免疫學(xué)細胞應(yīng)答

免疫學(xué)細胞應(yīng)答第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日第十二章T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答Tcellmediatedimmuneresponse省高校免疫學(xué)重點實驗室2第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日機體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，進而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。適應(yīng)性免疫應(yīng)答

類型細胞免疫應(yīng)答-----T細胞體液免疫應(yīng)答-----B細胞3第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日相關(guān)內(nèi)容復(fù)習(xí)T細胞的發(fā)育分化：表達一種功能TCR；經(jīng)歷兩次生死選擇：陽性和陰性選擇；發(fā)生三次表型變化：雙陰、雙陽、單陽。T細胞表面重要的膜分子：①TCR-CD3復(fù)合物②CD4和CD8③CD28（CTLA4）-CD80/86。APC的概念、種類和特點；抗原提呈的MHC-I類分子途徑和MHC-II類分子途徑。4第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日5第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日6第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日概述一、細胞免疫應(yīng)答：

T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從初始T細胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細胞并將抗原清除的過程。二、過程（三個階段）：

T細胞特異性識別抗原階段

T細胞活化、增殖和分化階段效應(yīng)性T細胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段主要內(nèi)容7第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗原識別（antigenrecognition）初始T細胞膜表面的受體TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合的過程。

T細胞特異活化的第一步。MHC限制性（MHCrestriction）

TCR在特異性識別APC所提呈的抗原肽的過程中，必須同時識別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子。第一節(jié)T細胞對抗原的識別8第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日一、APC向T細胞提呈抗原的過程MHCII+肽外源性抗原CD4+Th細胞APCMHCI+肽內(nèi)源性抗原CD8+T細胞APC9第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、APC與T細胞的相互作用（一）T細胞與APC的非特異性結(jié)合（二）T細胞與APC的特異性結(jié)合10第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日（一）T細胞與APC的非特異性結(jié)合粘附分子配對；作用可逆且短暫;T細胞從抗原肽-MHC復(fù)合物中篩選相應(yīng)的特異性抗原肽；未能識別特異性抗原肽的T細胞與APC分離，再次進入淋巴細胞循環(huán)。LFA-1ICAM-1CD2LFA-3TCellAPC“相互選擇”的過程11第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日（二）T細胞與APC的特異性結(jié)合TCR

識別MHC-抗原肽復(fù)合分子TCellAPCICAM-1LFA-3LFA-1CD2TCRMHCTCR-CD3+肽-MHC復(fù)合物

CD4/CD8輔助受體：

LFA-1/ICAM-1：共刺激分子：

12第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日中心是TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物，以及T的輔助分子（CD4、CD8分子）和相應(yīng)配體，周邊是粘附分子。APC與T細胞接觸部位形成的特殊結(jié)構(gòu)----免疫突觸，又稱T細胞突觸（Tcellsynapse）。免疫突觸

（immunologicalsynapse

）13第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫突觸形成的三個階段MHC-肽CD4TCRCD4TCRMHC-肽ICAM-1LFA-1

免疫分子的相互連接⑴MHC-肽CD4TCRICAM-1LFA-1多肽-MHC復(fù)合體的移動⑵MHC-肽CD4TCRICAM-1LFA-1LFA-1ICAM-1免疫突觸的形成⑶14第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫突觸的特征和作用增強TCR和抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用的親合力促進T細胞信號傳導(dǎo)分子的相互作用；參與T細胞的激活和細胞效應(yīng)的有效發(fā)揮；TCR-CD3+抗原肽-MHCLFA-1/ICAM-1；CD45第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)T細胞的活化、增殖和分化四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化三、T細胞活化信號涉及的靶基因二、T細胞活化的信號傳導(dǎo)途徑一、T細胞活化涉及的分子16第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日（一）T細胞活化的第一信號（二）T細胞活化的第二信號（三）細胞因子促進T細胞充分活化一、T細胞活化涉及的分子17第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈠T細胞活化的第一信號TCRMHC-肽1TCR-CD3CD4MHC-IITCR識別APC提呈的抗原肽-MHC復(fù)合物CD3分子的活化：ITAM酪氨酸磷酸化;Lck、Fyn、ZAP-70的活化，通過級聯(lián)反應(yīng)活化靶基因。形成應(yīng)答的特異性；誘導(dǎo)表達高親合力的IL-2R。特異性信號TcellAPC18第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈡T細胞活化的第二信號協(xié)同刺激分子的配對ICAM-1B7-1（CD80）B7-2（CD86）LFA-1ICAM-1LFA-3B7（CD80/86）CD28CD28LFA-1CD2CTLA-4TCellAPC2表達IL-2？正性信號促進IL-2基因轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定IL-2mRNA?？乖R別時缺乏第二信號，則導(dǎo)致T細胞無能（anergy）。19第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：

TCR胞外區(qū)可識別抗原肽，但胞質(zhì)區(qū)很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的輔助才能將抗原刺激信號傳遞至細胞內(nèi)部。二、T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑20第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR結(jié)合抗原肽PTK激活I(lǐng)TAM磷酸化轉(zhuǎn)錄因子活化靶基因的轉(zhuǎn)錄受體交聯(lián)ZAP-70活化TCR的位置和構(gòu)象改變MAPK途徑PLC-途徑21第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗原刺激（胞外）→細胞內(nèi)→細胞核→基因轉(zhuǎn)錄→執(zhí)行效應(yīng)22第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日基因表達IL-2基因：作為T細胞自分泌生長因子，IL-2基因的轉(zhuǎn)錄對T細胞的活化是必須的。臨床應(yīng)用的免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A和FK506的作用機制就是抑制IL-2基因的轉(zhuǎn)錄。23第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日分化記憶T效應(yīng)T增殖抗原刺激活化抗原及表位四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化IL-2是參與了T細胞活化與增殖的最重要的細胞因子。IL-4，6，10，15，18等也發(fā)揮重要作用。第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日高親和力IL-2R

低親和力IL-2R中等親和力IL-2RIL-2IL-2受體的三種類型未活化T細胞活化T細胞IL-2選擇性作用于活化T細胞初始T細胞活化T細胞抗原IL-2分泌旁/自分泌第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日1.CD4+T細胞的增殖分化Th1+IL-12IFN-γ+IL-4IL-2IFN-IL-4IL-10抑制細胞免疫體液免疫Th0Th2

Th細胞的分化細胞因子促進Th細胞分化Th1和Th2細胞；記憶性T細胞；Th3、Th17細胞；Treg細胞（CD4+CD25+Foxp3+）。26第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日生物學(xué)效應(yīng)是殺傷靶細胞，因此初始性CD8+T細胞比CD4+T細胞需要更強的共刺激信號。根據(jù)共刺激信號的來源，CTL的活化有兩種方式：

Th細胞依賴性

Th細胞非依賴性2.CD8+T（CTL

）細胞的增殖分化27第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日CTL作用的靶細胞多低表達或不表達協(xié)同刺激分子；需要專職APC參與加工處理抗原；Th細胞分泌IL-2誘導(dǎo)CTL前體活化。⑴Th依賴性CTL細胞活化2.CD8+T細胞的增殖分化需要APC和Th1的輔助28第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日2.CD8+T細胞的增殖分化⑵Th細胞非依賴性：高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染的DC，無需Th細胞的輔助直接刺激CD8+T細胞分化為CTL。29第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日第三節(jié)T細胞的效應(yīng)功能三、記憶性T細胞二、CTL細胞的效應(yīng)功能一、Th細胞的效應(yīng)功能Th1細胞的生物學(xué)活性

Th2細胞的生物學(xué)活性

Th17細胞的生物學(xué)特性30第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日一、Th細胞的效應(yīng)功能㈠Th1細胞的生物學(xué)活性介導(dǎo)細胞免疫主要清除胞內(nèi)感染的病原體參與遲發(fā)型（IV型）超敏反應(yīng)1、Th1細胞對巨噬細胞的作用2、對淋巴細胞的作用3、對中性粒細胞的作用31第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日激活巨噬細胞誘生巨噬細胞募集巨噬細胞IFN-

、CD40LIL-3、GM-CSF→HSCTNF、MCP-1→黏附分子(血管)T與Mφ提呈的Ag作用誘導(dǎo)其活化㈠Th1細胞的生物學(xué)活性

1、Th1細胞對巨噬細胞的作用IL-12巨噬細胞Th1IFN-AgCKCKCD40CD40LＡ吞噬殺傷

B提呈抗原，放大Th1效應(yīng)

C造成組織損傷巨噬細胞的作用32第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日Multinucleatedgiantcell結(jié)核結(jié)節(jié)：巨噬細胞介導(dǎo)的病理性免疫效應(yīng)若巨噬細胞不能殺傷胞內(nèi)菌,則局部形成慢性炎癥反應(yīng)----慢性肉芽腫33第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日TB皮試陽性（嚴重）TB皮試（典型）結(jié)核菌素實驗：現(xiàn)象和機制問題：感染過結(jié)核桿菌的人為何皮試陽性，沒有感染過結(jié)核桿菌的人為何TB皮試陰性？再次皮試還是陰性嗎？為什么？34第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日2、Th1細胞對淋巴細胞的作用----分泌IL-2等，促進Th1、CTL和NK細胞增殖；----分泌IFN-等輔助B細胞分泌IgG，增強巨噬細胞的吞噬作用。㈠Th1細胞的生物學(xué)活性HelperTStimulatesCTLandBCells35第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日3、Th1細胞對中性粒細胞的作用通過產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-α活化、促進中性粒細胞吞噬殺傷功能。㈠Th1細胞的生物學(xué)活性36第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日IL-4，5，10，13Th2細胞肥大細胞嗜酸（堿）性粒細胞B細胞細胞增殖,IgM，IgG，IgA的分泌，釋放炎性介質(zhì)脫顆粒Th2細胞的生物學(xué)效應(yīng)㈡Th2細胞的生物學(xué)活性輔助體液免疫應(yīng)答：IL-4、5、10、13等細胞因子。參與超敏反應(yīng)性炎癥：活化肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞，參與超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染。37第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈡Th2細胞的生物學(xué)活性38第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈢Th17細胞的生物學(xué)活性分泌IL-17，刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞分泌細胞因子。主要參與炎癥反應(yīng)、感染及自身免疫病。趨化作用：分泌IL-8、MCP-1。促進造血：G-CSF、GM-CSF，活化中性粒細胞。誘導(dǎo)炎癥：IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2。39第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、CTL細胞的效應(yīng)功能效應(yīng)：主要殺傷“改變”了的自身細胞，如胞內(nèi)寄生病原體（病毒、胞內(nèi)寄生菌）的細胞，腫瘤細胞或移植反應(yīng)中的移植細胞等。CTL原則上可識別清除所有改變了的自身細胞。表型：CD8+

T細胞。特點：高效、特異，不損傷正常細胞，受MHC-I類分子的嚴格限制。40第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日CTL細胞發(fā)揮細胞毒效應(yīng)的基本過程：㈠效-靶細胞結(jié)合㈡CTL的極化㈢致死性攻擊41第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈠效-靶細胞結(jié)合（識別啟動階段）初始CTLT細胞抗原效應(yīng)性

CTL趨化性細胞因子感染部位LFA1ICAM1CD2LFA3CTL靶細胞非特異性結(jié)合特異性結(jié)合尋找攻擊目標靶細胞42第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈡CTL的極化

輔助受體向效靶接觸部位聚集，CTL內(nèi)細胞骨架結(jié)構(gòu)、高爾基體及胞漿顆粒等均向效-靶接觸部位聚集并重新排列和分布，從而保證CTL分泌的非特異性效應(yīng)分子只作用于所接觸的靶細胞而不會對附近正常的細胞產(chǎn)生影響。CTL攻擊前的武器準備亞顯微結(jié)構(gòu)向效靶結(jié)合部位排列分布43第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈢致死性攻擊穿孔素/顆粒酶途徑Fas/FasL途徑CTL對靶細胞進行攻擊多種機制誘導(dǎo)靶細胞凋亡CD8+CTL→特異識別MHCI-肽復(fù)合物（靶細胞表面）→穿孔素→形成膜孔道→靶細胞裂解死亡。顆粒酶→進入靶細胞（通過膜孔道）→激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)→細胞凋亡。1、穿孔素（perforin）/顆粒酶（granzyme）途徑44第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日2、Fas/FasL途徑活化后CTL表達FasL，并分泌TNF，它可與靶細胞上的Fas和TNF受體結(jié)合，促使靶細胞凋亡。㈢致死性攻擊45第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日靶細胞穿孔素顆粒酶Caspase8等FasLFas

CTL第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日CTL:引發(fā)凋亡，直接殺傷靶細胞47第四十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日三、記憶性T細胞記憶性T細胞（memoryTcell，Tm）：

對特異性抗原有記憶能力，壽