變更偏差糾偏

會(huì)計(jì)學(xué)1變更偏差糾偏主要內(nèi)容定義新修訂的GMP中內(nèi)容目的范圍分類職責(zé)變更程序變更流程批準(zhǔn)前行動(dòng)常見問題2第1頁/共72頁變更的定義為了改進(jìn)之目的而提出的對(duì)藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項(xiàng)內(nèi)容的變化。

3第2頁/共72頁新修訂的GMP關(guān)于變更控制的內(nèi)容第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔

料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。4第3頁/共72頁第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。5第4頁/共72頁第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百四十五條變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。6第5頁/共72頁變更控制的目的

保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)的相關(guān)變更被及時(shí)有效的運(yùn)行、批準(zhǔn)、回顧和記錄，以確保：質(zhì)量安全有效，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足所有的法律、法規(guī)產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期里所有變更應(yīng)能有效追溯變更涉及的質(zhì)量、經(jīng)營、安全環(huán)境與健康可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估和管理7第6頁/共72頁8變

更

控

制

涉

及

的

方

面變更控制供應(yīng)商開發(fā)工藝改進(jìn)設(shè)備改進(jìn)備件型號(hào)改變清洗程序改進(jìn)法規(guī)更新文件更新驗(yàn)證狀態(tài)改變清洗劑改進(jìn)新設(shè)備引進(jìn)新產(chǎn)品引進(jìn)第7頁/共72頁變更控制的范圍1.上市產(chǎn)品2.撤市產(chǎn)品3.廠房4.設(shè)備與設(shè)施5.檢驗(yàn)方法6.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)7.在藥監(jiān)部門注冊、備案的技術(shù)文件8.生產(chǎn)工藝9.物料供應(yīng)商10.直接接觸藥品的包裝材料11.文件、記錄12.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更舉例9第8頁/共72頁變更的分類三類較大需通過系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。企業(yè)必須按照法規(guī)要求報(bào)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)。二類中度需通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)須根據(jù)《藥品注冊辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥監(jiān)部門備案。一類次要對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準(zhǔn)。10第9頁/共72頁變更分類的舉例三類較大如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更、制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更、直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更（如生產(chǎn)場地的變更）、新增藥品規(guī)格等變更。二類中度如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等一類次要如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更、實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應(yīng)商的改變等。11第10頁/共72頁變更控制專人（質(zhì)量部指定的專人）變更后續(xù)行動(dòng)的執(zhí)行行動(dòng)列表上變更行動(dòng)的執(zhí)行人變更行動(dòng)的執(zhí)行人申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動(dòng)的跟蹤變更行動(dòng)的反饋?zhàn)兏赡苌婕暗降牟块T公司中各個(gè)部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé)

12第11頁/共72頁變更控制各部門的職責(zé)申請者根據(jù)崗位職責(zé)及SOP提出公司中各個(gè)部門對(duì)變更申請?jiān)u估、審核、制訂行動(dòng)計(jì)劃對(duì)經(jīng)質(zhì)量部負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)的變更申請和行動(dòng)計(jì)劃實(shí)施，形成書面報(bào)告報(bào)給質(zhì)量管理部門。質(zhì)量管理部門對(duì)變更的管理，并指定專人負(fù)責(zé)界定分類，組織評(píng)估和審核，制訂行動(dòng)計(jì)劃，跟蹤實(shí)施情況，對(duì)效果評(píng)價(jià)，及時(shí)反饋信息變更控制文件保存質(zhì)量部負(fù)責(zé)人對(duì)所有變更申請和行動(dòng)計(jì)劃進(jìn)行批準(zhǔn)對(duì)變更進(jìn)行批準(zhǔn)13第12頁/共72頁變

更

程

序14第13頁/共72頁變更執(zhí)行流程變更類別變更實(shí)施、批準(zhǔn)執(zhí)行流程一類變更由提出變更申請的部門自行評(píng)估、審核、實(shí)施變更備案流程二、三

類變更，以及不需要藥監(jiān)部門備案或批準(zhǔn)但對(duì)藥品質(zhì)量有影響的一

類變更經(jīng)質(zhì)量部負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后實(shí)施企業(yè)變更批準(zhǔn)流程15第14頁/共72頁變更備案流程一類變更由變更的發(fā)起人提出變更申請經(jīng)部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后實(shí)施由部門負(fù)責(zé)人組織相關(guān)人員（含使用部門負(fù)責(zé)人）對(duì)完成的變更進(jìn)行效果評(píng)價(jià)，提出是否批準(zhǔn)啟用的意見，交質(zhì)量管理部備案質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人進(jìn)行備案確認(rèn)。

上述變更不需要質(zhì)量部負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。16第15頁/共72頁提交變更申請給出變更申請編號(hào)發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準(zhǔn)準(zhǔn)備變更行動(dòng)列表行動(dòng)的落實(shí)變更的完成變更全過程的批準(zhǔn)變更全過程完成的反饋?zhàn)兏鼒?zhí)行情況的跟蹤企業(yè)變更批準(zhǔn)的流程17第16頁/共72頁18實(shí)施計(jì)劃未完成完成實(shí)施計(jì)劃提出變更申請（申請人）將變更申請表提交給變更控制專人（申請人）發(fā)放變更類型及變更申請表編號(hào)（變更控制專人）發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門（變更控制專人）給出是否同意的批復(fù)+實(shí)施計(jì)劃（各部門負(fù)責(zé)人）將信息反饋給變更控制專人（各部門負(fù)責(zé)人）總結(jié)：變更申請+實(shí)施計(jì)劃（變更控制專人）批準(zhǔn)：變更申請+實(shí)施計(jì)劃（質(zhì)量部負(fù)責(zé)人）發(fā)放：批準(zhǔn)的變更申請+實(shí)施計(jì)劃（變更控制專人）執(zhí)行實(shí)施計(jì)劃（各部門負(fù)責(zé)人）根據(jù)行動(dòng)列表跟蹤實(shí)施計(jì)劃執(zhí)行情況（變更控制專人）完成實(shí)施計(jì)劃（各部門負(fù)責(zé)人）執(zhí)行實(shí)施計(jì)劃（驗(yàn)證+穩(wěn)定性研究）（各部門負(fù)責(zé)人）通知變更控制行動(dòng)已完成實(shí)施計(jì)劃（各部門負(fù)責(zé)人）申報(bào)及批準(zhǔn)：藥監(jiān)部門補(bǔ)充申請（注冊部門）變更實(shí)施批準(zhǔn)（質(zhì)量部負(fù)責(zé)人）通知變更實(shí)施批準(zhǔn)決定（變更控制專人）修訂變更涉及的文件和SOP+員工培訓(xùn)（各實(shí)施部門）記錄第一次實(shí)施變更時(shí)間或批次（各實(shí)施部門）結(jié)束該變更并存檔涉及的所有文件（變更控制專人）企業(yè)變更批準(zhǔn)流程第17頁/共72頁實(shí)現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動(dòng)：—驗(yàn)證

—穩(wěn)定性研究

—修改SOP或相關(guān)文件

—員工培訓(xùn)等舉例：對(duì)于初級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動(dòng)有：1.包裝工藝驗(yàn)證2.跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)3.修改相關(guān)文件等變更批準(zhǔn)前的行動(dòng)19第18頁/共72頁

職責(zé)：

范圍：：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變

變更的發(fā)起工程部及機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門

變更執(zhí)行工程部

變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門

任務(wù)或措施：

再確認(rèn)

再驗(yàn)證

校準(zhǔn)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)變更20第19頁/共72頁變更控制過程常見問題1.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估沒有或不充分2.行動(dòng)未按期完成，變更不能按期關(guān)閉，

行動(dòng)不能執(zhí)行。3.新物料誤用于未驗(yàn)證過的產(chǎn)品4.變更未關(guān)閉，相關(guān)產(chǎn)品已發(fā)行5.變更行動(dòng)考慮不全6.穩(wěn)定性研究未進(jìn)行或過多7.太多的變更21第20頁/共72頁

偏差處理22第21頁/共72頁主要內(nèi)容定義新修訂的GMP中內(nèi)容必要性原則分類職責(zé)產(chǎn)生范圍處理過程生產(chǎn)偏差調(diào)查流程23第22頁/共72頁24偏差——與已經(jīng)批準(zhǔn)的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，它包括藥品生產(chǎn)的全過程和各種相關(guān)影響因素。偏差管理——對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。

第23頁/共72頁新修訂的GMP關(guān)于偏差管理的內(nèi)容第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。25第24頁/共72頁第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。26第25頁/共72頁第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。27第26頁/共72頁第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。28第27頁/共72頁偏差調(diào)查的必要性

對(duì)在生產(chǎn)過程中發(fā)生的偏差、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個(gè)重要方面，應(yīng)對(duì)偏差進(jìn)行徹底調(diào)查，并對(duì)結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤。29第28頁/共72頁偏差處理的原則任何人員必須按照已經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行管理和操作。出現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告并按偏差處理的程序進(jìn)行。嚴(yán)禁隱瞞不報(bào)偏差及產(chǎn)生原因或未經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的情況。30第29頁/共72頁偏差的分類1根據(jù)偏差管理的范圍分類——實(shí)驗(yàn)室和非實(shí)驗(yàn)室偏差A(yù).實(shí)驗(yàn)室偏差——任何與檢驗(yàn)過程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。

包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過程等問題引起的偏差。31第30頁/共72頁B.非實(shí)驗(yàn)室偏差——在排除實(shí)驗(yàn)室偏差以外的由于其它任何因素所引起的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響的偏差。其又可分為：

——非生產(chǎn)工藝偏差：因操作工未按程序操作、設(shè)備故障、生產(chǎn)環(huán)境或錯(cuò)誤投料等原因所引起的偏差?！a(chǎn)工藝偏差：因工藝本身缺陷引起的偏差，即使人員操作、設(shè)備和物料完全正確也不可避免。32第31頁/共72頁實(shí)驗(yàn)室偏差與生產(chǎn)偏差的關(guān)系因?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果異常易于發(fā)現(xiàn)——當(dāng)發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)首先開展實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的偏差調(diào)查——當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果異?？赡懿皇菍?shí)驗(yàn)室原因產(chǎn)生時(shí)，在實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的任何階段，均可啟動(dòng)生產(chǎn)偏差調(diào)查，以盡可能減少生產(chǎn)偏差所造成的影響。33第32頁/共72頁偏差的分類2根據(jù)對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小分類34次要偏差細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，臨時(shí)性的調(diào)整無需進(jìn)行深入的調(diào)查必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。

主要偏差導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，造成返工、回制等后果，違反GMP及SOP的文件必須進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因采取糾正措施進(jìn)行整改。重大偏差違反質(zhì)量政策或國家法規(guī)，危及產(chǎn)品安全及產(chǎn)品形象，導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品內(nèi)/外質(zhì)量受到某種程度的影響，以致產(chǎn)品整批報(bào)廢或成品收回等后果必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預(yù)防性措施第33頁/共72頁偏差處理人員的職責(zé)11.偏差報(bào)告人員/部門及時(shí)、如實(shí)報(bào)告；采取應(yīng)急處理措施；

協(xié)助調(diào)查原因；執(zhí)行及糾正措施的實(shí)施。

2.偏差涉及的相關(guān)部門

配合調(diào)查原因；提出處理意見及糾正預(yù)防措施，并提供相應(yīng)的書面報(bào)告。35第34頁/共72頁偏差處理人員的職責(zé)23.偏差調(diào)查小組成員為質(zhì)量部、生產(chǎn)部、物流采購部及工程部等的負(fù)責(zé)人或授權(quán)人。負(fù)責(zé)討論并制定偏差所涉及的物料或過程的處置建議以及相應(yīng)的糾正預(yù)防措施原因。

36第35頁/共72頁偏差處理人員的職責(zé)3

4.質(zhì)量部門

對(duì)偏差報(bào)告和調(diào)查系統(tǒng)的管理。

負(fù)責(zé)質(zhì)量偏差管理文件，制定不同類型偏差處理規(guī)程及時(shí)限。

在調(diào)查過程中與調(diào)查組長及團(tuán)隊(duì)的協(xié)調(diào)。

對(duì)調(diào)查的范圍和對(duì)產(chǎn)品影響程度協(xié)調(diào)調(diào)查組進(jìn)行再評(píng)估。

批準(zhǔn)采取的糾正措施，確保糾正措施符合法律法規(guī)要求。

批準(zhǔn)調(diào)查報(bào)告，包括批準(zhǔn)繼續(xù)使用受調(diào)查影響物料、設(shè)備、區(qū)域、工藝、程序的書面意見。

審閱、評(píng)估調(diào)查延期完成的合理性。

決定產(chǎn)品、系統(tǒng)、儀器設(shè)備的處置。

審核和批準(zhǔn)跟蹤及預(yù)防措施報(bào)告。37第36頁/共72頁偏差處理人員的職責(zé)45.管理層

確保需要立即采取的措施完成，包括隔離整批或部分批次，或停止生產(chǎn)操作等。

為調(diào)查及措施跟蹤提供需要的資源，包括調(diào)查人員和調(diào)查團(tuán)隊(duì)。

企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)審閱批準(zhǔn)主要偏差和嚴(yán)重偏差。38第37頁/共72頁偏差產(chǎn)生的范圍1.文件的制定及執(zhí)行

2.物料接收、取樣、

儲(chǔ)存、發(fā)放3.生產(chǎn)、檢驗(yàn)過程控制

4.環(huán)境控制

5.儀器設(shè)備校驗(yàn)

6.清潔方面7.設(shè)備/設(shè)施

/計(jì)算機(jī)及系統(tǒng)

8.生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)處理

9.驗(yàn)證事宜

10.其他

舉例39第38頁/共72頁

當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須填寫偏差報(bào)告1）IPC試驗(yàn)失敗11）純化水供水系統(tǒng)2）IPC設(shè)備異常12）監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度3）生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常13）在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲4）功能測試失敗14）計(jì)量儀器的校準(zhǔn)不合格5）物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)15）超出時(shí)限的維護(hù)6）配方錯(cuò)誤16）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時(shí)

7）操作失誤17）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次8）生產(chǎn)環(huán)境異常18）其他重大事件和結(jié)果9）缺少生產(chǎn)記錄文件10）超標(biāo)結(jié)果已經(jīng)確認(rèn)40第39頁/共72頁

責(zé)任生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報(bào)告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差；當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時(shí)，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出偏差報(bào)告；

如純化水或塵埃粒子數(shù)當(dāng)計(jì)量儀器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時(shí)間限制時(shí)，工程部主管負(fù)責(zé)提出偏差報(bào)告；由工程、生產(chǎn)、質(zhì)量經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定對(duì)所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及注冊內(nèi)容，

是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；質(zhì)量部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評(píng)估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施；當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時(shí)，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見。41第40頁/共72頁

每一份偏差報(bào)告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息1）產(chǎn)品物料號(hào)和產(chǎn)品名稱8）發(fā)生偏差/失敗的可能原因或解釋2）批號(hào)9）偏差在藥物的風(fēng)險(xiǎn)性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者10）陳述是否影響其他批次或其他產(chǎn)品4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差11）生產(chǎn)主管通知的人員5）偏差發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和日期12）通知的時(shí)間和日期6）向主管報(bào)告偏差的時(shí)間和日期13）生產(chǎn)是否停止7）偏差/失敗的詳細(xì)描述14）最初采取的措施42第41頁/共72頁

*偏差是否影響注冊內(nèi)容*是否同意已采取的措施

*如需要，其他追加措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：

質(zhì)量部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括：

*偏差是否影響本批產(chǎn)品質(zhì)量*對(duì)本批產(chǎn)品需要采取的追加措施*本批產(chǎn)品是否可以放行*

防止這類偏差今后再次發(fā)生的措施當(dāng)涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時(shí)：

*各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施

43第42頁/共72頁為防止再次發(fā)生同樣的偏差質(zhì)量部相關(guān)員工每周對(duì)措施的落實(shí)情況進(jìn)行追蹤生產(chǎn)、工程、質(zhì)量及企業(yè)負(fù)責(zé)人在每個(gè)月的質(zhì)量會(huì)議上應(yīng)商討尚未解決的措施及未按期落實(shí)的措施44第43頁/共72頁生產(chǎn)偏差調(diào)查流程45發(fā)現(xiàn)偏差事件發(fā)起偏差事件報(bào)告立即采取行動(dòng)相關(guān)部門完成初步評(píng)估并提交質(zhì)量部批準(zhǔn)發(fā)起人通知相關(guān)部門，提交偏差報(bào)告給主管或經(jīng)理主要或嚴(yán)重偏差次要偏差無需進(jìn)入根本原因調(diào)查成立調(diào)查組調(diào)查組開展根本原因的分析確認(rèn)根本原因制定糾正預(yù)防措施質(zhì)量負(fù)責(zé)人最終批準(zhǔn)調(diào)查最終處置質(zhì)量部批準(zhǔn)調(diào)查負(fù)責(zé)人提出處置計(jì)劃第44頁/共72頁

糾正措施與預(yù)防措施

CAPA46第45頁/共72頁主要內(nèi)容定義新修訂的GMP中內(nèi)容目的CAPA的來源實(shí)施CAPA的職責(zé)CAPA程序相關(guān)來源的調(diào)查CAPA有效性的評(píng)估常見問題實(shí)例47第46頁/共72頁非常重要的定義糾正措施(CorrectiveAction)：為了消除已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動(dòng)，防止事情的再發(fā)生。預(yù)防措施（PreventiveAction）：為了消除潛在的不符合或其他不期望現(xiàn)象的根源所采取的行動(dòng)，防止事情的發(fā)生。矯正措施：采取行動(dòng)立即消除直接的質(zhì)量問題和不符合法規(guī)的有關(guān)問題。48第47頁/共72頁新修訂的GMP關(guān)于CAPA的內(nèi)容第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。49第48頁/共72頁50第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：

（一）對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；

（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；

（四）評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；

第49頁/共72頁51（五）對(duì)實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；

（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評(píng)審。第二百五十四條實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。第50頁/共72頁糾正預(yù)防措施的目的一個(gè)系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)的、有效的CAPA可以保證：偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情況不再

出現(xiàn)，或被永久糾正防止已識(shí)別的潛在風(fēng)險(xiǎn)再次發(fā)生減少由于已知的問題和嚴(yán)重事件引起的召回事件滿足法規(guī)要求減少審計(jì)過程中的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)提高一次合格率使生產(chǎn)過程更嚴(yán)格、持續(xù)性更好，提高客戶滿意度對(duì)于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險(xiǎn)52第51頁/共72頁CAPA在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用藥品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品終止探索產(chǎn)品和工藝的可變性。在將糾正和預(yù)防措施納入迭代設(shè)計(jì)和研發(fā)過程時(shí)，糾正和預(yù)防措施方法學(xué)是有用的糾正和預(yù)防措施可用于反饋，前饋和持續(xù)改進(jìn)的有效措施應(yīng)當(dāng)利用糾正和預(yù)防措施，并對(duì)措施的有效性進(jìn)行評(píng)估產(chǎn)品終止后，糾正和預(yù)防措施應(yīng)繼續(xù)。應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)市場上剩余產(chǎn)品的影響以及其他可能受影響的產(chǎn)品53第52頁/共72頁糾正和預(yù)防的來源54CAPA趨勢分析環(huán)境監(jiān)測偏差處理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)年度產(chǎn)品回顧投訴/退貨/召回超標(biāo)結(jié)果檢驗(yàn)/維修/維護(hù)審計(jì)整改管理回顧第53頁/共72頁實(shí)施CAPA的職責(zé)1.企業(yè)所有員工

正確理解糾正和預(yù)防措施(CAPA)規(guī)程的要求。在不合格問題發(fā)生時(shí)，按要求采取適當(dāng)?shù)拇胧?，并?bào)告主管或直接領(lǐng)導(dǎo)。

2.

CAPA措施負(fù)責(zé)人

應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的計(jì)劃，在規(guī)定期限內(nèi)完成相應(yīng)的整改措施。定期檢查計(jì)劃的進(jìn)展，直到所有的整改措施均已完成并最終得到質(zhì)量管理人員的確認(rèn)、批準(zhǔn)。因特殊原因，整改措施計(jì)劃需要進(jìn)行變更或延長時(shí)，在原計(jì)劃完成日之前提出申請，并得到部門負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。

55第54頁/共72頁實(shí)施CAPA的職責(zé)3.質(zhì)量部

負(fù)責(zé)建立和維護(hù)糾正和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)。批準(zhǔn)CAPA的執(zhí)行。確保CAPA的合理性、有效性和充分性。批準(zhǔn)CAPA的變更、包括完成期限的延長。跟蹤C(jī)APA實(shí)施進(jìn)展情況。

4.企業(yè)質(zhì)量責(zé)任人

批準(zhǔn)涉及產(chǎn)品召回、藥品監(jiān)督管理部門檢查發(fā)現(xiàn)等風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別較高問題的整改措施。56第55頁/共72頁糾

正

和

預(yù)

防

措

施

流

程571.問題識(shí)別2.評(píng)估3.問題調(diào)查4.分析、確認(rèn)根本原因5.制定CAPA計(jì)劃6.執(zhí)行CAPA計(jì)劃7.CAPA跟蹤8.CAPA關(guān)閉類似問題是否曾經(jīng)發(fā)生？計(jì)劃批準(zhǔn)措施完成、有效聯(lián)系以前調(diào)查的相關(guān)信息制定措施行動(dòng)，確定責(zé)任人員、完成日期是否是是否第56頁/共72頁58發(fā)現(xiàn)超標(biāo)數(shù)據(jù)來料：與供應(yīng)商聯(lián)系發(fā)生的原因，以及需要采取的措施加工的半成品、成品：首先在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行調(diào)查，是否實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤造成，如不是，與生產(chǎn)部、工程部一起調(diào)查產(chǎn)生的原因，確定可以對(duì)當(dāng)批采取的補(bǔ)救措施和避免今后再次發(fā)生的預(yù)防措施，如需要培訓(xùn)員工，修訂SOP等監(jiān)測數(shù)據(jù)超標(biāo)：設(shè)施運(yùn)行異常、監(jiān)測前的狀態(tài)異常、或者水源的數(shù)值異常第57頁/共72頁59消費(fèi)者投訴第一次投訴：調(diào)查原因，但是，可能找不到原因。給員工警覺的信息。是否需要修訂制度？需引起高度重視重復(fù)的投訴：供應(yīng)商的來料異常？來料質(zhì)量下降？生產(chǎn)設(shè)備運(yùn)行異常？生產(chǎn)設(shè)備需要升級(jí)？最終措施：修訂現(xiàn)有的制度，

對(duì)現(xiàn)有設(shè)備改造，升級(jí)在線監(jiān)測設(shè)備，密切注視來料質(zhì)量或質(zhì)量趨勢第58頁/共72頁60自查或政府檢查個(gè)別缺陷：一般采取糾正措施就可以了，如加強(qiáng)對(duì)員工的培訓(xùn)，但是多次、多處出現(xiàn)的缺陷：反思是否需要編制、修改現(xiàn)行的SOP。如對(duì)偏差報(bào)告中提到的措施落實(shí)不及時(shí)措施：建立定期質(zhì)量會(huì)議制度，討論跟蹤不及時(shí)、長期懸而不決的問題第59頁/共72頁61出現(xiàn)報(bào)廢批、返工批

經(jīng)濟(jì)損失：產(chǎn)品昂貴，有時(shí)不能進(jìn)行返工調(diào)查原因：在原因調(diào)查清楚前，不能盲目進(jìn)行返工。否則，返工后也不能保證返工的產(chǎn)品能合格可能的原因：

1.是否實(shí)驗(yàn)室的分析錯(cuò)誤

2.是否生產(chǎn)設(shè)備有問題:檢查設(shè)備日志

3.是否工藝本身或參數(shù)設(shè)置有問題：多批批生產(chǎn)記錄的比較

4.是否員工操作有問題：檢查批生產(chǎn)記錄

5.是否在線計(jì)量儀器有問題批返工：把產(chǎn)品帶回到合格狀態(tài)長期方案：修改工藝

第60頁/共72頁62驗(yàn)證、確認(rèn)失敗確認(rèn)失?。簩?duì)設(shè)備做改進(jìn)，或更改設(shè)備的

某一個(gè)部件驗(yàn)證失?。簩?duì)工藝做調(diào)整，或放棄該工藝

第61頁/共72頁63風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估硬件：增加硬件設(shè)備，或?qū)ΜF(xiàn)有設(shè)備進(jìn)行升級(jí)制定或修訂制度：建立新SOP或修訂現(xiàn)有的SOP人員：培訓(xùn)員工

第62頁/共72頁64糾正措施有效性的評(píng)估：調(diào)查的有效性可以提供在采取糾正措施前的證據(jù)（真實(shí)的數(shù)據(jù)）采用了合適的方式和手段，確定發(fā)生問題的根本原因擬訂的糾正措施是建立在對(duì)原因調(diào)查中原始數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上的對(duì)原因的調(diào)查和擬采取的糾正措施進(jìn)行了詳細(xì)地記錄

第63頁/共72頁65糾正措施有效性的評(píng)估：執(zhí)行的有效性（1）當(dāng)事人參與了糾正措施的設(shè)計(jì)和執(zhí)行考慮了所需要的投入、產(chǎn)出、資源和控制，以保證有效地執(zhí)行糾正措施，（如培訓(xùn)、建立/修訂制度、員工的資質(zhì)、建立/修訂標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證等）直接與執(zhí)行糾正措施相關(guān)的人員了解變更后的程序和變更的原因，并參加了相應(yīng)的培訓(xùn)對(duì)所有相關(guān)的文件及保留記錄的要求做了更改，反映了需要的變化

第64頁/共72頁66糾正措施有效性的評(píng)估：執(zhí)行的有效性（2）由相關(guān)的責(zé)任人或責(zé)任部