先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法第一頁，共九十一頁，2022年，8月28日第五章先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法生物電子等排原理藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)環(huán)結(jié)構(gòu)的變換攣藥第二頁，共九十一頁，2022年，8月28日一生物電子等排原理概念的提出和發(fā)展經(jīng)典電子等排體非經(jīng)典電子等排體第三頁，共九十一頁，2022年，8月28日引子在研究化合物結(jié)構(gòu)與反應(yīng)活性關(guān)系的過程中，Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的性質(zhì)相似，從而提出電子等排（isoster）概念.此后，定義幾經(jīng)擴(kuò)大，至Friedman把這種規(guī)律應(yīng)用到化合物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系上，提出了生物電子等排原理。第四頁，共九十一頁，2022年，8月28日該原理在藥物的結(jié)構(gòu)改造和藥物設(shè)計(jì)中不斷取得成功，成為在藥物化學(xué)少有的幾個成熟概念中長盛不衰的規(guī)律。J.Med.Chem.中1981～1987年有關(guān)藥物設(shè)計(jì)的1846篇論文中有269篇應(yīng)用了生物電子等排原理，占14.6%。第五頁，共九十一頁，2022年，8月28日1概念的提出和發(fā)展1919年，Langmuir提出：凡具有相同數(shù)目的原子和相等數(shù)目電子，并且電子排列的狀況也相同的原子團(tuán)（離子）或分子成為電子等排體。如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和

NCO－，NO3－和CO32－第六頁，共九十一頁，2022年，8月28日Langmuir根據(jù)其電子等排的概念預(yù)言有機(jī)化合物中重氮甲烷與乙烯酮（當(dāng)時均為未知物）將具有相似的性質(zhì)，后來為實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。第七頁，共九十一頁，2022年，8月28日1916年，Hinsberg提出環(huán)等價部分概念：當(dāng)以芳香環(huán)以環(huán)的等價部分相互替代，不會顯著改變理化性質(zhì)，如-S-和-CH=CH-，-N=和-CH=等；如苯、噻吩和吡啶Huchel將此概念推廣，認(rèn)為甲基、亞甲基和次甲基可與F、O、N相互替換。1925年，Grimm綜合Hinsberg和Huchel，提出“氫化物置換規(guī)律”。第八頁，共九十一頁，2022年，8月28日氫化物置換規(guī)律Hydridedisplacementlaw:在周期表第Ⅳ主族起，任何一種元素當(dāng)與一個或數(shù)個氫原子結(jié)合形成分子或原子團(tuán)成為假原子pseudoatom。同一元素與不同數(shù)目氫原子結(jié)合形成的假原子，在性質(zhì)上有差別。但是這個元素與幾個氫結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)就和比這個原子高幾個族的那個元素的性質(zhì)相似。－外層電子數(shù)目相同第九頁，共九十一頁，2022年，8月28日氫化物置換規(guī)律456788=C=-N=-O-F-NeNa+

-CH=-NH-HO-HF

-CH2-H2N-H2O

CH3-H3NH3O+

CH4NH4+第十頁，共九十一頁，2022年，8月28日隨著概念的擴(kuò)大，電子等排體的相似性變小，如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm應(yīng)該電子等排體，但是化學(xué)性質(zhì)卻不相同，只在某些物理性質(zhì)相似。第十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日1932年，Erlenmeyer進(jìn)一步擴(kuò)大，提出：凡原子、離子、或分子的外圍電子（peripherallayerofelectron)數(shù)目相等者為電子等排體。第十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日1951年，F(xiàn)riedman提出了生物電子等排體概念。Bioisoster:凡符合最廣泛的Erlenmeyer電子等排定義，并具有相似生物活性的化合物均為電子等排體。生物活性－含激動和拮抗第十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日Ariens提出非經(jīng)典電子等排：外圍電子數(shù)目不同，但在許多類型化合物中相互替換，可能導(dǎo)致相同生理作用或拮抗作用的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分。第十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日1974年，Hansch提出凡是在同一標(biāo)準(zhǔn)測試系統(tǒng)中能引起相同生化或藥理作用的化合物均成為生物電子等排體。注:概念范圍最大，不包含拮抗，未被普遍接受Burger認(rèn)為Hansch的定義更適合酶，不適合離體組織或整體動物，因?yàn)楹髢烧邷y得活性受到影響因素太多，如吸收和代謝。第十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日Burger認(rèn)為具有幾乎相同的分子形狀和體積，大致相同的電子分布和具有相似物理性質(zhì)（例如疏水性）的化合物和基團(tuán)為生物電子等排體。第十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日2經(jīng)典的電子等排一價二價三價四價環(huán)內(nèi)等價F-Cl,Br,I-O--N==C+=-CH=CH-HO-,SH--S--P==N+=-S-H2N--Se--As==P+=-O-CH3--Te--Sb==As+=-NH-

CH2--CH==Sb+=-CH=

-NH-

-NH=第十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日一價除F有些例外。其它替換后，生物活性是相似的?？惯^敏藥物苯海拉明(抗過敏作用隨鹵原子的原子量增大而增強(qiáng)）X=H，pA2=8.00F,8.51Cl8.65Br8.95第十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日一般，鹵素替代氫可增大親脂性；注意：F在脂肪族取代卻降低親脂性第十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日OH和NH2的物化參數(shù)相似Cl和CH3疏水性和立體參數(shù)相似，電性參數(shù)有些差別置換后生物活性無一定規(guī)律，例如:第二十頁，共九十一頁，2022年，8月28日生物半衰期延長甲苯磺丁脲－降血糖藥氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半衰期延長原因：甲基在體內(nèi)易代謝第二十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日變成拮抗劑維生素B2（核黃素）7,8-二氯核黃素－核黃素的拮抗劑原因：8-甲基是與蛋白質(zhì)的共價作用點(diǎn)，氯原子取代后失去該功能第二十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日6-二甲氨基-9-取代芐基-9H-嘌呤活性相同第二十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮類化合物具有胸苷合成酶抑制作用前四個化合物的酶抑制活性隨取代基的疏水參數(shù)降低而降低；OH和NH2與H相比，可能多了氫鍵作用而不符合規(guī)律。第二十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日維生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同，原因是體內(nèi)均轉(zhuǎn)化為吡哆醛（X=CHO)再參與生化反應(yīng)。第二十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日奧索仿和奧索卡因－活性相似，局部麻醉藥第二十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日α-甲基去甲腎上腺素側(cè)鏈上的-OH和-NH2互換后的化合物沒有升壓作用，可能原因是局麻藥的受體特異性低，而腎上腺素能受體的特異性高。第二十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日苯亞甲基噻唑類抗炎作用：抑制環(huán)氧合酶COX（cyclooxygenase)和5－氧脂合酶5－LO(lipoxygenase)-SH的活性最強(qiáng)，可能與Z的電負(fù)性有關(guān)第二十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日巰嘌呤是次黃嘌呤的代謝拮抗劑:巰嘌呤體內(nèi)轉(zhuǎn)化為6-硫代次黃嘌呤核苷酸，可以阻止次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰屎塑账?，從而抑制DNA的合成第二十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日二價二價-O-,-S-,-NH-,-CH2-相互替換較為多見?？菇M胺藥（H1受體拮抗劑）X＝O中，苯海拉明活性較強(qiáng)。X=NH抗組胺作用差，但苯環(huán)移位至N上，如芬苯扎胺活性很強(qiáng)第三十頁，共九十一頁，2022年，8月28日普魯卡因X=NH普魯卡因胺，作用很弱，抗心率失常X=S硫代普魯卡因局麻強(qiáng)3～5倍，但引發(fā)皮炎X=CH2替換有些活性強(qiáng)，如達(dá)克羅寧作用位點(diǎn)是普魯卡因類上苯環(huán)和酯羧基與神經(jīng)膜上的硫胺焦磷酸結(jié)合這些替代未改變作用位點(diǎn)第三十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日H2受體拮抗劑丁咪胺口服效果不好，認(rèn)為與缺乏咪唑環(huán)的互變異構(gòu)體A的含量有關(guān)第三十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日丁咪胺硫丁咪胺增強(qiáng)了H2拮抗作用第三十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日堿性增強(qiáng)太多，拮抗作用下降第三十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日西咪替?。╟imetidine)的發(fā)現(xiàn)NH上進(jìn)一步引入CN或者NO2，H2拮抗作用增強(qiáng)西咪替丁第三十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日硒代胱氨酸是胱氨酸的拮抗劑第三十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日三價三價電子等排主要是第三十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日解熱鎮(zhèn)痛藥－氨基比林的CH替換后，活性不變第三十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日毛果蕓香堿為膽堿能受體M激動劑，臨床用于治療青光眼。但易水解不穩(wěn)定，用N替換后增加了穩(wěn)定性。第三十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日環(huán)內(nèi)等價電子等排環(huán)內(nèi)等價電子等排包括-CH=CH-,-S-,-O-,-NH-,-N=,-CH=.第四十頁，共九十一頁，2022年，8月28日雜環(huán)第四十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日雜環(huán)第四十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日吡羅昔康－非甾類抗炎藥分析其構(gòu)效關(guān)系？？第四十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日構(gòu)效關(guān)系分析Ar需要強(qiáng)的吸電子性能；以電子等排體替代苯環(huán)，吸電子性能加強(qiáng)，抗炎活性增強(qiáng)；芳環(huán)上有給電子基團(tuán)時候，抗炎活性減弱第四十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日克拉維酸－β內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素第四十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日半合成頭孢菌素7－取代的抑菌作用與化合物的脂水分配系數(shù)logP之間呈拋物線的關(guān)系，抑菌最強(qiáng)的logP=-2.11第四十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日6－氮雜尿嘧啶是尿嘧啶的拮抗劑第四十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日8－氮雜鳥嘌啉是鳥嘌啉的拮抗劑第四十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日3非經(jīng)典電子等排體Non-classicalisoster:不符合Erlenmeyer的電子等排定義，但具有相同的形狀、體積、和近乎相似的電子排布，并具有相似的疏水性等物理性質(zhì)，相互置換可以產(chǎn)生相似的生理作用或相拮抗作用的原子或基團(tuán)。第四十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第五十頁，共九十一頁，2022年，8月28日鹵素等排體鹵原子,-CF3,-CN,-N(CN)2,-C(CN)3第五十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日精神病藥－丙氯拉嗪中的Cl置換成CF3后，三氟拉嗪的活性增強(qiáng)數(shù)倍。第五十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日三嗪類對雞肝二氫葉酸還原酶的抑制作用3-Cl7.363-CF37.013-CN6.943-CH37.084-Cl6.954-CF36.774-CN4.944-CH37.09第五十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第五十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日羥基等排體OH,NHCOR,NHSO2R,CH2OH,NHCONH2第五十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日β-腎上腺素能受體激動劑OHπ=-0.067,σ=0.12NHSO2CH3π=-1.18,σ=0.20第五十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第五十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日羰基等排體第五十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日美沙酮的羰基被亞砜和砜基置換后，鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng)，毒性略低。第五十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日鎮(zhèn)痛－哌替啶的結(jié)構(gòu)改造第六十頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第六十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日羧基等排體第六十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日煙酸nicotinicacid煙酸拮抗劑第六十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日色滿-3-羧酸沒有抗哮喘作用，而色滿3-(5-四唑）有抗哮喘作用第六十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日消炎－吲哚美辛及其四唑電子等排體第六十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第六十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日硫醚等排體第六十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第六十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日硫脲等排體第六十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日甲硫米特，西咪替丁和硝基咪胍H2拮抗活性：ID50＝1.6,1.4,2.1μmol/Kg第七十頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第七十一頁，共九十一頁，2022年，8月28日甲亞胺等排體第七十二頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第七十三頁，共九十一頁，2022年，8月28日兒茶酚等排體第七十四頁，共九十一頁，2022年，8月28日β-受體激動劑第七十五頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第七十六頁，共九十一頁，2022年，8月28日吡啶基電子等排體第七十七頁，共九十一頁，2022年，8月28日非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán)第七十八頁，共九十一頁，2022年，8月28日間隔基團(tuán)等排體第七十九頁，共九十一頁，2022年，8月28日藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)