EASL更新要點(diǎn)解讀

會(huì)計(jì)學(xué)1EASL更新要點(diǎn)解讀2017年歐洲肝病年會(huì)指南第1頁/共31頁新版指南取消了過去十幾年來我們常說的乙肝自然史分期：免疫耐受期、免疫清除期、低復(fù)制期和再激活期，取而代之的是：HBeAg陽性慢性HBV感染HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陰性慢性HBV感染HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBsAg陰性期乙肝自然史的更新第2頁/共31頁最大的亮點(diǎn)：乙肝自然史的更新分期病毒學(xué)特征生化改變組織學(xué)特征HBeAg陽性慢性HBV感染HBeAg陽性，HBVDNA高載量(veryhigh)，高水平的HBV整合。肝功能持續(xù)正常(<40IU/L)肝臟組織學(xué)沒有炎癥或者纖維化HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陽性，HBVDNA高載量(high)肝功能異常肝臟組織學(xué)有中-重度的炎癥和加速進(jìn)展的纖維化HBeAg陰性慢性HBV感染抗HBe抗體陽性，HBVDNA載量無法檢測(cè)或低拷貝(<2000IU/L)肝功能持續(xù)正常肝臟組織學(xué)沒有炎癥或者纖維化HBeAg陰性慢性乙型肝炎抗HBe抗體陽性，HBVDNA持續(xù)或波動(dòng)性地中~高載量肝功能持續(xù)或波段性的異常肝臟組織學(xué)顯示炎癥和纖維化HBsAg陰性期HBsAg陰性，抗HBc抗體陽性，伴或不伴有抗HBs抗體陽性，通常HBVDNA不可檢測(cè)肝功能持續(xù)正?？稍诟闻K內(nèi)檢出HBVDNA(cccDNA)第3頁/共31頁慢性HBV感染患者的自然史及評(píng)估第4頁/共31頁慢性乙肝的臨床進(jìn)展與結(jié)局第5頁/共31頁慢乙肝相關(guān)肝硬化的發(fā)生率及影響因素第6頁/共31頁慢乙肝相關(guān)HCC的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素第7頁/共31頁抗病毒治療更積極第8頁/共31頁治療目標(biāo)治療的主要目標(biāo)在于阻止疾病進(jìn)展和HCC的發(fā)生，提高生存率和生活質(zhì)量抗病毒治療的額外目標(biāo)在于預(yù)防母嬰傳播，HBV再激活，以及HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)的預(yù)防和治療。第9頁/共31頁治療終點(diǎn)治療的主要終點(diǎn)有價(jià)值的終點(diǎn)理想終點(diǎn)HBVDNA的長期抑制；HBeAg消失，伴或不伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBsAg消失，伴或不伴有HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換額外終點(diǎn)為生化學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常；第10頁/共31頁治療適應(yīng)癥1.

HBeAg陽性或陰性CHB定義為HBVDNA＞2000IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝臟至少存在中度壞死性炎癥或纖維化。所有這類病人均應(yīng)接受治療（1/Ⅰ）。2.

代償期或失代償期肝硬化病人，只要檢測(cè)出任何水平的HBVDNA，不論ALT水平如何，均需給予治療（1/Ⅰ）。3.

HBVDNA＞20000IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不論纖維化程度如何，均應(yīng)開始治療（1/Ⅱ-2）。4.

HBeAg陽性慢性HBV感染定義為ALT水平持續(xù)正常，HBVDNA高水平。這類病人如果年齡超過30歲，則不論肝組織學(xué)損害嚴(yán)重度如何，可以給予治療（2/Ⅲ）。5.

HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有肝細(xì)胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的病人，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，可以給予治療（2/Ⅲ）。第11頁/共31頁未治療患者的監(jiān)測(cè)HBeAg陽性年齡<30歲至少3-6個(gè)月隨訪一次（證據(jù)II-2級(jí)，推薦1級(jí)）HBeAg陰性HBVDNA<2000IU/mL6-12個(gè)月隨訪一次（證據(jù)II-2級(jí)，推薦1級(jí)）HBVDNA≥2000IU/mL第一年每3個(gè)月，之后每6個(gè)月隨訪一次（證據(jù)III級(jí)，推薦1級(jí)）第12頁/共31頁對(duì)核苷類藥物（Nas）的推薦意見更清晰第13頁/共31頁目前用于慢乙肝抗病毒治療的藥物第14頁/共31頁有效的抗乙肝抗病毒藥物WHOHBVguideline2015第15頁/共31頁NAs對(duì)CHB初治患者

無論肝臟疾病嚴(yán)重程度，長期治療應(yīng)選擇高耐藥屏障藥物（證據(jù)等級(jí)I，推薦等級(jí)1）。單藥治療優(yōu)選方案為ETV、TDF和TAF（證據(jù)等級(jí)I，推薦等級(jí)1）。CHB治療不推薦選用LAM、ADV和LdT

（證據(jù)等級(jí)I，推薦等級(jí)1）。

第16頁/共31頁優(yōu)選ETV或TAF而不是TDF*的情況年齡＞60歲骨病腎功能改變eGFR<60min/ml/1.73m2尿白蛋白>30mg或中度蛋白尿低磷血癥（<2.5mg/dl）透析長期使用激素或其他降低骨密度的藥物骨折史骨質(zhì)疏松第17頁/共31頁應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療患者的安全性監(jiān)測(cè)所有NAs治療的患者應(yīng)定期評(píng)估ALT和血清HBVDNA（證據(jù)I級(jí)，推薦1級(jí)）對(duì)于ETV、TDF、TAF治療期間的腎臟安全性問題，指南給予了明確的推薦：推薦意見任何NAs治療的具有腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者定期監(jiān)測(cè)包括eGFR和血磷水平在內(nèi)的腎功能水平。（證據(jù)II-2級(jí)，推薦1級(jí)）TDF治療的無論是否有腎臟風(fēng)險(xiǎn)的患者TDF治療的具有腎或骨損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和/或已經(jīng)發(fā)生腎或骨損傷的患者考慮換用ETV或TAF治療，取決于既往LAM暴露情況。（證據(jù)II-2/I級(jí)，推薦1級(jí)）腎臟高風(fēng)險(xiǎn)包括以下一種或多種因素：失代償期肝硬化，eGFR<60ml/min，未控制的高血壓，蛋白尿，未控制的糖尿病，活動(dòng)性腎小球腎炎，同時(shí)服用腎毒性藥物或?qū)嶓w器官移植第18頁/共31頁非肝硬化的HBeAg陰性患者，在達(dá)到長期（≥3年）病毒學(xué)抑制并保證密切監(jiān)測(cè)的情況下可考慮停藥。（證據(jù)II-2級(jí)，推薦2級(jí)）新第19頁/共31頁NA應(yīng)答不佳及耐藥后的挽救治療第20頁/共31頁最常見的HBV變異株交叉耐藥位點(diǎn)第21頁/共31頁P(yáng)eg-IFNα療程及提前停藥標(biāo)準(zhǔn)推薦意見更明確

對(duì)于伴有中度以上炎癥壞死或纖維化的HBeAg陽性或陰性CHB，可采用Peg-IFNα進(jìn)行治療，推薦的基本療程為48周。但有研究顯示，延長至72或96周能提高療效。

對(duì)于HBeAg陽性CHB患者，治療到12周時(shí)，如果HBsAg定量仍大于20000IU/ml(HBV基因B、C型)或無任何下降(基因A、D型)，如果繼續(xù)治療，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)會(huì)很低，故可以停藥;如果治療24周時(shí)，HBsAg定量水平仍大于20000IU/ml(HBV基因A、B、C、D型)，繼續(xù)治療發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)會(huì)也很低，故可以停藥。

對(duì)于HBsAg陰性CHB(基因D型)患者，如果HBsAg定量水平?jīng)]有任何下降、且HBVDNA下降幅度小于2log10IU/ml，提示發(fā)生應(yīng)答的機(jī)會(huì)很小，可以停藥。第22頁/共31頁不推薦初始聯(lián)合或序貫聯(lián)合用藥不建議起始使用兩種高基因耐藥屏障的NAs(ETV，TDF和TAF)聯(lián)合治療。

不推薦NA和Peg-IFNα起始聯(lián)合治療、HBeAg陽性初治者短期使用NA后換用Peg-IFNα或長期使用NA再加用或換用Peg-IFNα。第23頁/共31頁特殊人群的治療推薦意見HBV合并HCV感染者第24頁/共31頁特殊人群的治療推薦意見肝移植患者：為預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)，建議所有HBV相關(guān)肝病等待肝移植的患者都應(yīng)使用NA治療;推薦肝移植術(shù)后乙肝免疫球蛋白(HBIG)和NA聯(lián)合預(yù)防HBV復(fù)發(fā);對(duì)低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的患者，可停用HBIG，但需要有效的NA單藥治療;而且指出，HBsAg陰性受者接受既往HBV感染(抗-HBc陽性)的供肝，存在HBV復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，故需要使用NA預(yù)防性治療。

第25頁/共31頁透析和腎移植患者

對(duì)于接受血液透析和腎移植患者，建議進(jìn)行HBV標(biāo)志物篩查;對(duì)于HBsAg陽性的透析患者，需要給予ETV或TAF治療;對(duì)于HBsAg陽性的腎移植受者，需要給予ETV或TAF預(yù)防或治療;HBsAg陰性、抗-HBc陽性者在腎移植術(shù)后需要監(jiān)測(cè)HBV感染。

化療和免疫抑制治療患者

對(duì)于準(zhǔn)備接受化療或免疫抑制治療的患者，應(yīng)該篩查HBV感染情況。對(duì)于HBsAg陽性者，應(yīng)當(dāng)給予ETV、TDF或TAF預(yù)防或治療。對(duì)于HBsAg陰性但抗-HBc陽性者，如果其HBV再激活危險(xiǎn)高，則應(yīng)給予預(yù)防性治療。特殊人群的治療推薦意見第26頁/共31頁妊娠女性

建議在妊娠早期篩查HBsAg。對(duì)于近期有生育計(jì)劃的育齡期女性，如無進(jìn)展性肝纖維化，可考慮至妊娠結(jié)束后開始治療。對(duì)于有進(jìn)展性肝纖維化或肝硬化的妊娠女性，推薦使用TDF。對(duì)于妊娠前已開始TDF治療者，在妊娠期可以繼續(xù)治療;原來接受ETV或其他NA治療者，應(yīng)換用TDF。對(duì)于所有高HBVDNA水平(>200000IU/ml)或者HBsAg>4log10IU/ml的妊娠女性，應(yīng)在妊娠24～28周開始使用TDF，直至妊娠結(jié)束后12周。HBsAg陽性未治療或使用TDF治療或預(yù)防的母親，可以母乳喂養(yǎng)嬰兒。特殊人群的治療推薦意見第27頁/共31頁肝外表現(xiàn)HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)包括脈管炎、皮膚反應(yīng)（紫癜）、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病和腎小球腎炎。在這類患者中可發(fā)現(xiàn)混合型冷球蛋白血癥、類風(fēng)濕因子陽性或炎癥因子陽性（補(bǔ)體因子C3/C4，C反應(yīng)蛋白，血沉）。有肝外表現(xiàn)和HBV復(fù)制活躍的HBsAg陽性患者可能對(duì)抗病毒治療產(chǎn)生應(yīng)答。PegIFNα可能導(dǎo)致免疫相關(guān)的肝外表現(xiàn)惡化，不應(yīng)用于有免疫相關(guān)肝外表