2016培訓(xùn)文件-12、水系統(tǒng)和環(huán)境監(jiān)控

水系統(tǒng)和環(huán)境監(jiān)控體系

杭州嘉和眾邦生物有限公司內(nèi)容工藝用水系統(tǒng)監(jiān)測潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析和質(zhì)量回顧環(huán)境監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)案例分析2一、制藥用水系統(tǒng)飲用水

（DrinkingWater）純化水

（PW）注射用水（WFI）3飲用水監(jiān)測方案周

期項(xiàng)

目檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)取樣點(diǎn)2次/年全項(xiàng)檢測當(dāng)?shù)匦l(wèi)生防疫部門飲用水進(jìn)口4Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.Loremipsumdolorsitamet,consecteAMETLOREMIPSUMDOLORLoremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.Loremipsumdolorsitamet,consecteAMETLOREMIPSUMDOLOR純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項(xiàng)

目取樣點(diǎn)1次/周全項(xiàng)監(jiān)測（內(nèi)毒素一月一次）貯罐總出水口、總回水口制水系統(tǒng)出口1次/月全項(xiàng)監(jiān)測（內(nèi)毒素除外）各使用點(diǎn)在線監(jiān)測（如電導(dǎo)率）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時(shí)一次、如酸堿度、氯化物）。7注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項(xiàng)

目取樣點(diǎn)每罐配制前全項(xiàng)監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、配制罐出水口1次/周全項(xiàng)監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、貯罐、總回水口1次/月除不揮發(fā)物、硝酸、亞硝酸、重金屬外其他項(xiàng)目總送水口、各使用點(diǎn)備注：⑴調(diào)配用注射用水按原料藥進(jìn)行批次管理，相關(guān)要求參見《批號(hào)管理規(guī)程》。在線監(jiān)測（如溫度、電導(dǎo)率、TOC）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時(shí)一次，如pH、氯化物）。8水質(zhì)管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機(jī)物的含量。電導(dǎo)率：監(jiān)測制藥用水中離子性物質(zhì)的含量。微生物限度：水樣檢測為系統(tǒng)內(nèi)的浮游微生物細(xì)菌內(nèi)毒素注射用水、注射劑生產(chǎn)過程中，污染可能性最高的發(fā)熱性物質(zhì)。9二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)2，潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測3，潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測方案4，環(huán)境監(jiān)測儀器、設(shè)備、培養(yǎng)基101，潔凈級(jí)別及標(biāo)準(zhǔn)潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3

Atrest/靜態(tài)Inoperation/動(dòng)態(tài)Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B352029

3520002900

C3520002900352000029000D352000029000不作規(guī)定Notdefined級(jí)別b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小時(shí)c接觸碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－12微生物控制動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)1，潔凈級(jí)別及標(biāo)準(zhǔn)2，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：1、A級(jí)區(qū)確認(rèn)時(shí)的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測關(guān)鍵操作的全過程，對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行粒子監(jiān)測A級(jí)區(qū)的監(jiān)測頻率、取樣量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級(jí)區(qū)：類似于A級(jí)區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整C級(jí)區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定D級(jí)區(qū)：一般不作要求，（法規(guī)：必要時(shí)）對(duì)于C/D級(jí)區(qū)的自凈時(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求13微生物：監(jiān)測方法有：1)，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動(dòng)法定量空氣浮游菌采樣法--主動(dòng)法2)，環(huán)境表面監(jiān)測表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）3)，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法）142，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測1)，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動(dòng)法沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間<4小時(shí)監(jiān)控整個(gè)工藝過程應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對(duì)沉降碟的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)定量空氣浮游菌采樣法--主動(dòng)法撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過校驗(yàn)152，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測2)，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法應(yīng)對(duì)接觸產(chǎn)品表面、設(shè)備、地面、墻面等定期監(jiān)測接觸蝶法：適用于平整表面

取樣面積25cm2

培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣

培養(yǎng)基中應(yīng)含有中和劑/保護(hù)劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面

取樣面積~25cm2

定性或定量表面樣應(yīng)在無菌操作結(jié)束時(shí)取

以最大限度地降低無菌制造過程中關(guān)鍵表面污染的風(fēng)險(xiǎn)162，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測2，潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測3)，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法），取樣時(shí)間一般為：工作結(jié)束，離開潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產(chǎn)過程中隨時(shí)監(jiān)測特別注意：不得在剛消毒過后取樣17每個(gè)手套(5只手指)胸口處衣帽結(jié)合處帽兜額頭處靴子與工作褲接口處

前臂無菌區(qū)人員更衣確認(rèn)和監(jiān)測18其它事項(xiàng)每個(gè)受訓(xùn)者必須經(jīng)過3次更衣試驗(yàn)確認(rèn)合格后才能進(jìn)入無菌操作區(qū)。資格確認(rèn)合格的操作員工每年需重復(fù)一次更衣試驗(yàn)。

當(dāng)有已確認(rèn)合格的人員有違反更衣程序趨向時(shí)，須重復(fù)l～3次更衣試驗(yàn)。連續(xù)3次監(jiān)測不合格人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)行更衣驗(yàn)證。在連續(xù)10次監(jiān)測中，如有4次不合格的人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)行更衣驗(yàn)證。采樣點(diǎn)參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU·皿）采樣點(diǎn)參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU·皿）手套≤3口罩≤10胸口≤5前額≤5前臂≤5靴子—褲子接合處≤5無菌區(qū)人員監(jiān)測合格標(biāo)準(zhǔn)192，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測3，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動(dòng)態(tài)監(jiān)測和靜態(tài)監(jiān)測。關(guān)鍵項(xiàng)目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計(jì)劃的影響因素：產(chǎn)品類型、生產(chǎn)過程、設(shè)施/工藝設(shè)計(jì)、生產(chǎn)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)據(jù)等。取樣點(diǎn)的選擇主要取決于潔凈室的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)要求。環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃案例。環(huán)境監(jiān)測動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。20取樣區(qū)域取樣頻率百級(jí)或更嚴(yán)1次/班毗鄰百級(jí)區(qū)如萬級(jí)1次/班其它輔助區(qū)域－10萬級(jí)

2次/周可能與產(chǎn)品/容器接觸區(qū)域

2次/周10萬級(jí)或以下1次/周美國藥典微生物監(jiān)測頻率環(huán)境監(jiān)測方案21環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級(jí)別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項(xiàng)目最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液

（C級(jí)區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物灌封間

（C/A級(jí)區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物軋蓋間、洗塞間

（C/A級(jí)區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗區(qū)

（D級(jí)區(qū)）兩周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物[1].每月一次22環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級(jí)別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項(xiàng)目非最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液

（C/A級(jí)區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封輔助區(qū)

（C級(jí)區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封間

(B/A級(jí)區(qū))每班一次

每批一次空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物[1].每月一次23環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級(jí)別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項(xiàng)目取樣間

(C/A級(jí)區(qū))每周一次

每次取樣空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物微生物實(shí)驗(yàn)室無菌實(shí)驗(yàn)室

(B/A級(jí)區(qū))每次實(shí)驗(yàn)空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度檢查實(shí)驗(yàn)室

（C/A級(jí)區(qū)）每次實(shí)驗(yàn)空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效價(jià)測定室

（D級(jí)區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物[1].每月一次24潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時(shí)考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過程中，什么地點(diǎn)最容易長菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測試數(shù)據(jù)的差錯(cuò)或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？25潔凈區(qū)監(jiān)測的位置應(yīng)符合“GB16292-2010”~“GB16294-2010”的要求基于風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)監(jiān)測點(diǎn)設(shè)置在潛在風(fēng)險(xiǎn)最大的位置藥品容器連接處人流和物流經(jīng)過的地方監(jiān)測點(diǎn)靠近“工作高度”系統(tǒng)取樣點(diǎn)環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者已灌裝的容器潔凈室空氣最接近工作區(qū)域水使用點(diǎn)表面（廠房）地面、門把手、墻、簾子表面（設(shè)備）灌裝線、控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開壓縮機(jī)最遠(yuǎn)點(diǎn)無菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印單向流（例如，單向流罩）靠近活動(dòng)最多的區(qū)域示例127潔凈區(qū)監(jiān)測的位置潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例2：無菌灌裝線取樣點(diǎn)應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進(jìn)行連接操作的部位操作人員頻繁活動(dòng)處（不影響生產(chǎn)過程）靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置28浮游菌、沉降菌取樣點(diǎn)沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點(diǎn)位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺(tái)面。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點(diǎn)的設(shè)置根據(jù)生產(chǎn)工藝及污染風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮。29潔凈區(qū)表面微生物取樣點(diǎn)C級(jí)區(qū)取樣點(diǎn)：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對(duì)C級(jí)下的局部A級(jí)區(qū)取樣宜在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行，避免造成污染。地面取樣墻面取樣30潔凈區(qū)表面微生物取樣點(diǎn)B級(jí)區(qū)接觸碟取樣位置應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在污染風(fēng)險(xiǎn)，在受污染可能性較高的位置布點(diǎn)。無菌分裝設(shè)備門進(jìn)出B級(jí)區(qū)門把手儀器、設(shè)備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門把手31沉降菌/浮游菌監(jiān)測直徑：90mm浮游菌監(jiān)測AirIDEAL3P100升/分懸浮粒子監(jiān)測PMSLasairⅡ28.3升/分表面微生物監(jiān)測直徑：55mm324,環(huán)境監(jiān)測常用儀器/設(shè)備/培養(yǎng)基預(yù)制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預(yù)制平板：一般采用三層包裝形式：55mm接觸平板90mm預(yù)制平板33預(yù)制平板進(jìn)入潔凈區(qū)預(yù)制平板進(jìn)入無菌區(qū)，須避免對(duì)監(jiān)控區(qū)域的污染去除最外層包裝

放入傳遞窗開啟紫外燈消毒外表面消毒處理34預(yù)制平板脫包裝經(jīng)傳遞窗進(jìn)入潔凈區(qū)的預(yù)制培養(yǎng)平板繼續(xù)脫去外面兩層包裝就可以使用。脫出第二層包裝脫出第三層包裝脫包裝后單個(gè)平板35預(yù)制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點(diǎn)采樣2，取樣位置消毒

3，用無塵布清潔4，標(biāo)明取樣點(diǎn)編號(hào)5，平板入無菌保管袋6，保管袋密封待培養(yǎng)36預(yù)制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進(jìn)行消毒，開啟至少5分鐘消毒完成，放入90mm平板裝上無菌采樣托盤設(shè)置采樣量，啟動(dòng)采樣采樣完成取出平板（有明顯凹坑）蓋上培養(yǎng)皿蓋，裝入無菌保管袋待培養(yǎng)未經(jīng)采樣空白平板37三、趨勢分析和質(zhì)量回顧1，警戒限和糾偏限的設(shè)定2，趨勢分析3，質(zhì)量回顧381，警戒限和糾偏限的設(shè)定應(yīng)設(shè)定在法定標(biāo)準(zhǔn)值以下。警戒限

根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)

根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進(jìn)行趨勢分析后制定糾偏限

參考GMP和藥典等法規(guī)要求

根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進(jìn)行趨勢分析后制定39警戒限和糾偏限的設(shè)定設(shè)定的基準(zhǔn)值不只是用來判定合格與否，而且用于過程控制的設(shè)定值。若監(jiān)測結(jié)果顯示超過基準(zhǔn)值，根據(jù)各個(gè)基準(zhǔn)值的定義采取相應(yīng)的處理措施。關(guān)鍵項(xiàng)目應(yīng)年度趨勢分析，根據(jù)趨勢分析的結(jié)果制定警戒限和糾偏限。GMP第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。40法定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行通常值管理設(shè)計(jì)目標(biāo)糾偏限ActionLevel糾偏限ActionLevel警戒限AlertLevel警戒限AlertLevel41警戒限和糾偏限的設(shè)定LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOR潔凈度級(jí)別表面微生物設(shè)備/器具地面警戒限(cfu/25cm2)糾偏限(cfu/25cm2)警戒限(cfu/25cm2)糾偏限(cfu/25cm2)A

-<13≦5B3≦55≦10C13≦2515≦30設(shè)定示例

2，趨勢分析GMP要求

第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：…（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；

…數(shù)據(jù)處理----趨勢分析確定分析目標(biāo)用警戒/糾偏值