腸促胰素及相關(guān)藥物(DDP-4-GLP-1)備課講稿

腸促胰素及相關(guān)藥物GLP-1、DDP-4四川省人民醫(yī)院(yīyuàn)老年內(nèi)分泌科劉瑤霞第一頁(yè)，共24頁(yè)。腸促胰素效應(yīng)(xiàoyìng)的發(fā)現(xiàn)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康(jiànkāng)志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時(shí)間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服(kǒufú)葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時(shí)間(分)腸促胰素效應(yīng)第二頁(yè)，共24頁(yè)。腸促胰素糖依賴性胰島素釋放肽（glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP）又稱腸抑胃肽，是由十二指腸和空腸(kōngcháng)黏膜K細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，具有促進(jìn)胰島素細(xì)胞增殖、存活，促進(jìn)胰島素分泌以及改善胰島素抵抗的作用。胰高糖素樣肽（glucagon-likepeptide，GLP-1）GLP-1是胰高血糖素原的衍生物，是在胰島α細(xì)胞、回腸和結(jié)腸黏膜L細(xì)胞和腦干神經(jīng)元中生成的多肽。作用明顯高于GIP。宋燕青等，新一代降血糖藥—腸促胰素.現(xiàn)代(xiàndài)預(yù)防醫(yī)學(xué)2012,39(118)第三頁(yè)，共24頁(yè)。序

太美的承諾因?yàn)樘贻p(niánqīng)，假如相遇能再晚點(diǎn)，過(guò)了青澀懵懂，看盡萬(wàn)千浮華之后再相遇，結(jié)局是不是就會(huì)美得不像樣。

小說(shuō)講的是水木西、顧西城、楊一、李莫凡四人在萱城的愛(ài)恨嗔癡，這里有他們對(duì)夢(mèng)想最好的詮釋；有對(duì)愛(ài)情最美的承諾；對(duì)友情最忠的守護(hù)。從最初的擁有到失去，多年后再見(jiàn)的人，會(huì)不會(huì)再次履行諾言，還是只是望著笑笑，說(shuō)一句感謝你曾經(jīng)陪我一起成長(zhǎng)過(guò)。來(lái)不及回首的時(shí)光，如今恐怕連彼此的臉龐都已模糊，那就望著前方繼續(xù)走，畢竟，那些都是曾經(jīng)。小說(shuō)暫定為七章，目前已完成前兩章。

《水木西城》

第一章初來(lái)萱城大學(xué)

萱城是中國(guó)南方的一座二線城市，位于東京106度，北緯26度。沒(méi)有霧霾沒(méi)有海嘯遠(yuǎn)離地震帶。夏季無(wú)酷暑，冬季無(wú)嚴(yán)寒。萱城還是桂花之鄉(xiāng)，每逢八月，整座城市都浸泡在桂花香中，花香滿城。

“歡迎來(lái)到宣城大學(xué)，新生報(bào)到處在這邊，請(qǐng)跟我來(lái)。”水木西、李莫凡、楊一剛下出租車，一個(gè)穿著白寸衫的男生用清脆的嗓音說(shuō)道，右手迎賓式的指向500米處的白色建筑。戴著一副邊框眼鏡，一米七左右的個(gè)兒，留著許嵩式發(fā)型，眼神柔和，笑容可掬。

三個(gè)人拖著大GLP-1在人體(réntǐ)中的作用促進(jìn)飽感降低(jiàngdī)食欲β細(xì)胞:

增加β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量，提高β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性，抑制β細(xì)胞減少/增加β細(xì)胞再生α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌

抑制胃排空KjemsLL,etal.Diabetes.2003;52:380-386;DelmeireD,etal.BiochemPharmacol.2004;68:33-39;FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158;TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.降血糖減體重第四頁(yè)，共24頁(yè)。GLP-1受體胰島素顆粒(kēlì)GLP-1促胰島素分泌(fēnmì)----葡萄糖依賴性胰腺(yíxiàn)β細(xì)胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.第五頁(yè)，共24頁(yè)。*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平(shuǐpíng)下降20151050060120180240時(shí)間(shíjiān)(min)進(jìn)餐(jìncān)GLP-1(pmol/L)正常糖耐量n=33

糖耐量受損n=15Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病n=54第六頁(yè)，共24頁(yè)。GLP-1代謝特點(diǎn)(tèdiǎn)及相關(guān)藥物研發(fā)Drucker.ExpertOpinInvestDrugs2003;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep2003;3:365–72GLP-1釋放(shìfàng)食物(shíwù)攝入活性的GLP-1(7-36)DPP-4

抑制劑DPP-4GLP-1受體激動(dòng)劑無(wú)活性的GLP-1(9-36)GLP-1釋放入血后迅速被二肽酶DPP-IV所降解，其半衰期僅有2分鐘提高生理濃度的GLP-1給予藥理濃度的GLP-1第七頁(yè)，共24頁(yè)。GLP-1受體激動(dòng)劑VSDPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑臨床療效DPP-4抑制劑++增強(qiáng)GLP-1活性1+++增加胰島素合成和分泌1+++增強(qiáng)β細(xì)胞功能1-3+++減少胰高糖素生成1+++降低A1C2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃腸道不良反應(yīng)1-3++減緩胃排空1,a-+減少熱量攝入1-+體重降低1-3-a

NauseaandvomitinggenerallytransientandmildtomoderateinintensitywithGLP-1RAs.b

Significantlygreatereffectwithliraglutide

orexenatide

QWvs

sitagliptin,butsimilarforexenatide

BIDandsitagliptin.1.DeFronzo

RA,etal.Curr

MedResOpin.2008;24:2943-2952.2.PratleyR,etal.Lancet.2010;375:1447-1465.3.Russell-JonesD,etal.DiabetesCare.2012;35:252-258.第八頁(yè)，共24頁(yè)?；谀c促胰素治療(zhìliáo)代表性藥物GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-IV抑制劑如：西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀基于腸促胰素的治療利拉魯肽艾塞那肽第九頁(yè)，共24頁(yè)。人GLP-1類似物－利拉魯肽90%同源(tónɡyuán)Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過(guò)?血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)13小時(shí)，降糖作用>24小時(shí)-97%

氨基酸序列與人GLP-1同源通過(guò)?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽第十頁(yè)，共24頁(yè)。利拉魯肽---諾和力適應(yīng)癥：成人2型糖尿病，肥胖患者。不用于1型糖尿病，和糖尿病酮癥特殊人群用藥：腎功能損害：僅推薦腎功能正常及輕度腎功能損害的患者使用。肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)(jīngyàn)有限，因此不推薦諾和力用于輕、中、重度肝功能損害患者。

第十一頁(yè)，共24頁(yè)。97%的氨基酸序列(xùliè)與人GLP-1同源53%的氨基酸序列(xùliè)與人GLP-1同源天然(tiānrán)人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽艾塞拉肽—百泌達(dá)38%1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100第十二頁(yè)，共24頁(yè)。艾塞拉肽—百泌達(dá)適應(yīng)癥：成人2型糖尿病，肥胖患者不用于1型糖尿病，和糖尿病酮癥特殊人群用藥：腎功能損害(sǔnhài)：經(jīng)水解酶代謝后經(jīng)腎排泄，輕中度腎功能不全不需要調(diào)整劑量，但在GFR<30ml/min時(shí)禁用。肝功能損害(sǔnhài)：尚無(wú)推薦意見(jiàn)。注意胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)

第十三頁(yè)，共24頁(yè)。DDP-4抑制劑第十四頁(yè)，共24頁(yè)。不同(bùtónɡ)DPP-4抑制劑藥理特點(diǎn)沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀劑量(mg)25mg

qd100mgqd50mgbid25mgqd5mgqd活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍2-3倍2-3倍半衰期(h)12.53.1(活性代謝產(chǎn)物)12.42-312.4-21.4128-184肝臟代謝(%)2512121010與原型相比代謝產(chǎn)物活性250%無(wú)活性無(wú)活性無(wú)活性無(wú)活性主要排泄途徑2肝腎腎肝腎膽道2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658單藥降糖化3-0.7-0.6-1.0-0.8?-0.4?3.RobertaBaetta,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.MIMS中國(guó)藥品手冊(cè)(shǒucè)年刊，第18版第十五頁(yè)，共24頁(yè)。DPP-4抑制劑腎功能不全肝功能不全（Child-pugh分級(jí)）輕度(80≥CrCl>50ml/min)中度(50≥CrCl≥30ml/min)重度(30>CrCl>19ml/min)輕/中度（A/B）重度C沙格列汀1劑量調(diào)整(1/2劑量)劑量調(diào)整(1/2劑量)(中度患者需謹(jǐn)慎)不推薦使用西格列汀2劑量調(diào)整(1/2劑量)劑量調(diào)整(1/4劑量)缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)維格列汀3臨床研究中經(jīng)驗(yàn)有限不推薦使用不推薦使用[包括給藥前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者]使用前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，了解基線情況。第一年使用時(shí)，需每三個(gè)月測(cè)定一次患者肝功能，此后定期檢測(cè)阿格列汀41/2劑量1/4劑量不推薦使用利格列汀5肝腎(ɡānshèn)功能不全患者M(jìn)IMS中國(guó)(zhōnɡɡuó)藥品手冊(cè)年刊，第18版第十六頁(yè)，共24頁(yè)。中國(guó)2型糖尿病防治(fángzhì)指南2013中國(guó)2型糖尿病防治(fángzhì)指南（2013）

第十七頁(yè)，共24頁(yè)。推薦DDP-4和GLP-1僅次于二甲(èrjiǎ)雙胍的一線降糖藥物第十八頁(yè)，共24頁(yè)。2015ADA/EASDT2DM藥物治療(zhìliáo)指南三藥聯(lián)合聯(lián)合胰島素治療健康飲食，控制體重，增加體育鍛煉二甲雙胍高低風(fēng)險(xiǎn)不變/減輕消化道/乳酸中毒低如果單藥治療3個(gè)月后A1c未達(dá)標(biāo)，進(jìn)行兩藥聯(lián)合治療*

(未指示任何特定的參考；依據(jù)患者-&特殊疾病因子進(jìn)行選擇):Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+3個(gè)月后，如果需達(dá)個(gè)體化目標(biāo)HbA1c水平，需進(jìn)行三藥聯(lián)合治療*

(未指示任何特定的參考標(biāo)準(zhǔn)):Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+ Metformin+三藥聯(lián)合治療3個(gè)月后，A1c未達(dá)標(biāo)，患者(1)口服聯(lián)合用藥，轉(zhuǎn)為靜脈注射；(2)或GLP-1RA聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素，或(3)最佳滴定基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA或餐時(shí)胰島素。如果治療無(wú)效，考慮加入TZD或SGLT-2抑制劑

起始單藥療效

(HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)成本磺脲類高中度風(fēng)險(xiǎn)增加低血糖低噻唑烷二酮高低風(fēng)險(xiǎn)增加水腫,FH,FX’s高DPP-4抑制劑I中度低風(fēng)險(xiǎn)中位少見(jiàn)高GLP-1-RA高低風(fēng)險(xiǎn)減少消化道高胰島素(基礎(chǔ))最高高風(fēng)險(xiǎn)增加低血糖a多變性磺脲類+orororor噻唑烷二酮

+ororororDPP-4抑制劑+orororGLP-1-RA

+oror胰島素(基礎(chǔ))

+

orororTZDDPP-4-IGLP-1RAInsulinSUDPP-4-IGLP-1RAInsulinSUTZDInsulinSUTZDInsulinTZDDPP-4-IGLP-1RA基礎(chǔ)胰島素+ or兩藥聯(lián)合*療效

(HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)成本

InzucchiSE,etal.DiabetesCare2015;38:140–149