先天性骨髓衰竭綜合征

先天性骨髓衰竭綜合征第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日常見種類范可尼貧血（Fanconianemia）先天性角化不良（Dyskeratosiscongenita）舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamondsyndrome）先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfananemia）先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥（Congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia）重度先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥（Severecongenitalneutropenia）第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日范科尼貧血（FanconiAnemia，F(xiàn)A）最常見，發(fā)病率為1-5/106DNA損傷修復(fù)障礙細(xì)胞存在自發(fā)染色體斷裂對DNA交聯(lián)劑，如二環(huán)氧丁烷(DEB)、絲裂霉素(MMC)高度敏感現(xiàn)至少13種基因(FA-A，F(xiàn)A-B，F(xiàn)A-C，F(xiàn)A-D1，F(xiàn)A-D2．FA-E，F(xiàn)A-F，F(xiàn)A-G，F(xiàn)A-l，F(xiàn)A-j，F(xiàn)A-L。FA-M，F(xiàn)A-N)的缺失或突變能夠?qū)е翭A表型。常染色體隱性遺傳X染色體性聯(lián)遺傳(FANCB亞型)。第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣先天畸形骨髓造血衰竭腫瘤易感性第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日先天畸形生長遲緩、皮膚色素沉著(咖啡牛奶斑)小頭畸形、小眼畸形骨發(fā)育異常拇指缺如、多指、第一掌骨發(fā)育不全、尺骨畸形、脊柱側(cè)凸等馬蹄腎生殖器畸形十二指腸閉鎖先天性心臟病神經(jīng)系統(tǒng)異常約三分之一的患者無明顯軀體畸形第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日骨髓造血衰竭多數(shù)患者出生時(shí)檢查血常規(guī)正常5～10歲(中位年齡7歲)時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性骨髓造血衰竭多進(jìn)展為重度全血細(xì)胞減少第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日易患腫瘤易進(jìn)展為MDS/AML（中位發(fā)生AML的時(shí)間為14歲）部分以MDS/AML起病易患實(shí)體瘤（中位發(fā)生時(shí)間為26歲）頭頸部鱗狀細(xì)胞癌婦科鱗狀細(xì)胞癌食道癌肝臟腫瘤腦腫瘤皮膚腫瘤腎臟腫瘤第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)臨床特征身體畸形實(shí)驗(yàn)室檢查染色體斷裂試驗(yàn)彗星試驗(yàn)流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期免疫印跡法檢測FANCD2-L基因突變分析第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日治療原則羥甲烯龍2-5mg/kg.d，早期患者，75％患者對雄激素有反應(yīng)起效慢(2～12個月)治療反應(yīng)不完全。與強(qiáng)的松2mg/kg.d聯(lián)合使用能夠降低肝臟毒性EPO、G-CSF、GM—CSF、IL一3等造血細(xì)胞生長因子對部分患者可有一過性療效造血干細(xì)胞移植是目前唯一能徹底治愈療法第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日預(yù)后平均生存時(shí)間為23年左右50歲時(shí)累計(jì)發(fā)生率骨髓造血衰竭90％血液系統(tǒng)惡性腫瘤40％非血液惡性腫瘤35%移植后要定期監(jiān)測移植后8～9年為繼發(fā)腫瘤的高峰時(shí)期移植后20年發(fā)生實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)為42％第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日先天性角化不良發(fā)病率約為1/106端粒維持缺陷發(fā)病相關(guān)基因有四個X連鎖遺傳的DKCl基因(定位于Xq28)常染色體顯性遺傳的TERC常染色體顯性遺傳的TERT常染色體隱性遺傳的NOPl0第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣外胚層發(fā)育不良為主征的典型的三聯(lián)征趾指甲角化不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑出生時(shí)正常2-3歲時(shí)在皮膚暴露部位出現(xiàn)網(wǎng)狀異色病樣改變5-13歲出現(xiàn)甲營養(yǎng)不良或脫落，有時(shí)伴化膿性甲溝炎白斑可出現(xiàn)在任何黏膜部位最常累及口腔黏膜、食管、尿道和淚管導(dǎo)致口腔黏膜白斑、吞咽與排尿困難或淚溢第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)骨髓造血衰竭多發(fā)生在20歲左右40歲時(shí)94％患者出現(xiàn)骨髓造血衰竭易出現(xiàn)肺部并發(fā)癥(肺纖維化)肝纖維化、股骨頭缺血性壞死、智力障礙約10％患者進(jìn)展為MDS/ALL實(shí)體瘤主要是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（60%）、肛門及結(jié)腸癌（15%）和皮膚癌第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)臨床特征輔助檢查通過流式細(xì)胞儀和熒光原位雜交的方法檢測外周血白細(xì)胞端粒長度基因檢測組織病理檢查對本病診斷無意義，但有助于除外皮膚黏膜腫瘤第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日治療原則早期50％～70％患者對雄激素治療有反應(yīng)G-CSF和EPO有一過性治療反應(yīng)造血干細(xì)胞移植是唯一能徹底治愈的療法移植預(yù)處理方案要避免損傷肺臟的藥物第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日預(yù)后中位發(fā)生腫瘤的年齡為28歲50歲時(shí)腫瘤發(fā)生率為35％主要死亡原因骨髓衰竭/免疫缺陷(60％～70％)肺部并發(fā)癥(10％～15％)惡性腫瘤(5％～10％)第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日舒-戴二氏綜合征核糖體合成缺陷的疾病造血干細(xì)胞缺陷基質(zhì)細(xì)胞缺陷細(xì)胞凋亡增加端?？s短加速突變基因SBDS（7q11），90％以上的患者存在本基因突變第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)胰腺外分泌功能不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減少。嬰兒期出現(xiàn)消化道吸收不良及脂肪瀉、營養(yǎng)不良，隨著年齡增長逐漸減輕中性粒細(xì)胞減少反復(fù)細(xì)菌、真菌等感染軀體畸形約半數(shù)患者有骨干骺端軟骨發(fā)育不良、肋骨胸骨發(fā)育異常身材矮小、腹部膨隆，魚鱗樣皮疹、毛發(fā)稀少、肝腫大，牙齒發(fā)育不良、皮膚色素沉著等學(xué)習(xí)困難第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日血液系統(tǒng)異常中性粒細(xì)胞減少，最常見（88％～100％）其中1/3慢性、2/3間斷性全血細(xì)胞減少，約20％(10％～65％)高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為MDS/AMLAML發(fā)生年齡1～43歲骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)異常至今未發(fā)現(xiàn)非血液系統(tǒng)腫瘤第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)胰腺外分泌功能不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶減少糞便中脂肪含量異常增多MRI或CT可見胰腺被脂肪組織侵犯中性粒細(xì)胞減少骨髓造血衰竭等臨床表現(xiàn)SBDS基因突變分析第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日治療原則胰腺功能不全口服補(bǔ)充胰酶，低脂飲食，服用脂溶性維生素中性粒細(xì)胞缺乏反復(fù)感染者G-CSF可提高中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)貧血或血小板減少雄激素偶可有作用唯一的治療方法是造血干細(xì)胞移植注意避免心臟毒性第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日預(yù)后中位生存時(shí)間為35年中位發(fā)生腫瘤的年齡為18歲（2-43歲）50歲時(shí)腫瘤發(fā)生率為71％所有患者應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、骨髓穿刺，評價(jià)骨髓增生情況及有無染色體異常第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血核糖體合成障礙性疾病原癌基因cmyc激活等常染色體顯性遺傳第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)血液系統(tǒng)異常主要累及紅系細(xì)胞出生時(shí)即有貧血35％先天畸形較輕顱面畸形、橈骨異常、心臟及腎臟結(jié)構(gòu)異常等腫瘤發(fā)生率相對較低血液腫瘤或?qū)嶓w瘤（1.9%）骨肉瘤最為常見第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日治療原則首選皮質(zhì)類固醇激素推薦潑尼松每天2mg/kg。緩慢減量至最小維持劑量濃縮紅細(xì)胞輸注治療應(yīng)去鐵治療重組IL一3對部分患者可能有效造血干細(xì)胞移植HLA相合同胞供者移植明顯好于無關(guān)供者移植5年生存率分別為(72.7±10.7)％和(19.1士11.9)%第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日預(yù)后25％患者可出現(xiàn)自發(fā)緩解中位生存時(shí)間為39年75%的患者對皮質(zhì)類固醇激素治療有反應(yīng)僅少數(shù)患者可獲持續(xù)性緩解超過80%的激素有效患者成為皮質(zhì)類固醇激素依賴者HLA相合同胞供者移植5年生存率可達(dá)70%以上第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日重型先天性中性粒細(xì)胞缺乏癥少見病常染色體顯性遺傳的ELA2(60％-80%)，GFI1(2%)常染色體隱性遺傳的HAX1X連鎖性聯(lián)遺傳的WAS臨床表現(xiàn)嬰兒期起中性粒細(xì)胞絕對值低于0.5×109/L頻繁的嚴(yán)重感染無特征性的先天畸形有發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn)無繼發(fā)實(shí)體瘤和再障的報(bào)道第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)1個月內(nèi)至少3次中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少排除循環(huán)性的中性粒細(xì)胞減少、免疫性中性粒細(xì)胞減少和脾功能亢進(jìn)骨髓檢查顯示早幼粒細(xì)胞發(fā)育停滯排除早期MDS和白血病基因檢測第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日治療原則一線治療為G-CSF5-10ug/kg·d或隔天一次90％患者有效對G-CSF治療無效或轉(zhuǎn)變?yōu)镸DS/AML的患者造血干細(xì)胞移植是主要治療方法20歲后白血病累計(jì)發(fā)生率為25％以上第三十頁，共三十四頁，2022年，8月28日先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥極為少見常染色體隱性遺傳c-mpl基因突變臨床表現(xiàn)嬰兒血小板減少性紫癜通常無先天性軀體畸形相關(guān)檢測骨髓巨核細(xì)胞減少或缺如血清TPO水平升高50％患者5歲前進(jìn)展為全血細(xì)胞減少，也有進(jìn)展為AML/MDS第三十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日小結(jié)臨床工作中需要認(rèn)真區(qū)分先天性及獲得性骨髓衰竭性疾病典型的IBMFS患者有特征性的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查臨床醫(yī)師需要仔細(xì)詢問病史和進(jìn)行體格檢查注意詢問死胎及相關(guān)家族史條件允許時(shí)需行基因檢測第三十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日病例患兒，男，12歲乏力、間斷鼻衄1年病初血常規(guī)WBC2.39×109/L，Hgb69g/L，Plt