兒童風(fēng)濕性疾病診斷治療

兒童風(fēng)濕性疾病診斷治療第一頁，共三十一頁，2022年，8月28日

風(fēng)濕性疾病(rheumaticdiseases)

泛指影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍組織如肌肉、肌腱、筋膜、滑囊的一組疾病，以疼痛為主要表現(xiàn)。

可以由感染性、免疫性、內(nèi)分泌性、代謝性、遺傳性、腫瘤性、退化性及地理環(huán)鏡等因素所致。風(fēng)濕性疾病可以是系統(tǒng)性的也可以是局限性的。第二頁，共三十一頁，2022年，8月28日一、風(fēng)濕性疾病的臨床特點㈠與感染相關(guān)盡管風(fēng)濕性疾病的病因不明,普遍認(rèn)為感染可能是重要的發(fā)病因素。如風(fēng)濕熱與A組β溶血性鏈球菌感染相關(guān)聯(lián)。感染致機(jī)體對病原體的抗原發(fā)生免疫反應(yīng),形成免疫復(fù)合物;感染后機(jī)體對病原體的特異性免疫反應(yīng)與自身抗原起交叉反應(yīng)均可導(dǎo)致風(fēng)濕性疾病。第三頁，共三十一頁，2022年，8月28日㈡與遺傳相關(guān)風(fēng)濕性疾病的發(fā)生與患者的遺傳背景和易感性相關(guān)。幼年強(qiáng)直性脊柱炎大多發(fā)生于HLA-B27陽性的患兒中,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與HLA-DRB1*0410相關(guān)聯(lián)。第四頁，共三十一頁，2022年，8月28日㈢為異質(zhì)性疾病風(fēng)濕性疾病都存在不同亞型,由于患者的遺傳素質(zhì)不同,病因不同,發(fā)病機(jī)理不同致患者的病程、輕重、類型及對治療的反應(yīng)不盡相同。提示臨床醫(yī)生處理這些疾病無論在診斷還是在治療上都不該千篇一律。第五頁，共三十一頁，2022年，8月28日㈣累及多系統(tǒng)、多器官風(fēng)濕性疾病大多數(shù)為侵犯多系統(tǒng)、多器官的疾病,缺乏能與其它疾病區(qū)分的獨特特征。臨床上常應(yīng)用的風(fēng)濕性疾病分類標(biāo)準(zhǔn)多為臨床表現(xiàn)包含癥狀和化驗檢查的組合,因此診斷的特異性不可能為百分之百。第六頁，共三十一頁，2022年，8月28日㈤早期診斷困難風(fēng)濕性疾病早期診斷有時較為困難，因為有診斷價值的臨床表現(xiàn)的形成需要一個過程,符合特異診斷標(biāo)準(zhǔn)可能需數(shù)月甚至數(shù)年。在此期間需反復(fù)臨床評估，有時候需重新考慮診斷。例如符合幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(JRA)診斷的患兒，幾年以后可能出現(xiàn)貧血和/或蛋白尿和/或高滴度抗核抗體，先期癥狀出現(xiàn)數(shù)年后有可能發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。第七頁，共三十一頁，2022年，8月28日二、風(fēng)濕性疾病免疫發(fā)病機(jī)理

機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原喪失耐受，產(chǎn)生自身抗體和特異性自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞導(dǎo)致自身組織、器官的損傷是風(fēng)濕性疾病的主要致病機(jī)理。第八頁，共三十一頁，2022年，8月28日

JRA:抗原特異性T細(xì)胞起主要作用，表現(xiàn)為滑膜組織中主要為T細(xì)胞浸潤，浸潤的T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子呈Thl傾向，升高的細(xì)胞因子為IL-2、IFN-γ，其與疾病活動及各種炎性指標(biāo)呈明顯正相關(guān)關(guān)系。第九頁，共三十一頁，2022年，8月28日

SLE:自身反應(yīng)性B細(xì)胞的活化和T細(xì)胞抑制功能的異常，與SLE患者血清中有自身抗體產(chǎn)生有關(guān)。研究表明SLE患者活動期外周血中的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，且其減少的程度與病情、血中抗雙鏈DNA抗體的水平呈負(fù)相關(guān)。第十頁，共三十一頁，2022年，8月28日三、風(fēng)濕性疾病的分類I

1.彌漫性結(jié)締組織病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,多發(fā)性肌炎與皮肌炎，干燥綜合征等，壞死性血管炎及其他血管疾病,)。2.與脊柱炎相關(guān)的風(fēng)濕病(強(qiáng)直性脊柱炎,瑞特氏綜合征,銀屑病關(guān)節(jié)炎等)。3.退行性關(guān)節(jié)病(骨關(guān)節(jié)痛,骨關(guān)節(jié)炎等)4.與感染因素有關(guān)的風(fēng)濕病(風(fēng)濕熱，萊姆病等)

5.與風(fēng)濕狀態(tài)有關(guān)的代謝性和內(nèi)分泌病(痛風(fēng),指端肥大癥等)6.腫瘤引起的骨關(guān)節(jié)病變(滑膜瘤,滑膜肉瘤,絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎等)7.與風(fēng)濕病有關(guān)聯(lián)的神經(jīng)病變性疾病(神經(jīng)病變性關(guān)節(jié)炎,椎管狹窄等)8.伴有骨、骨膜和軟骨病變的風(fēng)濕病(骨質(zhì)疏松,骨軟骨炎等)9.非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病(肌腱炎和/或滑囊炎,腱鞘囊腫,雷諾氏病和雷諾氏現(xiàn)象等)10.與風(fēng)濕病有關(guān)的其他各種疾病(結(jié)節(jié)性脂膜炎,藥物誘發(fā)的風(fēng)濕性綜合征等)第十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日三、風(fēng)濕性疾病的分類II1.幼年類特發(fā)性關(guān)節(jié)炎2.彌漫性結(jié)締組織?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡,多發(fā)性肌炎與皮肌炎，干燥綜合征等）3.血管炎及其他血管疾病第十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日四、風(fēng)濕性疾病診斷㈠臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)與軟組織疼痛為風(fēng)濕性疾病最常見的癥狀之一。風(fēng)濕性疾病系統(tǒng)性表現(xiàn)：皮膚光敏感,皮疹,脫發(fā),Raynaud現(xiàn)象眼眼紅,眼痛,視力下降口腔口腔潰瘍,口干胸部心悸,胸痛,呼吸困難胃腸道腹痛,腹瀉,吞咽困難泌尿系統(tǒng)血尿,泡沫尿血液系統(tǒng)出血,貧血,血栓栓塞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛,抽搐,癱瘓第十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日㈡體格檢查1.體格檢查重點為受累關(guān)節(jié)有無腫痛,功能障礙和關(guān)節(jié)畸形。2.各系統(tǒng)體格檢查,評估各系統(tǒng)受累情況及重要臟器功能,直接關(guān)聯(lián)疾病診斷治療。第十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日㈢實驗室和輔助檢查1.實驗室檢查(1)一般檢查：三大常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、肝、腎功能、HBV、ASO、免疫球蛋白和補(bǔ)體，HLAB27(2)自身抗體：抗dsDNA抗體SLE(50%),特異性高抗ssDNA抗體SLE(70%),非特異性抗組蛋白抗體藥物誘發(fā)狼瘡(95~1O0%)抗U1RNP抗體MCTD(100%)抗Sm抗體SLE(30%),標(biāo)記性抗體抗SSA抗體SS(70%),SLE(30%)抗SS-B抗體SS(60%),SLE(10%)抗Scl-70抗體SSc(20%),標(biāo)記性抗體抗著絲點抗體局限型SSc(80%),標(biāo)記性抗體抗Jo-1抗體PM(30%),標(biāo)記性抗體第十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日抗核抗體（ANA）

ANA陽性可在許多疾病中出現(xiàn)。約99%的活動期SLE病人ANA陽性，但它的特異性差。ANA陽性且伴有特征性狼瘡癥狀則支持狼瘡診斷。

ANA陰性幾乎可除外SLE的診斷。對預(yù)后和療效觀察的意義人們的意見不盡一致，一般認(rèn)為ANA在狼瘡活動期陽性率和滴度均增高，在緩解期陽性率和滴度均減低。

在非狼瘡性結(jié)締組織病中，ANA陽性率為50%，即使在健康獻(xiàn)血者中，偶爾也可檢出ANA。所以ANA陽性本身不能確診任何疾病。第十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日類風(fēng)濕因子(RF)

類風(fēng)濕因子為針對IgGFc段上抗原決定簇的抗體。RF無特異性,除了JIA外,SLE、MCTD和其它疾病如病毒(風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒、EB病毒)、結(jié)核、寄生蟲感染和其它慢性炎癥性疾病(亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝臟病變)亦可陽性。第十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日⑶關(guān)節(jié)滑液檢查滑液分析是重要的檢查之一，尤其對單關(guān)節(jié)炎。從滑液可發(fā)現(xiàn)積血、微生物或尿酸鹽結(jié)晶，分別對創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有確診價值。第十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日2.關(guān)節(jié)影像檢查(1)X線片關(guān)節(jié)X線片可記錄病變在大體解剖方面的異常，反映關(guān)節(jié)損傷程度、病變進(jìn)展速度及對治療的反應(yīng)。因此，關(guān)節(jié)X線片應(yīng)列為常規(guī)檢查項目。依據(jù)不同關(guān)節(jié)炎的好發(fā)部位行X線片檢查。⑵計算機(jī)斷層掃描(CT)CT優(yōu)于X線片之處在于其分辨率高并能做軸位成像，對軟組織、骨與關(guān)節(jié)都能清楚顯示，尤其對脊柱的椎小關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)。目前，骶髂關(guān)節(jié)CT檢查在臨床應(yīng)用較為廣泛。⑶磁共振成像和B超檢查磁共振成像和B超檢查已在關(guān)節(jié)疾病中開始應(yīng)用，除顯示骨質(zhì)病變，對半月板、關(guān)節(jié)軟骨、韌帶、滑膜和關(guān)節(jié)腔積液等病變都可顯示。3.病理檢查腎活檢對狼瘡、肌活檢對多肌炎/皮肌炎、唇腺活檢對干燥綜合征、關(guān)節(jié)滑膜活檢對不同病因所致關(guān)節(jié)炎有診斷意義。第十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日

㈣風(fēng)濕性疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)1.風(fēng)濕性疾病的診斷目前仍主要依靠由臨床癥狀、影像學(xué)和血清學(xué)檢查指標(biāo)為主要內(nèi)容的疾病分類標(biāo)準(zhǔn),任何分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性及特異性皆非100%，因此不能絕對地認(rèn)為符合該標(biāo)準(zhǔn)即為該病，不符合該標(biāo)準(zhǔn)即非該病。2.兒內(nèi)科學(xué)的基礎(chǔ)結(jié)合疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合分析為診斷的關(guān)鍵。3.免疫學(xué)和免疫遺傳學(xué)研究進(jìn)展將有助疾病早期診斷。第二十頁，共三十一頁，2022年，8月28日五、風(fēng)濕性疾病治療原則1.兒童風(fēng)濕性疾病的治療需多學(xué)科協(xié)作，個體化地滿足每個病兒需要。

2.對病情評估則是治療方案和劑量選擇的依據(jù)。3.要經(jīng)常評估所選擇藥物和劑量對患者的風(fēng)險/效果比率，尋求最適宜的藥物和劑量。

4.治療方案除針對當(dāng)前癥狀的治療外，還應(yīng)包括如對JRA患兒的眼色素層炎、SLE患兒的早期腎炎等這類無癥狀的疾病的篩查。

5.風(fēng)濕病為慢性疾病，現(xiàn)行的治療不能治愈，治療目標(biāo)是最大程度地保護(hù)患兒的日常功能性活動，解除不舒適感，預(yù)防或減少器官損害和避免或最小化藥物毒性。6.物理療法可以改善關(guān)節(jié)炎患兒的關(guān)節(jié)活動，同樣避免患兒的肌肉攣縮和改善肌力。

第二十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日六、風(fēng)濕性疾病治療常用藥物㈠非甾體抗炎藥物（NSAIDs）㈡糖皮質(zhì)激素㈢氨甲喋呤（MTX）㈣環(huán)磷酰胺（CYC）㈤抗瘧藥，㈥柳氮磺吡啶（SASP）㈦霉酚酸脂（MMF）㈧環(huán)孢素A(CsA)㈨靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)㈩生物制劑第二十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日㈩生物制劑

益賽普：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白。作用機(jī)制為競爭性地與血中TNF-a結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性。劑量為0.4mg/kg,BIW。副作用主要有：嚴(yán)重的感染、膿血癥、肺結(jié)核以及機(jī)會感染。利妥昔單抗（美羅華）：是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合，此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)。劑量為375mg/m2

。副作用：發(fā)熱、寒顫、蕁麻疹/皮疹、、暫時性低血壓、少數(shù)病人發(fā)生出血、感染的發(fā)生率并不比預(yù)期的高。第二十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日常見兒童風(fēng)濕病簡介第二十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日一、幼年類特發(fā)性關(guān)節(jié)炎第二十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日二、彌漫性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡多發(fā)性肌炎與皮肌炎干燥綜合征硬皮病混合結(jié)締組織病第二十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日三、血管炎及其他血管疾病

（2005年維也納會議兒童血管炎分類）Ⅰ大血管炎

Takayasu動脈炎Ⅱ中等大小血管炎兒童期結(jié)節(jié)性多動脈炎皮膚多動脈炎川崎病Ⅲ小血管炎

A肉芽腫性：Wegencr’s肉芽腫(WG)，Churg-strauss綜合征

B非肉芽腫性：顯微鏡性多血管炎，過敏性紫癜，孤立的皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎，低補(bǔ)體血癥蕁麻疹血管炎Ⅳ其他血管炎：白塞氏病，繼發(fā)于感染、腫瘤、藥物的血管炎，包括過敏性血管炎，孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，Cogan’s綜合征，未分類血管炎第二十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日四、巨噬細(xì)胞活化綜合征

巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophageactivationsyndrome，MAS)是一種兇險的急癥，可以并發(fā)于多種風(fēng)濕性疾病，尤其是全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。起病常常急驟，有時毫無預(yù)兆，突然發(fā)生，迅速進(jìn)展。常常并發(fā)在疾病的活動期，如未及時診斷及積極治療，往往預(yù)后較差。

第二十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日

T淋巴細(xì)胞和分化完好的巨噬細(xì)胞持續(xù)過度增生可以造成細(xì)胞因子，如TNF、IL-1、IL-6在短期