兒童復(fù)發(fā)性喘息的診治策略

兒童復(fù)發(fā)性喘息的診治策略第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日

喘息是5歲以下兒童最常見的一個(gè)呼吸道癥狀，1/3兒童至少有過一次喘息史。而且具有一定異質(zhì)性，且多數(shù)與病毒感染有關(guān)，所以鑒別病毒感染后喘息與哮喘首次或反復(fù)發(fā)作仍然很困難。喘息的兒童求診是為了兩方面的原因:

尋求潛在的病因

制定合理的治療計(jì)劃第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日常見喘息原因氣管狹窄氣道分泌物阻塞氣道粘膜充血水腫氣道平滑肌痙攣先天氣道畸形氣管支氣管軟化異常物質(zhì)機(jī)械阻塞氣管外因素：氣管食管瘺，胃食管返流，喉軟化，聲帶麻痹、血管環(huán)第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日過敏：仍是哮喘的最主要病因；各種過敏原刺激引起氣道慢性過敏性炎癥。室內(nèi)過敏原：螨蟲、真菌、蟑螂、居家裝修、寵物、玩具等；室外過敏原：各種花粉、大氣污染；食物過敏：海鮮、牛奶、雞蛋、水果等。第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日病毒感染：以呼吸道合抱病毒（RSV）最常見，占引起喘息性疾病病毒的78.2%；其他還有腺病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒。新發(fā)現(xiàn)一種人類偏肺病毒（hMPV）也可引起喘息，與RSV有類似特點(diǎn)，是一種單鏈RNA病毒；CoxaV.B可引起急性哮吼性氣管支氣管炎；輪狀病毒感染也可以引起喘息。第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日胞內(nèi)菌感染：也是引起喘息的常見病因。CP感染——小嬰兒、老年人喘息MP感染——學(xué)齡前、學(xué)齡兒喘息；MP感染還可引起痙咳，稱類百日咳樣綜合征。支氣管肺發(fā)育不良、肺功能低下是嬰幼兒期暫時(shí)性喘息的主要原因。合并感染時(shí)更易喘息。其他：先天性喉喘鳴、支氣管異物、胃食道反流也可引起喘息。第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日5歲以下兒童喘息性疾病的臨床表型中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)分會(huì)呼吸學(xué)組,等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2008,46(10):745-753.喘息只是癥狀，是哪一型喘息？其實(shí)早期很難界定第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日高度提示哮喘診斷的喘息兒童臨床癥狀多于每月1次的頻繁發(fā)作性喘息活動(dòng)誘發(fā)的咳嗽或喘息非病毒感染導(dǎo)致的夜間咳嗽喘息癥狀持續(xù)至3歲以后中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)分會(huì)呼吸學(xué)組,等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2008,46(10):745-753.第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日主要標(biāo)準(zhǔn)－下列中的1項(xiàng)：父母有哮喘史經(jīng)醫(yī)生診斷為特應(yīng)性皮炎有吸入變應(yīng)原過敏的依據(jù)次要標(biāo)準(zhǔn)－下列中的2項(xiàng)：有食物變應(yīng)原致敏的依據(jù)外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥4%與感冒無關(guān)的喘息哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)的意義哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)能有效地預(yù)測(cè)3歲內(nèi)喘息兒意發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險(xiǎn)性1在過去1年喘息≥4次，具有1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素或2項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素(嚴(yán)格指標(biāo))患兒3歲以內(nèi)出現(xiàn)喘息發(fā)作，具有1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素或2項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素（寬松指標(biāo)）21中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)分會(huì)呼吸學(xué)組,等.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2008,46(10):745-753.2CASTRO-RODRíGUEZJA,etal.AClinicalIndextoDefineRiskofAsthmainYoungChildrenwithRecurrentWheezing.AmJRespirCritCareMed,2000,162:1403–1406.第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日API可合理、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)3歲內(nèi)

喘息患兒發(fā)展為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)喘息患兒年齡OR*靈敏度特異度陽性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值到6歲9.827.5%96.3%47.5%91.6%到8歲5.816.3%96.7%43.6%88.2%到11歲4.315.0%96.1%42.0%85.6%到13歲5.714.8%97.0%51.5%84.2%CASTRO-RODRíGUEZJA,etal.AClinicalIndextoDefineRiskofAsthmainYoungChildrenwithRecurrentWheezing.AmJRespirCritCareMed,2000,162:1403–1406.哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)嚴(yán)格指標(biāo)陽性的患兒在6-13歲發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加倍哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)嚴(yán)格指標(biāo)特異度均高于95%，即95%的嚴(yán)格指標(biāo)陰性患兒在6-13歲不發(fā)生哮喘第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日兒童復(fù)發(fā)性喘息的預(yù)測(cè)兒童復(fù)發(fā)性喘息治療的研究進(jìn)展第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日兒童復(fù)發(fā)性喘息治療的治療策略1兒童復(fù)發(fā)性喘息治療方案的選擇？2足劑量治療方案開始時(shí)間？3足劑量治療方案的有效性？4足劑量治療方案的具體實(shí)施？第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日EPR-3推薦ICS用于哮喘的長期控制對(duì)于5歲以下的兒童，如果過去一年內(nèi)至少有4次氣喘發(fā)作，而且改良哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)（API）為正數(shù)（表明未來發(fā)生持續(xù)性哮喘的可能性升高）1，美國哮喘教育與預(yù)防項(xiàng)目專家組報(bào)告3(EPR-3)推薦吸入糖皮質(zhì)激素可作為哮喘的長期控制藥物2第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日GINA2009推薦對(duì)于5歲以下的間隙性喘息兒童，如果有哮喘的風(fēng)險(xiǎn)（過去一年內(nèi)至少有3次喘息發(fā)作），應(yīng)該給予每日控制治療，包括吸入糖皮質(zhì)激素（能達(dá)到控制的最低劑量）。第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)中指出：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志.2008;46:745-53.

5歲以下喘息的兒童：“如哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽性，建議按哮喘規(guī)范治療”第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日學(xué)齡前兒童復(fù)發(fā)性喘息的治療是復(fù)雜的!哮喘的診斷很難被確認(rèn)；絕大多數(shù)兒童癥狀是非持續(xù)性的；依從性差。NEnglJMed2011;365:1990-2001.第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日哮喘患者并未依據(jù)指南的

推薦意見得合理的治療國外研究發(fā)現(xiàn)，僅15%患者在急診或住院后的30天內(nèi)接受了醫(yī)生給予的ICS治療有相當(dāng)比例的患者（40%）在急診或住院后的30天內(nèi)未使用任何哮喘藥物治療McLaughlinT,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion,2007,23(6):1319–1328.第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日長期吸入糖皮質(zhì)激素治療依從性現(xiàn)狀藥物持有率均值（%）0.160.12霧化吸入布地奈德組非霧化吸入糖皮質(zhì)激素組吸入糖皮質(zhì)激素的一年內(nèi)藥物持有率**藥物持有率：用藥天數(shù)與隨訪天數(shù)的比值一項(xiàng)來自佛羅里達(dá)Medicaid系統(tǒng)中10976例年齡≤8歲的兒童（平均年齡3.8歲）的研究發(fā)現(xiàn)，患者因哮喘發(fā)作急診或住院后一年內(nèi)，吸入糖皮質(zhì)激素患者的藥物持有率平均值僅為12%-16%CamargoC,etal.AmJHealth-SystPharm.2007;64:1054-1061.第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日

怎么辦？能否找到一個(gè)替代方案（alternativestrategies）？在早期呼吸道疾病癥狀時(shí)間斷足劑量治療方案？！第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日兒童復(fù)發(fā)性喘息治療的研究進(jìn)展1兒童復(fù)發(fā)性喘息治療方案的選擇？2足劑量治療方案開始時(shí)間？3足劑量治療方案的有效性？4足劑量治療方案的具體實(shí)施？第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日復(fù)發(fā)性喘息治療足劑量方案開始時(shí)間根據(jù)預(yù)先定義的癥狀體征，先于喘息發(fā)作提早開始治療足劑量治療方案開始時(shí)間個(gè)體化調(diào)查每一位入組患者家長，預(yù)先定義喘息發(fā)作前的呼吸道疾病早期癥狀體征1-2常見先于喘息發(fā)作的早期呼吸道疾病癥狀？1BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.2ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究對(duì)象在238例12-59月的持續(xù)性喘息的患兒中調(diào)查先于喘息發(fā)作的癥狀和體征，由患兒的父母填寫調(diào)查表，并記錄患兒1年內(nèi)的情況入組標(biāo)準(zhǔn)：過去1年內(nèi)在上呼吸道感染期間，出現(xiàn)過兩次及以上的中重度喘息發(fā)作，但發(fā)作間期狀況良好，不具備持續(xù)性哮喘的特征Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日調(diào)查問卷問題：1您認(rèn)為您的孩子呼吸道疾病最初始的癥狀是什么？2您認(rèn)為讓您確認(rèn)孩子會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的呼吸道疾病的最重要的癥狀是什么？3為了減輕您的孩子的呼吸道疾病癥狀，出現(xiàn)哪兩種癥狀時(shí)您會(huì)給予藥物治療？癥狀總體分類特定的癥狀和體征外表的改變黑眼圈、目光呆滯、眼睛流淚食欲的改變進(jìn)食少/不進(jìn)食、有痰/嘔吐行為問題尿床、挑食/胡思亂想/煩躁、多動(dòng)、活動(dòng)少（不愿意玩）

呼吸問題呼吸差、無法呼吸、鼻翼煽動(dòng)、沒有呼吸、拉肋骨/頸部，呼吸急促、呼吸困難、氣色不好、情緒低落睡眠改變覺醒、白天犯困/昏昏欲睡輕度咳嗽咳嗽次數(shù)少、程度輕、不需關(guān)注重度咳嗽反復(fù)、持續(xù)的咳嗽、活動(dòng)受限、睡眠受到影響、“哮喘樣咳嗽

發(fā)熱任何發(fā)熱、高熱、皮膚觸摸起來熱呼吸道雜音聲音嘶啞、打呼嚕胸部雜音氣過水聲、水泡音、干啰音鼻部癥狀鼻塞、流涕、打噴嚏調(diào)查中包括的癥狀：Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日

呼吸道疾病初發(fā)癥狀呼吸道疾病初發(fā)癥狀比例最高的依次為鼻部癥狀、重度咳嗽和輕度咳嗽（第一次呼吸道疾病期間比例分別為41%、29%和13%）患者比例（%）輕度咳嗽重度咳嗽鼻部癥狀行為改變胸部雜音呼吸問題隨機(jī)分組階段第一次呼吸道疾病期間第二次呼吸道疾病期間Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日呼吸道疾病期間確定藥物治療開始時(shí)間的癥狀對(duì)于患兒的父母來說，確定藥物治療開始時(shí)間最常用的癥狀為重度咳嗽（患者比例在三個(gè)不同階段分別為42%、46%和51%）Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.輕度咳嗽重度咳嗽鼻部癥狀胸部雜音呼吸問題患者比例（%）隨機(jī)分組階段第一次呼吸道疾病期間第二次呼吸道疾病期間第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究結(jié)論根據(jù)患兒父母的調(diào)查，可判斷呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀重度咳嗽是呼吸道疾病常見的早期癥狀，且可作為喘息發(fā)作的先兆癥狀根據(jù)先于喘息發(fā)作的呼吸道疾病癥狀，提前給予藥物治療，而不是等到喘息發(fā)作Rivera-SpoljaricK,etal.Signsandsymptomsthatprecedewheezinginchildrenwithapatternofmoderate-to-severeintermittentwheezing.JPediatr,2009,154:877-881.第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日兒童復(fù)發(fā)性喘息治療的研究進(jìn)展1兒童復(fù)發(fā)性喘息治療方案的選擇？2足劑量治療方案開始時(shí)間？3足劑量治療方案的有效性？4足劑量治療方案的具體實(shí)施？第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究設(shè)計(jì)在持續(xù)性喘息發(fā)作的患兒中，足劑量應(yīng)用ICS的有效性研究終點(diǎn)：疾病嚴(yán)重程度的改變BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日霧化吸入布地奈德（1mg，bid，7d）-足劑量安慰劑霧化吸入布地奈德組（n=96）安慰劑組（n=47）研究方法238例12-59月齡中重度喘息發(fā)作患兒呼吸道疾病期間均給予沙丁胺醇治療BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究對(duì)象的基線資料特征布地奈德組（n=96例）常規(guī)治療組（n=47例）年齡（月）35.4±12.435.7±13.7男性比例（%）65.348.9身高（cm）95.2±8.094.4±10.2每年因喘息到急診的次數(shù)1.1±2.91.1±1.5去年使用控制藥物比例（%）36.827.7去年使用吸入糖皮質(zhì)激素比例（%）34.719.2BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究結(jié)果與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德組患者呼吸困難評(píng)分更低（P=0.003）呼吸困難評(píng)分布地奈德組常規(guī)治療組平均分值天數(shù)布地奈德組常規(guī)治療組呼吸困難評(píng)分曲線下面積4.2（3.1,5.2）6.7（5.2,8.1）與常規(guī)治療組相比的P值0.003-BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究結(jié)果布地奈德組常規(guī)治療組平均分值活動(dòng)受限評(píng)分與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德組患者活動(dòng)受限評(píng)分更低（P=0.01）天數(shù)布地奈德組常規(guī)治療組活動(dòng)受限評(píng)分曲線下面積4.8（3.7,5.9）7.0（5.5,8.6）與常規(guī)治療組相比的P值0.01-BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究結(jié)果總癥狀評(píng)分平均值布地奈德組常規(guī)治療組平均分值天數(shù)與常規(guī)治療組相比，足劑量霧化吸入布地奈德總癥狀評(píng)分更低（P=0.01）布地奈德組常規(guī)治療組總癥狀評(píng)分均值曲線下面積5.8（4.8,6.7）7.6（6.3,9.0）與常規(guī)治療組相比的P值0.01-BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究結(jié)論足劑量霧化吸入布地奈德治療可顯著降低喘息患兒嚴(yán)重程度BacharierLB,etal.EpisodicUseofanInhaledCorticosteroidorLeukotrieneReceptorAntagonistinPreschoolChildrenwithModerate-to-SevereIntermittentWheezing.JAllergyClinImmunol.2008December;122(6):1127–1135.第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日2012-2011年影響因子：53.298第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日入選標(biāo)準(zhǔn)過去一年至少有4次喘息發(fā)作（或喘息發(fā)作3次，控制藥應(yīng)用≥3個(gè)月）mAPI陽性至少有1次發(fā)作需要應(yīng)用全身激素者或至少有1次急性發(fā)作需急診或住院者在2周導(dǎo)入期間，每周應(yīng)用沙丁胺醇少于3天,夜間覺醒少于2晚者排除標(biāo)準(zhǔn)過去一年中因喘息曾接受6個(gè)療程以上口服糖皮質(zhì)激素治療者過去一年中因喘息曾住院超過2次者M(jìn)IST研究對(duì)象（12～53月齡兒童）ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日MIST研究設(shè)計(jì)在反復(fù)氣喘發(fā)作、哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)陽性的患兒中，間斷足劑量應(yīng)用ICS的有效性主要終點(diǎn)：急性發(fā)作的頻率，即12個(gè)月的治療期內(nèi)，使用口服糖皮質(zhì)激素治療喘息急性發(fā)作的療程數(shù)ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日足劑量布地奈德組用藥方案導(dǎo)入期：2周治療期：52周除呼吸道疾病期間*呼吸道疾病期間*安慰劑每晚一次，沙丁胺醇按需用藥安慰劑每晚一次布地奈德（1.0mg）a.m.布地奈德（1.0mg）p.m.僅用7天*根據(jù)患兒父母的調(diào)查，判斷呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀，并根據(jù)這些特定的癥狀確認(rèn)兒童治療開始時(shí)間，即呼吸道疾病開始出現(xiàn)癥狀或表現(xiàn)時(shí)，開始給患兒使用7天療程的足劑量布地奈德治療ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究結(jié)果患者比例（%）53.47.66.11.56.121.53.9根據(jù)患兒父母的調(diào)查，呼吸道疾病期間先于喘息發(fā)作的癥狀主要有咳嗽、鼻部癥狀等咳嗽胸部雜音呼吸問題呼吸雜音外表、食欲、行為、活動(dòng)或睡眠改變鼻部癥狀發(fā)熱ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.患兒呼吸道疾病癥狀調(diào)查結(jié)果第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究結(jié)果過去1年內(nèi)和隨訪期間接受全身激素干預(yù)治療的患者比例過去1年內(nèi)曾接受全身激素干預(yù)治療的患者比例為100%，而足劑量布地奈德治療患者不需全身激素干預(yù)比例為54%ZeigerRS,etal.DailyorIntermittentBudesonideinPreschoolChildrenwithRecurrentWheezing.NEnglJMed,2011,365:1990-2001.過去1年內(nèi)曾接受全身激素干預(yù)治療口服潑尼松龍療程01234561009080706050403020100患者（%）第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究結(jié)果7.03.27患者一年內(nèi)的急性發(fā)作次數(shù)*治療后急性發(fā)作次數(shù)參照呼吸道疾病的治療次數(shù)足劑量布地奈德組治療前1年內(nèi)和治療后1年后急性發(fā)作次數(shù)的比較足劑量布地奈德組治療前1年內(nèi)患者平均急性發(fā)作