噬血細(xì)胞綜合征

..;.;.嗜血細(xì)胞綜合征-嗜血細(xì)胞綜合征-病因巨噬細(xì)胞圖冊噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS），骨髓淋巴結(jié)等造血組織中良性、反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞吞噬自身血細(xì)胞而引發(fā)的一系列臨床病嗜血細(xì)胞綜合征-分類功能障礙等。1979年首先由Risdull等報告，多發(fā)于兒童?？捎筛腥静《?，或是因?yàn)橛盟幉划?dāng)，以及體內(nèi)有腫瘤（對于小孩來說腫瘤幾率低）等誘發(fā)，由于嬰幼兒自身抵抗能力弱，調(diào)節(jié)不當(dāng)，致使嗜血細(xì)胞綜合征-分類原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)。繼發(fā)性HPS分為感染相關(guān)性HPS（infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS），此型多與病毒感染有關(guān)，由病毒引起者稱病毒相關(guān)性HPS（virus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS）；由腫瘤引起者稱腫瘤相嗜血細(xì)胞綜合征-流行病學(xué)關(guān)性HPS（嗜血細(xì)胞綜合征-流行病學(xué)本病以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH（FHL）的年發(fā)病率約為0.12/1O萬，80%2HPS2歲發(fā)病者則根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行判斷。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，45％。HPS可以看作細(xì)胞因子病（cytokinedisease），或巨噬細(xì)胞激活綜合征。作為免疫應(yīng)答的反應(yīng)性T細(xì)胞（Th1和Tc）和單核吞噬細(xì)胞過度分泌淋巴、單核因子〔巨噬細(xì)胞增生的誘導(dǎo)因子（PIF）〕激活巨噬細(xì)胞。惡性細(xì)胞亦可直接刺激組織細(xì)胞，或由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生釋放細(xì)胞因子（如γ-干擾素），誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplastic syndrome）。高細(xì)胞因子血癥作為血細(xì)胞減少和器官衰竭的中間機(jī)制。CD＋4T細(xì)胞分泌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增生的因子HPSIFNγ和TNF-α、TNFαIL-1導(dǎo)致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及2受體（sIL-2R）IL-2可作為抑制正常免疫反應(yīng)的“21HPS患者血細(xì)胞減少有多種因素參與：1、噬血細(xì)胞增多，加速血細(xì)胞的破壞；2內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞和巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生，諸如-（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。[1]嗜血細(xì)胞綜合征嗜血細(xì)胞綜合征-發(fā)病機(jī)制1、存在免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡。2Tγ-干擾素不僅能抑制造血，而且亦能活化巨噬細(xì)胞，淋巴GM-CSF亦激活巨噬細(xì)胞。3、遺傳因素影響機(jī)體對感染的反應(yīng)方式，如家族性噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類似的血液學(xué)異常。嗜血細(xì)胞綜合征-病理特征4TEB病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(EBV-AHS)的患PCR法10/11TCRγTCRβ基因的單克隆EBTT細(xì)胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHSEBVT細(xì)胞染色體基因組造T細(xì)胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖）T細(xì)TT嗜血細(xì)胞綜合征-病理特征良性組織細(xì)胞增加并伴嗜血現(xiàn)象，多見于淋巴結(jié)的淋巴竇和髓索、肝竇、門靜脈、脾臟的紅髓和骨髓染性單核細(xì)胞增生癥等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞，有時需多部位穿刺才能確診。骨髓多增生活躍，粒系統(tǒng)所占比例降低，中性粒細(xì)胞可見毒性變。幼紅系統(tǒng)增生多正常，淋巴系統(tǒng)比例亦未見明顯改變，可見異型淋巴細(xì)胞。單核巨噬系統(tǒng)增生活躍，常>10%20~40微米，或更大，胞漿豐富，吞噬多個成熟紅細(xì)胞，或幼紅細(xì)胞或血小板等。巨核細(xì)胞大致正常。[2]..;.;.噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征——皮疹嗜血細(xì)胞綜合征嗜血細(xì)胞綜合征-臨床表現(xiàn)家族性噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，701有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能HPS。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征1、感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀體征，癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；肝脾腫大明顯，且呈進(jìn)行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出皮疹時伴高熱；約有一半病人有淋巴結(jié)腫大，有的有巨大淋巴結(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強(qiáng)直、肌張力VI繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征1、感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（IAHS）嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，本病常2、腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征HPS（VAH），但其它微生物感染，如細(xì)菌、真菌、立克次體HPS。其臨床表現(xiàn)HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）2、腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征本病分為兩大類：一類是急性淋巴細(xì)胞白血病（急淋）相關(guān)的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細(xì)胞瘤（mediactinalgermcelltumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類是淋巴瘤相關(guān)的HPS（lymphoma-associatedhemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為骨髓象噬血細(xì)胞綜合征骨髓象噬血細(xì)胞綜合征——淋巴增生嗜血細(xì)胞綜合征-并發(fā)癥感染相關(guān)性HPS，特別容易誤診為EB病毒相關(guān)性淋巴瘤（NK/T細(xì)胞淋巴瘤嗜血細(xì)胞綜合征-并發(fā)癥DIC。嗜血細(xì)胞綜合征嗜血細(xì)胞綜合征-輔助檢查血象多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞浸潤，應(yīng)連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細(xì)胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。高細(xì)胞因子血癥骨髓增生度降低，這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨HPS特殊類型的淋巴細(xì)胞。高細(xì)胞因子血癥HPSHPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、血脂IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。血脂可見甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽肝功能固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當(dāng)病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常。肝功能..;.;.凝血象轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血象在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，腦脊液部分凝血活酶時間延長，在有肝受損時，其凝血酶原時間可延長。腦脊液中等量的細(xì)胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，但很少有噬血細(xì)胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。免疫學(xué)檢查HPST影像檢查CTMRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。診斷標(biāo)準(zhǔn)嗜血細(xì)胞綜合征-診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)熱超過1周，高峰≥38.5℃；2、肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少（累及≥2個細(xì)胞系，骨髓無增生減低或增生異常）；3、肝功能異常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障礙（血纖維蛋白原≤1.5g／L），伴高鐵蛋白血癥（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml）；4、噬血組織細(xì)胞占骨髓涂片有核細(xì)胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)表現(xiàn)。鑒別診斷HPSHPSHPSHPSHPSHPSHPS隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。2HPS8歲后發(fā)病者，則多考慮HPS2~8HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞病（惡組）相鑒別，二者嗜血細(xì)胞綜合征-治療HPS重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異嗜血細(xì)胞綜合征-治療原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強(qiáng)支持治療和并發(fā)癥的治療外，目前（21世紀(jì)初）尚無特效治療，根本性治療是同種異體造血干細(xì)胞移植。繼發(fā)性HPS應(yīng)作病因探索，治療應(yīng)以基礎(chǔ)病與HPS并重。家族性噬血細(xì)胞綜合征1、化學(xué)療法：常用的化療藥物有細(xì)胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用。有的應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張?jiān)诰徑鈺r，應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療。2AHPS胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）亦可誘導(dǎo)緩解。3、造血干細(xì)胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會上，日本學(xué)者Imashukn報告5例由EBV所致的HPS，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預(yù)后。4、治療方案：國際組織細(xì)胞協(xié)會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2，連用3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg182MTX1HPS，爭取做異基因造血干細(xì)胞移植。如果為非家族性HPS8周治療后根據(jù)病情停止治療。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征繼發(fā)性HPS針對病因進(jìn)行相應(yīng)治療。1、對HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對策為：、類固醇療法或大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊；、靜脈滴注大劑量丙種球蛋白（VAHS）；TAG-CSFVAHS，或抗胸腺細(xì)胞球蛋白；TNFIL-1受體拮抗劑；CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報道應(yīng)用依托泊甙（VP16）HPS、EBV-AHSLAHSMHHPS患者啟用化療是必需的；、骨髓掃蕩性（根治性）治療和異基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干FHLLAHSEBV-AHS病例，優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療。HPSHPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療，同時抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對進(jìn)展迅速的MAHS則應(yīng)針對細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療，可用前述HLH94方案。嗜血細(xì)胞綜合征-預(yù)后HPSHPS確診后如不治療，均在短期內(nèi)死亡，存活＞110HPSHPS20％－42HPS100％。預(yù)后取決于潛在疾患的嚴(yán)重性及細(xì)胞因子暴（cytokinestorm）的強(qiáng)度，約有半數(shù)病例死亡。呈暴發(fā)性經(jīng)過者病情急劇惡化，4周內(nèi)死亡。生存者1～2周血細(xì)胞數(shù)恢復(fù)，肝功能恢復(fù)需較長時間（3～4周）。血液惡性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS組平均生存期分別為7個月、48個月，呈顯著性差異。T／NK-LAHS患者預(yù)后絕對不良。主要死亡原因?yàn)槌鲅?、?/p>