第五章(有機合成)相轉移催化劑的應用

有機合成方法與技術講課教師：宋林花第五章相轉移催化劑及在有機合成中的應用相轉移催化作用原理相轉移催化劑相轉移催化在有機合成中的應用相轉移催化近期的發(fā)展1913年首次報道了下面的實驗結果：99%相轉移催化(Phasetransfer)，簡稱PT，是20世紀70年代以來在有機合成中應用日趨廣泛的一種新的合成技術。波蘭M.Makosza，瑞典A.Br?ndstr?n，美國C.M.Starks1971年提出“PTC”概念二、相轉移催化作用原理1、定義（1971年，C.M.Starks提出）

當兩種反應物分別處于互不相溶的兩相中時，彼此不能反應。加入第三種物質后，由于它的作用，反應得以迅速進行。這種作用稱為相轉移催化作用，這種物質稱為相轉移催化劑。PTC：phasetransfercatalysisPTC包括液-液固-液，氣-液中性條件下的反應堿性條件下的反應2、相轉移催化機理PTC：相轉移催化劑，具有“搬運”離子的作用，“搬運工”。問題：若反應需在水相中進行呢？“逆相相轉移催化劑”！相轉移催化劑的要求具備形成離子對的條件;或能與反應物形成復合離子。有足夠的碳原子，以便形成的離子對具有親有機溶劑的能力。R的結構位阻應盡可能小，R基為直鏈居多穩(wěn)定并便于回收實現(xiàn)工業(yè)化的條件用量少，效率高，自身不消耗或失去轉移特定離子的能力；制備簡單，價格合理；毒性小。3、PTC特點優(yōu)點（1）不使用昂貴的特殊溶劑，且不要求無水操作，簡化了工藝；（2）由于相轉移催化劑的存在，使參加反應的負離子具有較高的反應活性；（3）具有通用性，應用廣泛。缺點催化劑價格較貴。（二）PTC分類常用的相轉移催化劑分：鎓鹽類、冠醚和非環(huán)多醚三大類1、鎓鹽類:中心原子、中心原子上的取代基和負離子三部分組成。價廉，毒性小，應用廣泛。R4NXR4PXR4AsXR4SbXR4BiX優(yōu)點1：R、X可調性大，PTC選擇范圍寬常用：Cl-，Br-，HSO4-R：一般為C2~C16之間的烷基，總碳數(shù)＞12或＞16一般總碳數(shù)15~25之間較好（總碳數(shù)的多少，決定親脂性）X-，HSO4-

，OH-，RO-，BH4-，BF4-，CN-，ONO2-，ClO4-，IO4-，SCN-催化劑英文縮寫名催化劑英文縮寫(CH3)4NBrTMAB(C8H17)3NCH3ClTCMAC(C3H7)4NBrTPABC6H13N(C2H5)3BrHTEAB(C4H9)4NBrTBABC8H17N(C2H5)3BrOTEAB(C4H9)4NITBAIC10H21N(C2H5)3BrDTEAB(C4H9)4NClTBACC12H25N(C2H5)3BrLTEAB(C2H5)3C6H5CH2NClTEBACC16H33N(C2H5)3BrCTEAB(C2H5)3C6H5CH2NBrTEBABC16H33N(CH3)3BrCTMAB(C4H9)4NHSO4TBAHS(C8H17)3NCH3BrTOMAC優(yōu)點2：R中含有特殊官能團時，效果更好。

β-OH易與OH-形成氫鍵，使難萃取的OH-進入有機相。缺點：R4NX穩(wěn)定性較R4PX差，但R4PX較貴。鎓鹽的總結：1）分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。2）具有一個長碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長，效果愈好。3）對稱的季銨鹽離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。4）季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應的銨鹽高。5）含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。常用的有TEBAC三乙基芐基氯化銨TOMAC三辛基甲基氯化銨2、冠醚類冠醚類也稱非離子型相轉移催化劑。它們具有特殊的絡合功能，它的化學結構特點是分子中具有（Y—CH2CH2—）n重復單位；式中Y為氧、氮或其他雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共用電子對向著環(huán)的內側，當適合環(huán)的大小正離子進入環(huán)內，則由于偶極形成電負性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引形成絡合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側形成的金屬絡合物仍能溶于非極性有機介質中。（1）冠醚、穴醚PTC穴醚[2.2.2]（2）冠醚作為PTC的作用機制“偽”正離子有機相水相或固相有機相水相或固相18-C-6與鉀離子的作用圖示18-C-6在不同介質中的結構圖示（3）冠醚作為PTC的特點Ⅰ.易與無機鹽離子絡合，促使固體反應物進入有機相，實現(xiàn)S-LPTC。Ⅱ.常為中性配體，不引入其它負離子。Ⅲ.優(yōu)良的配位能力及配位選擇性。Ⅳ.較昂貴，制備困難，有毒性如：KMnO4不溶于苯，加入18-C-6攪拌后，苯層變?yōu)樽仙?。?）章魚狀化合物*

1974年首次合成，六取代苯衍生物，形似章魚。水溶性油狀物，對陽離子有極強配位能力，萃取能力比相應冠醚溶液更強。臂短或少時，萃取能力降低。OctopusmoleculesorOctopuscompoundsRRRR3、開鏈多醚類（1）聚乙二醇類（PEG）polyethyleneglycol如：PEG–600，PEG–800，PEG–400等。開鏈聚醚容易得到，無毒，蒸汽壓小，價格低廉。在使用過程中，不受孔穴大小的限制，具有反應條件溫和、操作簡便以及產(chǎn)率較高等優(yōu)點，是理想的冠醚替代物。常用的有三種：（2）聚氧乙烯脂肪醇類（PEG）（3）聚氧乙烯烷基酚類（PEG）4、三相催化劑Triphasetransfercatalyst1975年，S.L.Regen首次報道了支載的三烷基芐銨鹽的應用，提出“三相催化劑”這一術語。高分子載體催化劑（Polymer-supportedPTC）稱為三相催化劑，這是種不溶性的固體催化劑，用于加速水－有機溶劑兩相體系反應。該催化劑的高分子部分是有機硅的聚合體或苯乙烯與20%的二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯，分子中10％的苯環(huán)被活性基取代?；钚曰笾路秩悾杭存f鹽型、冠醚型和共溶劑型問題：以上三類PTC的共同缺點是反應完后PTC的回收不易！若將PTC聯(lián)接到聚合物載體上，將具有保存、分離、回收方便等優(yōu)點?。?）三相催化劑種類負載季銨鹽：形成季銨鹽速寫為：負載季磷鹽：n=2~4粒度：60~100目或100~200目Ps：聚苯乙烯polystyrene負載冠醚：無機載體負載的PTC：（2）負載PTC的特點操作簡便，易自動化、工業(yè)化PTC易回收、易分離，可循環(huán)使用，不污染環(huán)境產(chǎn)物易分離純化負載催化劑活性比未負載時低（3）負載PTC應用實例*95%97%99%1、鹵代烷的制備（RI、RF）（1）RI的制備四、相轉移催化法在有機合成中的應用（一）不用堿的相轉移催化取代反應通式：Y：CN-X-RCOO-SH-碳—碳鍵的形成在藥物合成中間體占有重要地位，用來增長碳鏈。應用相轉移催化進行C—烷基化反應已很廣泛。具有活潑氫的化合物的C—烷基化反應，經(jīng)典方法是在強堿如NaH，NaNH2，t—C4H9OK，RONa等催化下，消除一個質子形成碳負離子，再與鹵代烴進行烷基化反應。這類反應常常須在無水條件下進行，不僅操作條件苛刻，而且試劑昂貴；而相轉移催化方法可使這類反應在濃氫氧化鈉溶液和有機溶劑兩相體系中，于較溫和條件下進行，可有較好的選擇性和較高的收率。（2）RF的制備X：Cl、Br100%100%100%（3）長鏈醇制長鏈鹵代烷R≤C4~C6R：C6~C162、腈的制備不同RX的反應速度：1°RX＞2°RXPTC：鎓鹽、冠醚（18C6、15C5）由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類抗癲癇藥中間體時形成的碳—碳鍵，也可用固液相相轉移催化合成反應；收率可達96%。蒽酮用鹵代烴進行C—烷基化時，也可不同程度的產(chǎn)生O—烷基化反應。例如蒽酮在30%氫氧化鈉水溶液中，以二氯甲烷為溶劑和氯化三乙基芐銨作相轉移催化劑，用不同的鹵代烴，收率和產(chǎn)物各不相同。3、酯的制備＜5%高產(chǎn)率PTC：鎓鹽、冠醚、穴醚RCOO-進入有機相，親核性增強?。ǘ┯型饧訅A的相轉移催化反應C、O、N的烷基化碳-碳叁鍵、雙鍵等的親核加成α、β、γ消除反應水解反應等底物去質子化后變?yōu)樨撾x子再參與反應。4、其它取代反應＞80%對比：2、N-烷基化1、O-烷基化（合成醚）＞80%醇、酚RX≠3°RX3、C-烷基化R1、R2、R3中至少有一個為吸電基：-COOR、-CN、-C6H5、-COCH3等。PTC：n-Bu4NBr、n-Bu4NCl、n-Bu4NHSO4、18C6、DC18C6、穴醚等。4、加成和縮合反應（1）乙炔親核加成（2）Michael加成高效柴油十六烷值改進劑的合成:反應溫度:30~40℃;反應時間:30min;產(chǎn)物收率:80%傳統(tǒng)方法：在醋酸水溶液中攪拌反應12小時，產(chǎn)物收率不足60%，而且產(chǎn)物分離提純很麻煩.5、消除反應ɑ-消除反應可以得到二氯卡賓或二溴卡賓。相轉移催化下，氯仿在濃氫氧化鈉水溶液中可順利制得二氯卡賓.反應式如下：（3）羥醛縮合、安息香縮合不含α-H的醛，在乙醇和水溶液中，若單純用KCN作縮合劑，需20h以上，若加入少量季銨鹽，則反應1h即可（三）氧化-還原反應氧化：KMnO4,K2Cr2O7,NaOCl,HNO3,H2SO4,HClO4等均為水溶性物質，加入PTC，提高氧化劑在油相中的濃度，增強氧化能力，降低反應溫度。2.氧化反應和還原反應相轉移催化應用于高錳酸鉀氧化反應特別成功，這是由于這個方法使得高錳酸鉀負離子和被氧化的化合物置于非極性溶劑的同一相中。例如，葵-1-烯和中性高錳酸鉀水溶液在室溫下激烈攪拌數(shù)小時仍不能發(fā)生反應，但是當加入少量季銨鹽則能使氧化順利進行，使葵-1-烯氧化成壬酸。TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高錳酸鉀負離子形成離子對而進入有機相，在有機相中與烯烴發(fā)生氧化反應。只要有少量的季銨鹽，便可使相當量的高錳酸鉀負離子進入苯相；增加季銨鹽的量，就能全部進入苯相。而在反應中只需要少量高錳酸鉀，就能使有機相中保持一定量的催化劑。應用雙十六烷基三乙基氯化銨作催化劑，氧化胡椒醛可得胡椒酸。相轉移催化用于還原反應有很大的局限性。近年來，三相轉移催化，手性相轉移催化，離子液體相轉移催化，逆相轉移催化，特別是相轉移催化與微波輻射，相轉移催化與超聲波，以及相轉移催化氧化脫除汽油中含硫化合物等新型相轉移催化技術迅猛發(fā)展，開拓了相轉移催化理論與應用的新領域。1.逆相轉移催化的機理和特點

逆相轉移催化的機理：在互不相溶的兩相體系中,親油物質（通常陽離子）與逆相轉移催化劑（IPTC）形成離子對，不斷從有機相傳遞到水相，在水相反應，產(chǎn)物大部分進入有機相。五*、相轉移催化的近期發(fā)展（一）逆向相轉移催化作用1、逆向相轉移催化InveresPhaseTransferCtalysisIPTC是Mathias1986年首次提出的。作為逆向相轉移催化劑的物質須具備以下條件：1、超親核的活性中心（如N、S等）；2、非離子化合物。目前已知的常用逆相轉移催化劑催化劑主要有吡啶及其衍生物、環(huán)糊精、杯芳烴、過渡金屬配合物等。逆向相轉移催化劑具有相轉移催化劑的特點：反應活性與選擇性高、反應條件溫和、反應速率快及產(chǎn)品收率高。另外，與相轉移催化劑相比，還有兩大優(yōu)點：⑴含水的催化劑溶液易于分離和循環(huán)；⑵若在反應溫度下有機反應物為液相，則不需其他有機溶劑。DMAPDMAP作為逆向相轉移催化劑的催化循環(huán)示意圖（2）杯芳烴n=4的杯芳烴結構示意圖2、逆向相轉移催化劑（1）吡啶及其衍生物DMAP例：95%苯酚衍生物和甲醛的環(huán)狀縮合物Ln(n=4,6,8)X=Cl,Br,IY=CN,SCN,IR=C7H15,PhCH2,C8H17杯芳烴具有類似環(huán)糊精和冠醚的洞穴結構，洞穴的內部是苯環(huán)電子云高度集中區(qū)域，杯的下緣開口小，緊密有序地排列著多個酚羥基，杯的上部是烴基部分，有親脂性。與冠醚和環(huán)糊精相比，杯芳烴疏水的空腔可通過簡單的改變單元數(shù)目而調節(jié)尺寸，構象易變并可受調控，邊緣可以引入功能基團進行修飾和衍生化。Shimizu等將水溶性杯芳烴與金屬配合物結合使用，發(fā)現(xiàn)二者形成的催化體系不僅具有逆相轉移能力，還具有均相金屬催化劑的功能。例如，水溶性磷杯芳烴的銠配合物可作為雙重催化劑催化1-辛烯和1-癸烯的兩相羰基化反應，轉化率可達98％。Baur認為水溶性杯芳烴是非極性底物在水溶液中極好的受體，例如，碘苯與苯基硼酸的耦合反應中用水溶性杯芳烴做逆相轉移催化劑比用-環(huán)糊精效率高（3）環(huán)糊精及其衍生物環(huán)糊精（CD）是一種具有疏水性內腔的盆狀化合物，其外沿有一定親水性。環(huán)糊精的疏水性內腔能包含有機分子、無機分子及氣體分子，因此，環(huán)糊精能將不溶于水的有機分子帶入水相進行反應。環(huán)糊精特點：⑴環(huán)糊精的環(huán)狀結構，具有剛性，不易反應，因此在熱的堿性水溶液中很穩(wěn)定，在酸中慢慢水解，對ɑ-淀粉酶及-淀粉酶有很大的阻抗性。⑵環(huán)糊精彼此疊加起來，形成圓筒形，圓筒中間有一空穴，可以與一些小分子化合物或離子形成分子絡合物－包合化合物。利用形成的包合化合物，可以催化某些反應，如芳香酯的水解，芳香環(huán)作為客體，存在于主體圓筒形的環(huán)糊精聚合物中，圓筒邊緣的羥基，可作用于酯基促使發(fā)生水解作用，過程如下：環(huán)糊精催化苯基酯的水解作用杯芳烴衍生物形成的分子膠囊與溶液中的

-CD包合二、手性相轉移催化劑1由金雞鈉堿衍生由金雞鈉堿衍生的季銨鹽類催化劑一般是通過有機鹵化物與金雞鈉堿反應修飾而得，它是目前最有效、應用也最廣泛的一類手性相轉移催化劑。如PTC-1在烷基化反應、Michael加成反應等一系列反應中都有重要作用

。Corey等研究了此類催化劑的結構條件:如果金雞鈉堿季銨鹽其橋頭N原子處于四面體的中心，3個面應被屏蔽,使配對離子不能接近，而第4面就能有效地允許底物負離子與N+接觸。由于該環(huán)體系本身就能阻礙四面體的其中一面面向帶正電的橋頭氮原子，此類季胺鹽具有較好的催化選擇性。2、手性冠醚類催化劑這類催化劑的特點是有一個中心空穴。不同結構的冠醚，其空穴大小也不一樣，這就決定了它們對金屬離子具有較好的絡合選擇性。根據(jù)手性源的不同，手性冠醚主要有3種結構類型:以單糖為手性源：PTC-9；以聯(lián)二苯基為手性源：PTC-10；以酒石酸為手性源：PTC-11。影響手性冠醚對映選擇性效果的因素主要是冠醚環(huán)的大小及金屬離子的種類。（二）溫控相轉移催化——水/有機兩相催化新進展大連理工大學金子林等首次1994年報道。1、問題的提出

均相絡合催化的核心問題是過渡金屬催化劑的分離及其循環(huán)使用。（1）將催化劑靜態(tài)固定在高分子或無機載體上的固載均相催化?！獰o法解決金屬的脫落流失問題。（2）采用水溶性膦配體，將均相催化劑動態(tài)擔載在與產(chǎn)物互不相溶的水相而實現(xiàn)的水/有機兩相催化。優(yōu)點：催化劑活性高，選擇性好，反應條件溫和，產(chǎn)物易分離。缺點：反應的進行受底物水溶性的限制。水溶性膦配體改善底物水溶性的辦法：（1）加入共溶劑或PTC—分離有困難（2）采用兩性水溶性膦配體或分子中有長鏈烷基的水溶性膦配體。（3）將水溶性催化劑擔載在附于玻璃球腔孔的水膜上，構成固載水相催化劑（SAPC）。載體的高比表面積為催化劑提供了足夠的反應中心，使憎水底物以較快速率反應。但SAPC對水量很敏感，反應中水流失常常使催化劑失活。（4）以非離子表面活性膦為配體的“溫控相轉移催化”在這方面有重要進展。2、非離子表面活性膦配體及溫控相轉移催化（1）非離子表面活性膦配體的特征

非離子表面活性膦配體是指分子結構中含有以乙氧基鏈為親水基的有機膦化合物。

金子林等首次提出并設計、合成的膦配體的典型結構如下：其它非離子表面活性膦配體特征：不但具有水溶性，而且具有非離子表面活性劑的“濁點”。

以乙氧基鏈為親水基的醇醚型非離子表面活性劑的水溶性是乙氧基鏈和水分子間的氫鍵所致。因此呈現(xiàn)逆反的溫度—水溶性特征