2015子宮內(nèi)膜異位癥治療指引完整資料

【最新整理，下載后即可編輯】【最新整理，下載后即可編輯】【最新整理，下載后即可編輯】子宮內(nèi)膜異位癥治療指南（2015版）子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)出現(xiàn)在子宮以外的部位。由于其發(fā)病隱匿，常引起骨盆疼痛和不孕，具有侵潤性，被認為是婦科疑難病之一。子宮內(nèi)膜異位癥是一種至少影響10%育齡婦女的慢性疾病，約占不孕癥患者的40%，90%的婦女出現(xiàn)骨盆痛。危險因素包括家族史，低體質(zhì)指數(shù)、飲酒、吸煙，尤其是不孕癥、高加索人種、雌激素暴露延長（如初潮過早或絕經(jīng)期較晚）和營養(yǎng)/環(huán)境因素。子宮內(nèi)膜異位癥最典型三聯(lián)征為痛經(jīng)、性交痛和排便困難。由于其他一些產(chǎn)科或非產(chǎn)科疾病也可導致骨盆痛，且骨盆檢查在檢測子宮內(nèi)膜異位癥有一定局限性，這些都導致子宮內(nèi)膜異位癥的診斷十分困難。此外，很多子宮內(nèi)膜異位癥并沒有出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，因此可用的分期系統(tǒng)應(yīng)用十分有限。最后，子宮內(nèi)膜異位癥可以通過外科手術(shù)確診。目前對于子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理學知之甚少。對于其發(fā)生發(fā)展提出了各種各樣的理論，包括經(jīng)血逆流、體腔上皮化生、淋巴管或血液系統(tǒng)傳播。最近，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制又涉及干細胞，但迄今為止仍沒有一種理論可以完全解釋所有的臨床癥狀和疾病特點。不同病理生理學機制的提出，可能幫助解釋不同的子宮內(nèi)膜異位癥表現(xiàn)，包括腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥、深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥（DIE）,子宮內(nèi)膜瘤和子宮腺肌病。雖然不常見，但是子宮內(nèi)膜異位癥還會出現(xiàn)在盆腔以外，如胸膜、鼻腔、肝內(nèi)、橫隔和腹壁子宮內(nèi)膜異位癥。有關(guān)腹壁子宮內(nèi)膜異位癥，是盆腔外子宮內(nèi)膜異位癥中最常見的一種，這種類型的子宮內(nèi)膜異位癥不一定會產(chǎn)生周期性疼痛，但是腹壁上會出現(xiàn)包塊，最常出現(xiàn)在過去切口的位置上。通常經(jīng)期癥狀應(yīng)引起注意。藥物和手術(shù)治療是子宮內(nèi)膜異位癥治療的主要手段，根據(jù)疾病不同的臨床表現(xiàn)和患者的特點采用不同的方法。因為藥物治療的內(nèi)在作用機制是抑制卵巢功能，因此通常有強烈生育愿望的女性較少使用藥物治療。如果不能首選手術(shù)治療，那么輔助生殖技術(shù)可以幫助克服藥物治療的不良作用。本綜述主要闡述當前子宮內(nèi)膜異位癥疼痛和不孕的治療策略。子宮內(nèi)膜異位癥和疼痛如上文所述，多數(shù)患有子宮內(nèi)膜異位癥的婦女存在慢性和周期性骨盆痛，因此需要考慮骨盆痛的鑒別診斷。子宮內(nèi)膜異位癥存在各種各樣的臨床表現(xiàn)，包括子宮內(nèi)膜腺肌瘤、子宮腺肌癥、清亮囊泡、黑色或紅色結(jié)節(jié)病灶、典型腹膜或漿膜表面的“灼傷型”病灶等，由于不同的機制都會引起疼痛。疼痛可能由于異位的子宮內(nèi)膜組織周期性出血、炎癥介質(zhì)造成的，如細胞因子和神經(jīng)刺激。最嚴重的疼痛與腹膜深部（＞6mm）侵襲有關(guān)，如DIE。此外，子宮內(nèi)膜異位癥產(chǎn)生的炎癥導致盆腔粘連，也可導致盆腔痛。子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療機制，是通過控制內(nèi)源激素環(huán)境抑制子宮內(nèi)膜異位癥，因為雌激素刺激可導致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展，而雌激素和孕激素受體均在異位的子宮內(nèi)膜組織中出現(xiàn)。雖然可以控制疼痛和子宮內(nèi)膜異位癥的進展，但是藥物治療的副作用也由此產(chǎn)生。非激素治療，如非甾體抗炎藥，對原發(fā)性痛經(jīng)的治療有一定幫助；然而，對于改善子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛作用不大。使用麻醉劑治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛尚未得到徹底的解決，但值得注意的是，由子宮內(nèi)膜異位癥引起的慢性骨盆痛需要多學科方法，有時候麻醉劑僅僅適用于癥狀的長期控制或圍手術(shù)期的暫時性疼痛的控制。之后討論的有效的激素治療具有相似療效。然而應(yīng)該注意的是，骨盆痛治療的安慰劑效應(yīng)約占40%，應(yīng)該將其作為評價治療是否成功的因素考慮在內(nèi)。子宮內(nèi)膜異位癥骨盆痛的有效藥物治療方法如下：①復合激素類避孕藥激素類避孕藥包括乙炔雌二醇（EE）和孕酮，可以用于周期性或持續(xù)性子宮內(nèi)膜異位癥的治療。持續(xù)使用似乎可以使疼痛得到更好的控制，這種方案可能使復合激素避孕（CHCs）更加接近于促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，也可能導致閉經(jīng)。盡管缺少有關(guān)CHC和GnRH類似物的直接對照研究，但是相較之下，周期性CHC的使用對性交痛和周期性骨盆痛的治療比GnRH更好。CHCs雌激素孕酮是治療子宮內(nèi)膜異位癥首選方案，但是新一代孕酮也顯示了較好的療效。由于已知子宮內(nèi)膜異位癥中雌激素的增殖作用，因而提倡低劑量EE藥片治療。但是EE通過減少孕酮受體表達，加強了孕酮的抗增殖效應(yīng)。CHC中最佳EE治療劑量現(xiàn)在尚未確定，因此CHC的選擇應(yīng)該基于其副作用和病人自身特點，如年齡、身體狀況、是否吸煙和家族史。CHC中的孕酮成分引起子宮內(nèi)膜組織蛻膜化進而萎縮的作用發(fā)揮抗子宮內(nèi)膜效用，可能還有其他一些作用機制，包括抑制促進異位子宮內(nèi)膜組織侵襲的金屬蛋白酶類和抗血管生成效果。②孕酮避孕藥長效或短效孕酮均能有效治療子宮內(nèi)膜異位癥。長效和短效孕酮包括每日或藥性持久的醋酸甲羥孕酮（MPA）、依托孕烯植入劑和其他去甲睪酮派生物，如炔諾酮和左炔諾孕酮。至于后者，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）代表子宮內(nèi)膜異位癥的新式療法的產(chǎn)生，由于其通常其局部作用，使得系統(tǒng)副作用最小化。孕酮避孕藥典型副作用包括異常出血、體重增加和情緒障礙。然而疼痛減少70%-100%，因此，患者感到滿意，且依從性較好。持續(xù)使用主要使閉經(jīng)發(fā)生率升高，可能使疼痛得到控制。LNG-IUS最近幾個試驗數(shù)據(jù)表明，LNG-IUS可以作為子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療的一線療法，且可以控制術(shù)后復發(fā)。特別是一項有關(guān)LNG-IUS和GnRH類似物的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，兩者在對子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛的控制上具有類似療效。LNG-IUS還有益于脂質(zhì)代謝，總脂蛋白和低密度脂蛋白水平降低，高密度脂蛋白水平?jīng)]有改變。LNG-IUS還可用于直腸陰道的子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病，性交痛、流血和疼痛明顯得到改善。盡管LNG-IUS只抑制前三個月排卵的25%-50%，然而可以預(yù)防外科手術(shù)治療后子宮內(nèi)膜異位癥的復發(fā)。其潛在機制是在位內(nèi)膜萎縮，減少經(jīng)血逆流，左炔諾孕酮在腹腔局部濃度較高，對子宮內(nèi)膜瘤起直接抑制作用。依托孕烯研究有限，但是一些數(shù)據(jù)表明使用依托孕烯植入劑治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性疼痛——痛經(jīng)，效果較好。最近一項隨機對照試驗表明，與使用MPA組相比，使用依托孕烯植入劑六個月后疼痛明顯降低68%（MPA組為54%）。兩組患者滿意度均為60%。雖然與MPA相似，但是依托孕烯常見副作用為穿透性出血。其他孕激素及抗孕激素多個研究表明孕酮地諾孕素可以改善子宮內(nèi)膜異位癥導致的骨盆痛，停藥6個月后仍存在持久有效。此外，歲晚地諾孕素是去甲睪酮衍生物，但是沒有雄激素的常見副作用。可惜雖然地諾孕素在歐洲、澳大利亞和日本廣泛使用，但是在美國不可使用。同樣的，抗孕激素和米非司酮也未被批準使用，但是這代表一種潛在的藥物治療方法。③促性腺激素釋放激素激動劑盡管具有明顯的低雌激素癥狀副作用，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）治療（血管注射或鼻噴入法）仍然是子宮內(nèi)膜異位癥的主要治療方法。大型薈萃分析表明GnRHa可以改善子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性疼痛約60%-100%。GnRHa可以用于疑似子宮內(nèi)膜異位癥的經(jīng)驗性治療，或延緩該疾病的術(shù)后復發(fā)。反向添加療法是骨質(zhì)流失最小化，幫助控制其他由于低雌激素導致的副作用，如潮熱和陰道干燥，可以在GnRHa療法開始后加入。如果沒有反向添加療法，GnRHa治療6個月后，骨質(zhì)流失約13%。雖然美國食品及藥物管理局僅僅批準醋酸炔諾酮加入反向添加療法，低劑量雌激素或低劑量雌激素和孕酮聯(lián)合用藥可以在子宮內(nèi)膜異位癥受刺激的最低閾值下使用。與GnRHa相比，注射用GnRH拮抗劑可快速作用于下丘腦垂體卵巢軸，用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療，然而數(shù)據(jù)有限，且用于長期卵巢抑制的藥物現(xiàn)實成本過高。盡管還沒有進入臨床應(yīng)用，口服GnRH拮抗劑可能有望成為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性疼痛治療時，骨質(zhì)流失副作用最小化的治療方法。④芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑是雌激素生物合成的限速酶，因此可以有效治療子宮內(nèi)膜異位癥導致的骨盆痛。芳香化酶抑制劑在治療子宮內(nèi)膜異位癥上和GnRH同樣有效。絕經(jīng)前婦女必須連同卵巢抑制一起使用，因為不確定誘導排卵是否為其副作用。絕經(jīng)期婦女可使用芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥。芳香化酶抑制劑的局限性包括對骨骼的負面效應(yīng)、適應(yīng)癥外應(yīng)用和未知的長期效應(yīng)。CHCs和芳香化酶抑制劑的結(jié)合使用可能消除絕經(jīng)前婦女的骨質(zhì)流失。⑤達那唑達那唑阻礙卵巢甾體生成，但是由于雄激素的副作用，如痤瘡、多毛癥和嗓音變粗，因此應(yīng)用十分有限。但是因為達那唑同樣可以減輕疼痛，因此在其他治療方法不可用的情況下值得考慮。子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療腹腔鏡術(shù)是手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的標準治療，這種手術(shù)的目標包括可見和深部疾病的優(yōu)化治療、正常解剖結(jié)構(gòu)的恢復和預(yù)防粘連。大型薈萃分析表明腹腔鏡手術(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥造成的輕度、中度和重度疼痛的改善率分別為100%、70%和40%，在開始和后來的手術(shù)中復發(fā)率為20%-40%。由于存在手術(shù)風險，包括術(shù)后粘連和醫(yī)源性卵巢破壞導致的卵巢儲備功能降低，因此應(yīng)該盡可能避免重復手術(shù)?；谧罱乃C萃分析，雖然通過手術(shù)切除尚無明確優(yōu)勢，但是表面看來，切除后可以進行組織學檢查，免除更深部的損傷?；谝陨显?，許多人提倡盡可能切除子宮內(nèi)膜異位癥病灶。術(shù)前影像鑒于體格檢查結(jié)果對子宮內(nèi)膜異位癥的檢查結(jié)果十分局限，影響學檢查變得尤為重要，尤其是對于手術(shù)前的手術(shù)計劃。經(jīng)陰道超聲檢查（TVUS）是子宮內(nèi)膜異位癥的一線成像模式，因為可以對女性的生殖系統(tǒng)肉眼觀察，與MRI相比價格便宜，使用廣泛。雖然基礎(chǔ)的TVUS適用于子宮內(nèi)膜瘤和子宮內(nèi)膜異位癥的評估，但是對于腸道子宮內(nèi)膜異位癥的檢查具有局限性。這種局限性可以通過加入輔助措施得到解決，包括TVUS之前使用灌腸機進行腸道準備等。與MRI相比，改良的TVUS技術(shù)增加了診斷的敏感性和特異性。深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療直腸DIE最優(yōu)手術(shù)需要認真進行手術(shù)計劃，包括手術(shù)前腸道準備。假如DIE涉及直腸，則需要直腸切除術(shù)，包括淺表圓形切除或部分腸道切除吻合術(shù)。雖然雖然不完全切術(shù)術(shù)后可以輔以GnRHa治療，但是應(yīng)當盡量避免不完全切除，否則可能導致早期復發(fā)，需要再次手術(shù)。子宮內(nèi)膜瘤的手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療可能使囊腫大小不變或暫時性縮小，但是當子宮內(nèi)膜異位癥癥狀仍然存在時，還需要明確的手術(shù)治療。即使無癥狀，子宮內(nèi)膜瘤大于4cm時也需要手術(shù)治療，進行組織病理學診斷，與卵巢癌鑒別。雖然子宮內(nèi)膜瘤的囊腫切除術(shù)減小卵巢儲備，但是并不損害誘導排卵反應(yīng)，大于4cm的子宮內(nèi)膜瘤切除后可以改善生育結(jié)局。復合手術(shù)治療的使用包括子宮內(nèi)膜瘤大部分切除，卵巢組織損害最小化，保護卵巢血管形成。骶前神經(jīng)切除術(shù)（PSN）PSN是一個十分困難的手術(shù)，包括骶前神經(jīng)部份切除。被認為是治療骨盆痛、子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌病的方法之一，尤其對于強烈希望保留子宮的女性而言。雖然腹腔鏡下子宮骶骨神經(jīng)切除似乎沒有任何好處，與傳統(tǒng)腹腔鏡術(shù)相比，PSN對于長期疼痛的控制有著很好的效果。子宮切除術(shù)子宮切除伴雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)出5。）是治療子宮內(nèi)膜異位癥的最終手術(shù)方法，復發(fā)風險極低。然而持續(xù)疼痛風險為10%-15%，3%-5%的患者存在疼痛惡化的風險。對于年輕女性，子宮切除術(shù)時需要考慮保留單側(cè)或雙側(cè)卵巢，但是這些女性再次手術(shù)風險是進行BSO手術(shù)女性的6倍。對于生育后進行子宮切除/BSO的女性，需要將手術(shù)更年期風險列入考慮，包括對心血管系統(tǒng)和骨骼健康的危害。年輕女性需要進行激素療法（HT）。基于一