暈，疲乏，輸注相關反應，發(fā)熱，蕁麻疹和嘔吐在所有用Entyvio治療患者這些不良反應各自發(fā)生<1%）和無個體不良反應報道發(fā)生率1%以上。這些反應一般地發(fā)生輸注后頭2小時內(nèi)和無治療解決或抗組織胺和/或靜脈氫化可的松治療后解決。用Entyvio治療患者由研究人員評估小于1%有輸注相關反應［IRRs］為嚴重，而需要終止研究治療的IRRs發(fā)生率<1%。在臨床試驗中，對有輕度IRRs或超敏性反應患者，醫(yī)生被允許在下次輸注前用標準醫(yī)學治療預治療（如，抗組織胺，氫化可的松e和/或對乙酰氨基酚［acetaminophen］）。感染在UC試驗I和II和CD試驗I和III中，用Entyvio治療患者感染率為0.85每患者-年和用安慰劑治療患者0.7每患者-年。感染主要地鼻咽炎，上呼吸道感染，竇炎，和泌尿道感染組成。2%患者由于感染終止Entyvio。在UC試驗I和II和CD試驗I和III中，用Entyvio治療患者嚴重感染率為0.07每患者-年和用安慰劑治療患者為0.06每患者-年?？肆_恩病患者比潰瘍性結腸炎患者嚴重感染更常見，而克羅恩病患者肛門膿腫是最頻繁報道的嚴重不良反應?？缭?8個月，嚴重感染率沒有增加。在對照-和開放長期延伸試驗用Entyvio治療成年中，曾報道嚴重感染，包括肛門膿腫，膿毒血癥（有些致命性），結核，沙門氏菌敗血癥，李斯特菌腦膜炎，賈第蟲病和巨細胞病毒結腸炎。在UC試驗I和II和CD試驗I和III中,敗血癥，包括細菌性敗血癥和敗血癥休克，用Entyvio治療患者被報道在4/1434例(0.3%)和用安慰劑治療患者2/297(0.7%)。這些試驗期間，兩例克羅恩病用Entyvio治療患者由于報道的敗血癥或敗血癥休克死亡；這些患者都有顯著合并癥和復雜住院過程造成死亡。在一項開放長期延伸試驗，報道另外膿毒血癥病例(有些致命性)，包括細菌性敗血癥和敗血癥休克。潰瘍性結腸炎或克羅恩病接受Entyvio患者膿毒血癥率為2每1000患者-年。在臨床試驗中，所有患者被篩選結核。用Entyvio對照試驗期間一例潛伏，肺結核被診斷.開放試驗期間被診斷肺結核另外病例。所有這些觀察到病例發(fā)生美國外，而沒有患者有肺外表現(xiàn)。肝損傷接受Entyvio患者曾報道轉氨酶和/或膽紅素的升高。在UC試驗I和II和CD試驗I和III中，三例患者報道肝炎嚴重不良反應，表現(xiàn)為轉氨酶的升高有或無膽紅素的升高和癥狀與肝炎一致(如，全身乏力，惡心，嘔吐，腹痛，厭食)。這些不良反應發(fā)生在2至5劑Entyvio后；但是，根據(jù)病例報道信息不清楚是否反應表明藥物誘導活自身免疫病因。所有患者治療終止后恢復有些需要皮質(zhì)激素治療。在對照試驗中，用Entyvio治療患者和用安慰劑治療患者ALT和AST升高三3XULN的生率為＜2%。在開放試驗中觀察到另外一例肝炎病例。藥物相互作用那他珠單抗[Natalizumab]因為PML和其他感染風險增加潛能，避免Entyvio與那他珠單抗的同時使用。TNF阻滯劑因為感染風險增加的潛能，避免Entyvio與TNF阻滯劑的同時使用?；钜呙缰挥腥绔@益勝過風險時活疫苗可與Entyvio同時給予。特殊人群中使用妊娠在妊娠婦女中沒有用Entyvio研究。在動物生殖研究用靜脈給予維多珠單抗至兔和猴在劑量水平人推薦劑量20倍未觀察到胎畜危害。因為動物生殖研究是總是不能預測人類反應，只有人對母親的獲益勝過對未出生兒童風險時才應在妊娠期間使用。哺乳母親不知道人乳汁中是否存在維多珠單抗。在哺乳猴乳汁中檢測到維多珠單抗。當維多珠單抗給予哺乳婦女時謹慎對待。兒童使用尚未確定在兒童患者中Entyvio的安全性和療效。老年人使用Entyvio的臨床試驗沒有包括充分數(shù)量年齡65和以上(對照3期試驗期間用Entyvio治療年齡65和以上Crohn's和潰瘍性結腸炎患者46例)患者不能確定他們的反應是否不同于較年輕受試者。但是，觀察到這些患者和較年輕患者間安全性或有效性無總體差別，而其他報道的臨床經(jīng)驗沒有鑒定到老年人和較年輕患者間反應的差別。臨床藥理學作用機制維多珠單抗是一種人源化單克隆抗體與a4B7整合素特異性結合和阻斷a4B7整合素與粘膜地址素細胞［addressincell］粘附分子-l(MAdCAM-l)的相互作用和抑制記憶T』林巴細胞跨越內(nèi)皮進入胃腸道發(fā)炎實質(zhì)組織的遷移。維多珠單抗不結合至或抑制h4B1和aEp7整合素的功能和不拮抗a4整合素與血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)的相互作用。優(yōu)先地遷移進入胃腸道的記憶T-淋巴細胞一個離散子集的表面上表達a4p7整合素。MAdCAM-1是主要地在腸道內(nèi)皮細胞上表達細胞和在T』林巴細胞歸巢［homing］至腸道淋巴組織中起至關重要作用。而a4B7整合素與MAdCAM-1的相互作用對潰瘍性結腸炎和克羅恩病的標志［hallmark］的慢性炎癥有重要貢獻。藥效動力學在臨床試驗中用Entyvio在劑量范圍從0.2至10mg/kg（其中包括推薦劑量外的劑量），觀察到涉及在腸道免疫監(jiān)視循環(huán)淋巴細胞的子組上a4p7受體的飽和。在用Entyvio臨床試驗中在劑量范圍從0.2至10mg/kg和180至750mg（其中包括推薦劑量外的劑量）在健康受試者中和在有潰瘍性結腸炎或克羅恩病患者中，維多珠單抗不升高嗜中性，嗜堿性，嗜酸性，B-輔助和細胞毒性T淋巴細胞，總記憶輔助T淋巴細胞，單核細胞或天然殺傷細胞。從2期潰瘍性結腸炎患者暴露于Entyvio共4或6周與安慰劑對照比較在直腸活檢標本中通過組織病理學觀察到胃腸道炎癥減低。在一項14例健康受試者的研究中,Entyvio不影響腦脊液［CSF］中CD4+淋巴細胞計數(shù),CD8+淋巴細胞計數(shù)，或CD4+:CD8+比值。藥代動力學潰瘍性結腸炎和克羅恩病患者在周0和2,給予300mgEntyvio作為歷時30分鐘靜脈輸注從周6開始接著每8周300mgEntyvio觀察到相似藥代動力學。觀察到持久抗-維多珠單抗抗體的存在大幅度減低維多珠單抗血清濃度，在周6和52（n=8）或至不可檢測或忽略不計的水平。維多珠單抗清除依賴于線性和非線性兩種途徑；非線性清除隨濃度增加而減低。群體藥代動力學分析表明在300mg劑量線性清除約0.157L/day，血清半衰期約25天，和分布容積約為5L。14例健康受試者在單次靜脈給予450mgEntyvio（推薦劑量1.5倍）在5周時腦脊液（CSF）中未檢測到維多珠單抗。特殊人群群體藥代動力學分析顯示疾病狀態(tài)的嚴重程度，體重，用TNF阻滯劑治療，前治療年齡（18至78歲），血清白蛋白，共同給予免疫調(diào)節(jié)劑（包括硫唑嘌吟［azathioprine］,6-巰基嘌吟［6-mercaptopurine］,氨甲喋吟［methotrexate］），和共同給藥氨基水楊酸［aminosalicylates］對Entyvio的藥代動力學沒有臨床上意義影響。尚未在有腎或肝功能不全患者中研究維多珠單抗的藥代動力學。非臨床毒理學癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損尚未在動物中進行長期研究評價維多珠單抗的致癌性潛能。尚未進行研究評價維多珠單抗生育力受損可能性或致突變性潛能。臨床研究潰瘍性結腸炎中臨床研究在有中度至嚴重活動性潰瘍性結腸炎（UC）定義為Mayo評分6至12與內(nèi)窺鏡亞評分2或3成年患者的兩項隨機化，雙盲，安慰劑-對照試驗（UC試驗I和II）中評價Entyvio的安全性和療效。Mayo評分范圍從零至12和有四個子分量表［subscales］:即糞便次數(shù)，直腸出血，內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)，和醫(yī)生全面評估，各自評分從零（正常）至3（最嚴重）。一個內(nèi)窺鏡亞評分2被定義為明顯紅斑，缺乏血管模式，松散，和糜爛；一個內(nèi)窺鏡