浙江院一致性評(píng)價(jià)工作經(jīng)驗(yàn)交流 課件

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浙江院一致性評(píng)價(jià)工作經(jīng)驗(yàn)交流浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院

2匯報(bào)內(nèi)容1、背景介紹2、企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程3、經(jīng)驗(yàn)3背景介紹?國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品平安“十二五〞規(guī)劃的通知?(國(guó)發(fā)「2021」5號(hào))〔20210120〕全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的?藥品注冊(cè)管理方法?施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中納入國(guó)家根本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2021年前完成，未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按?藥品注冊(cè)管理方法?要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面比照研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。4涉及企業(yè)多、文號(hào)數(shù)量大〔根本藥物：570個(gè)化學(xué)品種涉及3.3萬(wàn)個(gè)文號(hào)〕將對(duì)整個(gè)制藥業(yè)優(yōu)勝劣汰起到助推作用。5評(píng)價(jià)方式：固體制劑體外溶出—不同介質(zhì)的溶出曲線〔雜質(zhì)等？〕生物等效性—局部企業(yè)建議但臨床機(jī)構(gòu)調(diào)研：資源不夠，且BE等效，不一定認(rèn)為是臨床等效，故尚不能與體外溶出作為互換手段。注射液第二階段背景介紹6參與單位國(guó)家局：總負(fù)責(zé)一致性評(píng)價(jià)辦公室：制定仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的年度目錄及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么，組織專家審評(píng)省局：協(xié)調(diào)省所起草；審核提交相關(guān)資料，動(dòng)態(tài)抽樣；藥檢機(jī)構(gòu)：參比溶出曲線確實(shí)立及后期產(chǎn)品復(fù)核企業(yè)：參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么開(kāi)展研究，評(píng)價(jià)其生產(chǎn)的藥品與被仿制藥的一致性；申報(bào)背景介紹7指導(dǎo)原那么口服固體制劑參比制劑確定原那么普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原那么背景介紹8第一批〔2021〕目錄及承擔(dān)單位目錄：18個(gè)品種承擔(dān)單位：江蘇所、上海所、天津所、北京所、大連所、浙江院共14個(gè)單位背景介紹9第二批〔2021〕目錄及承擔(dān)單位2021年07月11日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于2021年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)的通知〞〔食藥監(jiān)辦藥化管[2021]38號(hào)〕75個(gè)品種〔包括第一批〕，36個(gè)單位參加浙江院：共6個(gè)品種，鹽酸特拉唑嗪片〔24〕、鹽酸普羅帕酮片〔122〕、鹽酸雷尼替丁膠囊〔436〕、鹽酸雷尼替丁片〔84〕、氯吡格雷片〔1〕、克林霉素磷酸酯膠囊〔1〕背景介紹10國(guó)外的借鑒：主要采用溶出曲線比照的方法美國(guó)：藥的再評(píng)價(jià)1971年啟動(dòng)生物等效性評(píng)價(jià)，歷時(shí)10多年，淘汰6000種日本：?日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程?1997年起評(píng)價(jià)了由657中API制備的5000多種產(chǎn)品體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致pH1.0鹽酸溶液pH4.0醋酸鹽或磷酸鹽緩沖液pH6.8磷酸鹽緩沖液背景介紹11企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程Ⅰ查閱資料-1

日本橙皮書(shū)數(shù)據(jù)及USP推薦方法日本橙皮書(shū)：CDE網(wǎng)站，不全FDA溶出數(shù)據(jù)庫(kù)：DissolutionMethodsDatabase1213方法：槳板法，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)

14FDA：只提供一種介質(zhì)，且不提供參考曲線，但提供參比制劑〔OrangeBook〕15企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程Ⅰ查閱資料-2BCS分類

不同管理當(dāng)局對(duì)于高溶解性和高滲透性的定義管理當(dāng)局高溶解性高滲透性FDA37℃條件下，藥物單次最高劑量可溶解于250mLpH1～7.5的介質(zhì)中90%的藥物在小腸得以吸收EMEA37℃條件下,藥物單次最高劑量可溶解于250mLpH1～8的介質(zhì)中(通常為pH1.0,4.6,6.8)線性及完全的吸收WHO37℃條件下,藥物單次最高劑量可溶解于250mLpH1.2～6.8的介質(zhì)中85%的藥物在小腸得以吸收WHO對(duì)高溶解和高滲透性定義相對(duì)寬松。16

CAS:113665-84-2Category:CardiovascularAgentsSubcategory:Anticoagulant/AntiplateletAgentsFormula:C16H16ClNO2SMolecularWeight:321.83LowestSolubility(mg/ml):0.01HumanPermeability(x10^4cm/s):N/A

cLogP:4.208HIGHPermeability

logP:3.74HIGHPermeability

CountryList:MinimumDose(mg)MaximumDose(mg)Do(min)Do(max)SolubilityBCSClass(cLogP)BCSClass(logP)KOR75.075.030.030.0LOW

ClassIIClassIISP75.075.030.030.0LOW

ClassIIClassIIUK75.075.030.030.0LOW

ClassIIClassIIUS75.075.030.030.0LOW

ClassIIClassII17企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程Ⅰ查閱資料-3

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：溶出量測(cè)定方法

體積推薦介質(zhì)

18企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程Ⅱ儀器校驗(yàn)：機(jī)械校準(zhǔn)指導(dǎo)原那么：所使用儀器須經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，改裝后的儀器需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。理解：按照現(xiàn)中檢院SOP，“校準(zhǔn)〞僅指水楊酸片校準(zhǔn)；但在一致性評(píng)價(jià)中，溶出儀器“校準(zhǔn)〞更多指“機(jī)械校準(zhǔn)〞，水楊酸片測(cè)定僅為溶出度的“適應(yīng)性考察〞。192021年2月28日，中檢院來(lái)函“關(guān)于溶出儀性能校驗(yàn)的函〞〔1〕要求：外觀規(guī)格傳動(dòng)軸的擺動(dòng)傳動(dòng)軸的垂直度〔≤0.5°)轉(zhuǎn)籃的擺動(dòng)溶出杯垂直度〔≤1.0°)轉(zhuǎn)籃與攪拌槳的深度〔25±2mm〕攪拌速度〔±2rpm〕震動(dòng)等企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程2021〔2〕推薦6款主流溶出儀：ERWEKADistekHansonAgilentSOTAX天大天發(fā)〔3〕其他同時(shí)提交溶出儀器校正報(bào)告〔半年一次〕；我院已機(jī)械校正儀器：SOTAX、Disteck和Agilent22DISTECK23SOTAX24Agilent25溶出儀器常見(jiàn)問(wèn)題1、不同品牌儀器校驗(yàn)工具都不一樣，一般委托儀器生產(chǎn)商進(jìn)行校驗(yàn)，存在問(wèn)題：(a)收費(fèi)貴(b)校驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信性2、不同溶出儀器間溶出曲線結(jié)果的差異(a)設(shè)計(jì)上的差異，可以改進(jìn)(b)品牌差異26不同溶出儀器見(jiàn)的差異如何防止？為使數(shù)據(jù)可信，一般要求至少進(jìn)行2種不同品牌間的溶出曲線測(cè)試，各點(diǎn)相互間偏差不得過(guò)5%〔？〕〔f2約65〕。27Agilent溶出儀與SOTAXAT7smart后者與手動(dòng)取樣一致Agilent注射泵取樣&SOTAXAT7smart活塞泵取樣(10ml)理論上：注射泵較活塞泵好注射泵：每個(gè)取樣點(diǎn)后排空管路,即管路殘留幾乎為0〔取樣提前時(shí)間短〕活塞泵：無(wú)法完全排空，需要大量的溶媒來(lái)潤(rùn)洗管路,一般潤(rùn)洗溶媒25mL以上〔取樣提前時(shí)間早〕設(shè)計(jì)上的差異：自動(dòng)取樣方式的差異更改Agilent設(shè)置1、取樣循環(huán)管路的死體積(管路內(nèi)可裝溶媒量)為6mL,所以循環(huán)6mL足夠使溶出杯內(nèi)的溶媒完全在取樣點(diǎn)前潤(rùn)洗管路。2、取樣設(shè)備Agilent8000內(nèi)置了PrimeLossVolume(默認(rèn)3.2mL),即在每個(gè)取樣點(diǎn)前會(huì)自動(dòng)把前3.2mL潤(rùn)洗回溶出杯,所以其實(shí)取樣前的潤(rùn)洗體積為6+3.2=9.2mL,是全部管路長(zhǎng)的1.5倍,足夠完成潤(rùn)洗過(guò)程原設(shè)定方法為：10mlConfidential2829SOTAXAT7smart與美國(guó)DISTEK6100溶出儀有差異前者偏低，后者與手動(dòng)取樣一致差異：SOTAX活塞泵取樣&DISTEK注射泵取樣(取樣1.5ml)：OKSOTAX玻璃纖維膜在線過(guò)濾&DISTEK采用過(guò)濾片在線過(guò)濾〔10μm〕：不OK對(duì)濾膜過(guò)濾和濾頭取樣兩種方式進(jìn)行考察，樣品中輔料較多時(shí)，導(dǎo)致溶出杯中樣品量減少?gòu)亩沟脴悠啡艹鼋档?。儀器改造成過(guò)濾頭過(guò)濾〔10μm〕，解決。

設(shè)計(jì)上的差異：在線過(guò)濾方式的差異30前提：均通過(guò)機(jī)械校準(zhǔn)〔均委托儀器商校準(zhǔn)〕國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口？〔1〕AQMS兩臺(tái)溶出儀器〔天大及Hanson，均通過(guò)機(jī)械校準(zhǔn)〕存在明顯差異〔天大快〕，但同一批次在不同儀器見(jiàn)間f2接近50〔實(shí)際數(shù)據(jù)f2=50～52〕，是否能夠認(rèn)為儀器間是一致的。〔2〕TBFX不同溶出儀器間差異較大〔天大及瓦里安〕？查找原因：〔a〕pH1.2、pH4.0、pH6.8間的差異，由于管路吸附造成，采用手動(dòng)取樣兩者一致;〔b〕水中2種儀器確實(shí)存在差異〔天大快〕；品牌差異31前提：均通過(guò)機(jī)械校準(zhǔn)〔均委托儀器商校準(zhǔn)〕進(jìn)口和進(jìn)口？LBGL不同的溶出介質(zhì)中，我院選用3個(gè)品牌〔均委托儀器商進(jìn)行機(jī)械校準(zhǔn)通過(guò)〕的儀器間差異能被接受，但分析數(shù)據(jù)，Sotax的結(jié)果較其他2個(gè)品牌結(jié)果明顯偏高，故主要考察數(shù)據(jù)均來(lái)源于Disteck〔75mg規(guī)格〕和Agilent〔25mg規(guī)格〕。品牌差異32時(shí)間5min10min15min20min30minpH1.0Distek27.255.074.186.496.0Sotax26.357.878.390.298.4pH2.0Distek21.648.971.084.294.7Sotax23.852.874.287.797.7pH4.0Distek19.941.657.2-72.5Sotax22.748.364.1-75.6pH6.8Distek13.021.525.829.730.3Sotax13.821.927.131.932.333企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程Ⅲ選擇參比制劑34企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程Ⅳ溶解性及穩(wěn)定性確認(rèn)不同pH中的溶解性尤其注意依賴性溶解前后介質(zhì)的pH值取具塞試管，參加過(guò)量原料藥，分別參加pH1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0溶出介質(zhì)各，搖勻，密塞置37℃水浴中振蕩直至形成過(guò)飽和溶液〔如穩(wěn)定可過(guò)夜〕，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液〔當(dāng)出現(xiàn)主成分在某種介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解，無(wú)法測(cè)定的情形那么該介質(zhì)中溶解度可免做〕溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性：過(guò)飽和析出，快速測(cè)定，UV化學(xué)穩(wěn)定性35案例初始pH值終pH值飽和濃度*1（mg/ml）1.0*20.72592.62.26.83.02.53.04.04.10.056.05.70.018.07.80.01*1：在37±0.5℃條件下，攪拌至少3h后飽和溶液，采用HPLC法測(cè)定得到。*2：晶型Ⅰ溶解度與晶型Ⅱ根本一致。本品為pH依賴性藥物，不同規(guī)格的產(chǎn)品在同一介質(zhì)中會(huì)因溶解度的差異而呈現(xiàn)不同的溶出行為。溶解度36案例穩(wěn)定性分別取1片置不同的1000ml容量瓶中，分別參加pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH6.8和水等溶出介質(zhì)，超聲溶解，再用相應(yīng)的溶出介質(zhì)定容至刻度，搖勻過(guò)濾，取濾液分別放在37℃和25℃環(huán)境中每隔2小時(shí)精密量取該溶液10μl注入液相色譜儀，考察穩(wěn)定性25℃和37℃時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果37.0℃結(jié)論介質(zhì)0h2h4h6h8h12h24h差值水92.4292.6592.3292.5692.3291.9492.620.224h穩(wěn)定pH1.0101.02101.77101.46101.25101.73102.07102.021.024h穩(wěn)定pH2.0100.03100.18100.41100.35100.72100.72101.511.524h穩(wěn)定pH4.096.0795.6795.9095.6795.0294.5291.781.612h穩(wěn)定pH6.855.7854.8354.4353.7753.3151.0848.152.06h穩(wěn)定25.0℃

介質(zhì)0h2h4h6h8h12h24h差值

水94.0294.2193.5294.2793.6493.6392.861.224h穩(wěn)定pH1.0100.61100.49100.44100.58100.0299.98100.880.324h穩(wěn)定pH2.0100.93100.84100.83100.82100.97100.89100.830.124h穩(wěn)定pH4.096.0896.3096.1596.4796.2496.0895.780.324h穩(wěn)定pH6.848.1247.9447.3346.6646.2145.5143.321.98h穩(wěn)定37企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程Ⅴ設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案—先進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)方法：藍(lán)法50-100rpm，漿法50-75rpm〔不用小杯法〕不同pH介質(zhì)：常規(guī)普通1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水腸溶制劑:1.0或1.2、4.0、6.0、6.8和水體積：500ml、900ml、1000ml〔一般與標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一〕時(shí)間：5和/或10、15和/或20、30、45、90、120min,此后每隔1小時(shí)。38截至?xí)r間考慮？解決：a.連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以內(nèi)。b.當(dāng)出現(xiàn)溶出飽和現(xiàn)象時(shí)，某溶出量始終不再增加，溶出曲線到達(dá)平臺(tái)期。如出現(xiàn)溶出飽和現(xiàn)象，即至某溶出量后始終不再增加，此時(shí)應(yīng)連續(xù)測(cè)得的３個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出量差值不超過(guò)3%，試驗(yàn)也可提前結(jié)束。c.一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.0-3.0)中考察時(shí)間不超過(guò)2小時(shí)。d.在其它各pH值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)。39溶出曲線測(cè)定條件的優(yōu)化？不同介質(zhì)溶出曲線中，至少保證有一條溶出曲線到達(dá)85%以上；優(yōu)化順序：提高轉(zhuǎn)速、添加外表活性劑及酶等。40關(guān)于轉(zhuǎn)速的選擇轉(zhuǎn)速均指導(dǎo)原那么中漿法的首選轉(zhuǎn)速50rpm，但結(jié)果顯示，在水、pH4.0及pH6.8的介質(zhì)中，50rpm溶出較慢，故在上述介質(zhì)中，將轉(zhuǎn)速提高至75rpm。轉(zhuǎn)速時(shí)間5min10min15min20min30min45min60min90min75rpm累計(jì)溶出量20.244.062.875.082.384.285.686.7RSD13.68.14.43.01.31.31.41.250rpm累計(jì)溶出量18.539.555.165.876.380.181.783.8RSD27.619.213.910.56.74.53.73.1案例水中溶出曲線結(jié)果〔%〕〔DISTEK7100&4300型溶出儀〕41實(shí)驗(yàn)方案確立問(wèn)題方案是否可全面參考日本橙皮書(shū)解決：可作為參考，但不完全照搬〔1〕鹽酸特拉唑嗪片：同橙皮書(shū)〔2〕鹽酸普羅帕酮片：與橙皮書(shū)不同。區(qū)別：測(cè)定方法上的考慮，中國(guó)國(guó)情？轉(zhuǎn)速考慮？盡可能區(qū)分？溶出介質(zhì)上的考慮？盡可能區(qū)分？42溶出量測(cè)定方法確實(shí)立？早期指導(dǎo)原那么中推薦用HPLC法〔檢測(cè)方法的選擇與優(yōu)化：由于高效液相色譜法線性范圍寬，重現(xiàn)性好，輔料或雜質(zhì)對(duì)主成分干擾幾近排除，因此推薦采用液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。但假設(shè)其他測(cè)定方法可做到重現(xiàn)性好，干擾小，操作簡(jiǎn)便也可使用〕，后刪除，如何理解？解決：考慮今后復(fù)核時(shí)，不同企業(yè)輔料差異較大，依然推薦首選HPLC，如原標(biāo)準(zhǔn)采用UV法測(cè)定，可參考標(biāo)準(zhǔn)其他工程的HPLC條件進(jìn)行測(cè)定，必要時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。我院3個(gè)品種均直接采用HPLC法局部所采用UV法，也可以〔除非采用末端吸收，如上海所卡托普利采用203nm測(cè)定，建議修改〕43溶出介質(zhì)5min10min15min30min45min60min0.1mol/L鹽酸液27587698100101pH2.0緩沖液24557798101102pH4.5緩沖液132636464747pH6.8緩沖液111921232424水204463818383〔a〕pH6.8，60min溶出量均小于50%，故擬定方案中擬將轉(zhuǎn)速提高至75rpm〔指導(dǎo)原那么中漿法的最高轉(zhuǎn)速〕。〔b〕pH4.5，60min溶出量均小于50%，按照指導(dǎo)原那么，本品作為難溶性藥物普通制劑，同時(shí)考慮本品為溶出pH依賴性藥物，故在pH4.0～4.5范圍內(nèi)，擬選擇pH值較低的pH4.0緩沖液作為溶出介質(zhì)進(jìn)行考察，轉(zhuǎn)速為75rpm?！瞔〕0.1mol/L鹽酸液與pH2.0緩沖液溶出曲線完全一致，其中pH2.0緩沖液為現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出介質(zhì)，從上述結(jié)果看出，20min可能為溶出量85%的關(guān)鍵點(diǎn)，故增加該點(diǎn)的考察〕案例44取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2021年版二部附錄XC第二法)，分別以上述五種溶劑1000ml為溶出介質(zhì)，pH1.0、pH2.0轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),水、pH4.0磷酸鹽緩沖液及pH6.8磷酸鹽緩沖液為75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30、45、60分鐘時(shí)〔其中水、pH4.0磷酸鹽緩沖液及pH6.8磷酸鹽緩沖液增加90分鐘及120分鐘2個(gè)點(diǎn)，前面點(diǎn)5或和20分鐘點(diǎn)可以刪除，如取樣僅1.5ml,且自動(dòng)取樣，建議保存；水中增加90min點(diǎn)〕，取溶液適量濾過(guò)，并及時(shí)回補(bǔ)溶出介質(zhì)，棄去初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液。案例45企業(yè)自行溶出曲線前期評(píng)價(jià)流程Ⅵ測(cè)定及評(píng)價(jià)測(cè)定主要問(wèn)題：RSD評(píng)價(jià)f215min+85%46經(jīng)驗(yàn)問(wèn)題1：規(guī)格問(wèn)題

47經(jīng)驗(yàn)問(wèn)題2：溶出速度快慢問(wèn)題。常見(jiàn):(1)水溶性好的藥物，國(guó)內(nèi)制劑較原研速度快，原研溶出慢的意義？如鹽酸普羅帕酮片國(guó)內(nèi)溶出均很快。

(2)酯溶性藥品，原研快，但國(guó)內(nèi)往往很慢，如尼莫地平片。解決：國(guó)內(nèi)企業(yè)的溶出數(shù)據(jù)僅作為參考，主要以原研企業(yè)數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

國(guó)內(nèi)制劑快也不好，慢也不行。

48經(jīng)驗(yàn)問(wèn)題3：溶解性和滲透性〔BCS分類〕BCSI類藥物〔快速溶出〕，原研究15min點(diǎn)Q85%與自制品如何判斷？解決：〔1〕曲線；〔2〕10%

BCSclassificationSolubilityPermeabilityBCSclassIHighHighBCSclassIILowHighBCSclassIIIHighLowBCSclassIVLowLow49問(wèn)題4：批內(nèi)均一性考察要求？批間均一性好的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)？〔1〕f2小于50肯定不一致，但大于50是否就是一致，50的要求是否太低?！?〕早期研究結(jié)果顯示局部原研制劑均一性很差，如何解決？經(jīng)驗(yàn)50問(wèn)題5：明確溶出曲線制定時(shí)，應(yīng)進(jìn)行哪些配套考查？解決：1、濾膜吸附性實(shí)驗(yàn)2、管路吸附性實(shí)驗(yàn)：在溶出曲線取樣一個(gè)點(diǎn)分別進(jìn)行手動(dòng)取樣和儀器自動(dòng)取樣，比較手動(dòng)取樣和儀器自動(dòng)取樣結(jié)果的一致性，說(shuō)明溶出儀管路對(duì)API有無(wú)吸附。3、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：溶出液在不同時(shí)間進(jìn)樣測(cè)定，考察穩(wěn)定性，覆蓋至測(cè)定結(jié)束的時(shí)間。經(jīng)驗(yàn)51案例采用的全自動(dòng)取樣模式，考慮可能存在手動(dòng)取樣的情況，所以考察濾膜吸附，取溶出液過(guò)濾，舍去不同體積的初濾液后測(cè)定，經(jīng)考察舍去2ml初濾液〔限度小于2%〕，濾膜就以經(jīng)飽和，能滿足實(shí)驗(yàn)的要求?！矠V膜：尼龍6，0.45um〕濾膜吸附濾膜吸收原液1ml2ml3ml5mlpH4.076.9571.0774.7275.1374.9276.9573.3075.1375.1375.1376.9574.9275.3374.7275.13平均值76.9573.1075.0674.9975.06|差值|—3.861.901.961.90pH2.0101.7399.90100.7199.90100.30101.7399.90100.7199.90100.30101.7399.90100.7199.90100.30平均值101.7399.90100.7199.90100.30|差值|—1.831.021.831.4252案例在pH2.0和pH4.0介質(zhì)中對(duì)30min時(shí)間點(diǎn)用手動(dòng)取樣和自動(dòng)取樣兩種取樣方式考察兩種結(jié)果一致性。經(jīng)考察手動(dòng)取樣結(jié)果(離心