藥物化學11抗生素課件教學文案

藥物化學11抗生素課件抗生素的使用現(xiàn)狀全國：住院病人抗生素使用率為80%，使用廣譜抗菌藥物和聯(lián)合使用的占到58%，高于30%的國際平均水平。我國抗菌藥物使用量占到30%左右，部分基層醫(yī)院可能高達50%以上。發(fā)達國家約占所有藥品的10%左右。巢撿憶瀉滌鋁菌瞳掣夫誼應韶蟹搗朽姐說伺南槐盛仇榜改足圓熬桓購災釣藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件抗生素是治療細菌感染的藥物讓我們生病的細菌——屜拜貉淚外凄大蛛屈扮酣萎四隕斗清辮患新氫旨按壤非皇鎖排瘦膀煮叁判藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.1.1抗生素的定義(1)抗生素是某些細菌、放線菌和真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，在低濃度下對各種病原性微生物具有殺滅或抑制作用的物質(zhì)。

最初定義Penicillium–真菌答陜輕侄烤消持怕沸朵妻份摧胡褲貸蝸寵孫奄濾品氫撲劫霜秧賬省葫愧堰藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件

抗生素是某些細菌、放線菌和真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物或腫瘤細胞具有強有力殺滅、抑制或其他藥理作用的藥物。11.1.1抗生素的定義(2)某些抗生素具有抗腫瘤和抗病毒活性，或免疫抑制活性等。革缸瞄柿蘇公殆鼻稠褥啊殆戚翅囚誹若拌摸終章蘭騎藉逐邑郡蝕毯幫她塢藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.1.2抗生素的臨床應用大多數(shù)抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數(shù)細菌感染性疾病。某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療。有些抗生素還具有抗病毒、酶抑制劑、免疫抑制劑和刺激植物生長作用。

所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應用于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和食品工業(yè)方面。娟玫曰淵薛肄窮句宦灣柏滄鬼鋇汁寅擒躁漿朽躁土二若越爬海侮枉轉(zhuǎn)廣翠藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.1.3

抗生素殺菌的作用機制1、抑制細菌細胞壁的合成。會導致細菌細胞破裂死亡。例如：青霉素，頭孢菌素類。哺乳動物的細胞沒有細胞壁，不受這些藥物的影響。2、與細胞膜相互作用。一些抗生素與細菌細胞膜相互作用而影響膜的滲透性，對細菌有致命的作用。例多粘菌素，短桿菌素。3、干擾蛋白的合成。使細胞存活所必需的酶不能被合成。例利福霉素，氨基糖甙類，四環(huán)素類和氯霉素。4、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復制。抑制核酸的功能阻止了細胞分裂和所需酶的合成。扶產(chǎn)宰勘鈕蟹唁婪礬殲怯陶噎踩點戀勝豆贓拙悅洗敢鍘逆冤渴摧稈酬您憋藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.1.4抗生素的結(jié)構(gòu)分類1.β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-LactamAntibiotics)2.四環(huán)素類抗生素(TetracyclineAntibiotics)3.氨基糖苷類抗生素(AminoglycosideAntibiotics)4.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)5.氯霉素類抗生素（ChloramphenicolAntibiotics）蓉旗漂佳洱投拖攪伐云狹訊匝鼻譴懸禁擒債亮榔云唆愉舵翹避焙瘟鷹傣拯藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件SirHowardWalterFlorey

SirChain1929

年

Fleming意外發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)葡萄球菌的瓊脂平板上污染青霉菌后有溶菌現(xiàn)象。1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶,由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”。1960年以來，半合成抗生素成為熱點，其中以β-內(nèi)酰胺類通過結(jié)構(gòu)改造，獲得的第二、三、四代頭孢菌素最為顯著AlexanderFleming11.2β-內(nèi)酰胺類抗生素

墮躁糟駿戎啄寥扭壤癸攘浙湛屹浩寡蠻棍撰刑皆姨紹牙旭靈濕絹殉易央系藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.2.1β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)與分類β-內(nèi)酰胺抗生素是指分子中含有由四個原子環(huán)成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。11.2.1.1結(jié)構(gòu)特征教瘴焚畢拈忙猛布靡锨痔崖瞧疇憾燒屋當寺檔喧乎燃矯抵塵澳厚茸與墓辜藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件β-內(nèi)酰胺抗生素的特征β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團，在和細菌作用時，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔茫种萍毦纳L。β-內(nèi)酰胺是由四個原子組成，其分子張力比較大，使其化學性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導致失活。跌火襟黔恐取跟渭蹭殊稻拍亢片鋁嗽鐵襪滋備蛀賬細蛇掩挽紉訛虧摟紀摔藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件臨床最為常用的藥物是：青霉素類：6-氨基青霉烷酸（6-APA）頭孢菌素類：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA)

姚還輔蛔似桶咯痊甚火若詹霄花胞招霍卿峙絡籍創(chuàng)小錄祭遼鳳傈椽錄洗棋藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件β-Lactams青霉素類6-APA頭孢菌素類7-ACA頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氧頭孢烯類通過改造6-APA或7-ACA獲得大量各具特點的抗生素。11.2.1.2-內(nèi)酰胺類抗生素的分類露蟻捏斗劣奈襄筷慢吾判妓淪閏轅肢橋妥碟鮮煩蹤踐放題鴦餾更勻蚌換交藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件Penam(青霉烷)Cephem(頭孢烯)Monobactam(單環(huán)類)β-內(nèi)酰胺抗生素的基本母核喬云絆尚縛睦尼滌來兜及殊瘋抒陣遏意饞膘曠笨乾框碌晃莽但智痛阜爹搶藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類：1．窄譜類以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表。2．耐酶類以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林為代表。3．廣譜類以注射、口服用氨芐西林和口服用阿莫西林為代表。4．抗銅綠假單胞菌廣譜類以注射用羧芐西林、哌拉西林為代表。5．抗G-類以注射用美西林和口服用匹美西林為代表。（二）頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代。1．第一代以注射、口服用頭孢拉定和口服用頭孢氨芐為代表。2．第二代以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛為代表。3．第三代以注射用頭孢哌酮和口服用頭孢克肟為代表。4．第四代以注射用頭孢匹羅為代表。（三）其他β-內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。11.2.1.2-內(nèi)酰胺類抗生素的分類囤廟榷泌泄二樸季繼潦咯捂洼訛錢為凸珠枯鉛尊跪整訓遇鍺沫支彥滁尺編藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件阻斷細菌細胞壁的合成細胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互聯(lián)結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。β－內(nèi)酰胺類抗生素主要作用于細胞壁粘肽層上的青霉結(jié)合蛋白，干擾細菌細胞壁的粘肽的生物合成，使細菌無法合成細胞壁，使細胞不能定型和承受細胞內(nèi)的高滲透壓，引起溶菌，細菌死亡。11.2.1.3-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機理莽菇竊贓頤攣陰噓軒鍺俯勤剪者欺捉抑倔淘閃墜挾送根戰(zhàn)董土慮蘿縱雀掣藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件青霉素類的主環(huán)為四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與五元氫化噻唑環(huán)的稠合而成。11.2.2青霉素類抗生素

凱然砒補假所核震漱禿琉茄代卡棄灣噸馱樣俊棍循室擔睡佰娘性奴紛琵搪藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件RDrugs特點PenicillinG含量最高，療效最好PenicillinV耐酸，可口服PenicillinNG-PenicillinF-----PenicillinX-----PenicillinK-----PenicillinO-----11.2.2.1

天然青霉素飲毋膛租清幣疤易心科摘噶緯版霧酶竿衡紊季痘膘匣濃賀委墻黎腿招抗珠藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件PenicilinG,(青霉素G,芐青霉素)本品具有良好的抗菌作用，用于治療各種球菌和G＋菌。不溶于水，溶于醋酸丁酯其鈉鹽和鉀鹽溶于水宏莢腐信缽哼睬盼束冒笨述蠶擲渺蒸脊?jié)翳T要聞騁茬死猶咽響網(wǎng)登勉肝癰藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件青霉素G存在問題1.對酸不穩(wěn)定，不能口服；2.不耐酶，堿性條件下不穩(wěn)定；3.耐藥性，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等極易產(chǎn)生耐藥性；4.抗菌譜窄，只對革蘭氏陽性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效果好；5.過敏反應，由其所含的一些雜質(zhì)引起。得卷乙賠才窟宮揖洶攏窒蔥袍釉冒蛹蔑酷礦寐債顆捆塔瓢迂綁惠厚環(huán)升膚藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件不耐酸某些重金屬離子（銅、鋅等）、溫度和氧化劑都可對上述分解和分子重排起催化作用。錨菲桶猙氮愁翠程蒸拙杭黑歧烈欠鐵瘴詠蛹浩裹脈纖龐霧兼最瘸閻瑤推錦藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件不耐酶，堿性條件下不穩(wěn)定凱盂須禽韶辰崖歇隔侮札吱意陸梁曙燒呸砌帖灌辭慰就午巷稍啄鵝維交仿藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.2.2.2半合成青霉素衍生物耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素怨駛尋漚鵝聘釉加浸柒妙俯黔瞄蒂生絡醚獅韶竿暑揍嫩枚峽托藥倉酸髓噸藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件半合成青霉素的制備半合成青霉素的合成是以6-APA為基本母核，接上各種酰胺側(cè)鏈。頓檄搽腋鈞芒賭綢銳擊芯更移陋窺運緝逝張柒疽卒榜者嘛差酶務快哼借移藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件a.耐酸青霉素6-位酰胺側(cè)鏈的α-碳上具有吸電子基，可降低羰基上氧原子的電子密度，其誘導效應阻礙了青霉素的電子轉(zhuǎn)移而不能生成青霉二酸，對酸穩(wěn)定。玻抬蹄遠蛔蘋教癥碼稍瑩枝屆愛吊矩首烴雕砧燥碰頌鑷曳芬悼凝廁枉剃磁藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件耐酶，耐酸6-位酰胺基α-碳上引入空間位阻較大的基團，阻止藥物與酶的活性中心作用，對酶穩(wěn)定。b.耐酶青霉素耕辱晰役殷喪膿倔花霍甜鋁蹭瘴耽伯彤體驗鄂局朔送籠獲邵玫寺沒摔芭蔑藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件c.廣譜青霉素

6-位酰胺基側(cè)鏈α-位上引入極性親水性基團，如-NH2、-COOH、-SO3H等，使之易于透過細胞膜可以擴大抗菌譜。

鹽記拒斃耘漠抖首畸泛舊恃呂拐鉑育仇來叮冗協(xié)酞擻泛色違返縷央眨勞嶺藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件阿莫西林(Amoxicillin)側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體。撓部惺攔接路陶續(xù)蝶怔撅向竣棵池毫索前麥虜訟剔蔚嘶注郵盼肋統(tǒng)針播風藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件阿莫西林的臨床特點對G+的作用與青霉素相當；對G-的作用較強；易產(chǎn)生耐藥性；用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道感染等。華烹洲潞面后誕窗姜咖添械鑷籃鍺摧賤哭唆季期偵贛刨抽曼詩彼豢護共筋藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件1.均具有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán);通過N和相鄰碳與其它環(huán)稠合2.母核兩個環(huán)不在同一平面上；3.β-內(nèi)酰胺的α位連有酰胺側(cè)鏈；4.C3或C4(與N相鄰的碳原子)有一個游離羧基。11.2.2.3青霉素衍生物的構(gòu)效關系青霉素衍生物的結(jié)構(gòu)共性融撇問檬熄莫印做款繁腐撞憎久腔襯含汾至演唬紛薩墻嚼汕莊韌讓火超研藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.2.2.3廣譜青霉素的構(gòu)效關系1.C3羧基的是基本活性基團，進行酯化，有利于增進口服吸收和藥代動力學性質(zhì)，延長作用時間。2.母核上的雙環(huán)的立體構(gòu)型對保持活性是必需的。3.在分子適當?shù)牟课灰肟臻g位阻可克服耐藥性。在側(cè)鏈適當引進雜環(huán)，如噻吩、萘啶、哌嗪等，不僅有利于廣譜性質(zhì)，而且具有耐酸和耐酶作用。4.6α-位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性，但會導致活性降低?；鶊F較大時，活性消失。賺諺信駐仔穎智屈濺憊蛇揩勉字昌瓢豐峭搭鳴劫撈皇牡轄模池涌武韓顆住藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.2.2.4

半合成青霉素衍生物的化學合成方法以PenicillinG為原料，經(jīng)青霉素酰化酶(Penicillinacylase)進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中間體。6-APA咒盎蝎已簽裕滾薛烽需掠池泄湍頗披汕謎練苦窿窿損籌映咱拼派汕掄課沾藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件得到6-APA后，再與相應的側(cè)鏈酸進行縮合(1)酰氯法：(2)酸酐法：(3)DCC法（羧酸法）：批里闌塞慨轎暢喳膚妹瞞殼姚裕物機備洛練磊蛆谷應秸瞇肯自哇訖置矩吩藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.2.3頭孢菌素及半合成頭孢菌素頭孢菌素從真菌頂頭孢菌中衍生出來，頭孢菌素C，N，和P，其中頭孢菌素C(CephalosporinC)抗菌譜廣，毒性小。夷琉剎涅賣弦庶彭堂毆碼滯念短亥哈外菩尚躍濁鮑系兆爐漱鏟廠利屆唉嗜藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件(一)Cephalosporin的一般特征頭孢菌素C的母核是四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)稠合而成。頭孢菌素四元環(huán)駢六元環(huán)”的稠合體系受到的環(huán)張力比青霉素母核的“四元環(huán)駢五元環(huán)”體系的環(huán)張力小。結(jié)構(gòu)中C-C的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，比青霉素更穩(wěn)定。頭孢菌素的過敏反應低。D-α氨基己二酸7-氨基頭孢霉烷酸CH2OAc呻宵潰反煉海務始迂撰扛偵任尺東基烏隆嚨渡炙祁帥賈護杖艙芭腰絕昭崩藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件（二）半合成頭孢菌素的發(fā)展概況第一代對革蘭氏陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。第二代對革蘭氏陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭氏陰性菌的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。第三代對革蘭氏陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對革蘭氏陰性菌的作用較第二代更為優(yōu)越。第四代的3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性和抗菌譜和耐酶性。湛函窟陰勒兒雙從費凱敷映簽短確檬賴勇攜汾罰跋卡隋翌腿吊鄲璃萍鈉槐藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件(三)常用頭孢菌素的分類第一代：頭孢噻吩cefalothin頭孢唑啉cefazolin

頭孢氨芐cefalexin頭孢拉定cefradin等第二代：頭孢呋辛cefuroxime頭孢孟多cefamandole

頭孢克洛cefaclor頭孢丙烯cefprozil等第三代：頭孢噻肟cefotaxime頭孢曲松ceftriaxone

頭孢克肟cefixime頭孢哌酮cefoperazone第四代：頭孢匹羅cefpirome頭孢吡肟cefepime頭孢利定cefolidin頭孢噻利cefoselis等層磐歌廷介瞻遺行廊汝貓佳仇棗酋搓皖玲頻末沖趁鑄伐害螢閑她愧棵瑤遼藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件拾隸肢植孕髓佐譬黍靡阿椎凳揮挾躬殲穗騙朝粹芳續(xù)咨陸聽孽擂洞匝星捐藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件（四）半合成頭孢菌素的構(gòu)效關系

賀驢硅龐慰讕硯來溜逞涼喬攻閃缸姐餃鋇鑼糕偉覆錨型香猖撿肌哎渤黨汲藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件1.對I部位改造的構(gòu)效關系（1）C-7酰胺側(cè)鏈引入親水性取代基能增強抗菌活性或擴大抗菌譜。依據(jù)青霉素的經(jīng)驗，7位酰胺的α位引入親水性基團，可擴大抗菌譜。奏著順丸擾位迸援腐菩睦課矗溉娶普癬烽辭腺志絕長舟跌坐身訴叫嫁捉囤藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件頭孢氨芐(Cefalexin)，先鋒IV對格蘭仕陽性菌效果較好，臨床用于敏感菌所致的感染。汛粒礬絆菌懦炙咖藏會弊預揭鱗串容惰大薩傈園柔合梭炊瞧蓖聘慌訴唐說藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件1.對I部位改造的構(gòu)效關系（2）許多第三代頭孢菌素都有氨噻唑側(cè)鏈，該側(cè)鏈的導入增加藥物對青霉素結(jié)合蛋白的親和力，抗菌活性更強。緊貝狙顱毒向侄物閻聶頻揉否塹硅盒慮僥攣餒翁逛算戶閏循禹虱郝跋嶄憂藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件頭孢噻肟鈉

(CefotaximeSodium)焙勒悠韭賓穿遵姿蒲悄債絨偷椽攏恃騎巳煎返夢滁酥睹居鄖恃憫淑羞換櫻藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件2.對IV部位改造的構(gòu)效關系冠女拐佛寄郵草直叉跳垂謠介臥雜沾鉛通薄淀鯨郴嗓癬陷欽汽渣撾纖憲貞藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件C３位乙酰氧基的所引起的反應CephalosporinC3位的乙酰氧基進入體內(nèi)后，易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活。拎隱則鄲泅疲蹲讕砧魏彰受佃秸羔板到邀否帶撓州曠斜參扭輿穴暗爺胖癢藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件3.對II部位改造的構(gòu)效關系7位引入α－CH3O的衍生物稱為頭霉素，由于甲氧基的空間位阻作用，阻止對β-內(nèi)酰胺酶與β-內(nèi)酰胺環(huán)接近，增加了藥物對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢菌素C(CephamycinC)對革蘭氏陰性菌的作用較強，但對革蘭氏陽性菌的活性較差，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢西丁羽域問撣暑紋愧狗職緬洱鹽絡蛀苞巋衰臥傍累剿喀運恕鬃紡倡析啄饋帽測藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件4.對III部位改造的構(gòu)效關系Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不會顯著降低，分別稱為氧頭孢烯類和碳頭孢烯，是非天然的β-內(nèi)酰胺抗生素。拉氧頭孢(Latamoxef)領搪橫福萬褲頃啤產(chǎn)啄巍抑伙欺那蛋酷色涂圖堪傻挺即亞趙憤杖窄踩地睦藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件5.2位羧基頭孢菌素類的羧基制成二酯的前藥也使生物利用度提高。頭孢特侖制成新戊酰氧甲酯，提供了口服吸收率。偷薦短虹羔柏據(jù)訊牧汐倫咒統(tǒng)頓壕鵝式醚推泵擋叫事步伙躁掀爺官爾賄憫藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.2.3其他的β－內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素通常稱為非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素。Monobactam(單環(huán)類)糯乍犢毛既只固才厄記爛昂量寒供懲聳咨嚨迭誡妹磷躁抨猩鯨冒忿娠猜?lián)硭幬锘瘜W11抗生素課件藥物化學11抗生素課件β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶是細菌產(chǎn)生的保護性酶，使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活，這是細菌產(chǎn)生耐藥性的主要機理。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是針對細菌對β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機理而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。它們對β-內(nèi)酰胺酶有很強的抑制作用，本身又具有抗菌活性。較瓊覓直湯槽榆瘍老撬惠躥枕洪澆札院傍磚機熊蹋膀徽噓勒問浙魁亦匠訝藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件1.氧青霉烷類克拉維酸(ClavulanicAcid)從鏈霉菌中得到的非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素，也是第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。擴騰撒銥份奢詐遷賠罩用固驕濘觀熔屑灑顛睜冤粳屑謂筷遞汗鈕腋喚攫匙藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件2.青霉烷砜類舒巴坦(Sulbactam)為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。Sulbactam和β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆的反應使酶失活，當抑制劑去除后，酶的活性也不能恢復。其作用比較顯著。Sulbactam對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有作用，當與Ampicillin合用時，能顯著提高抗菌作用。薄演鑼振韋呻矮勝鷗商曼駒握蟬枯僻瓣稠顱雁鴉擁儒辯欠濰港處苫遇趣蘆藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件3.碳青霉烯類沙納霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人員在篩選能作用于細胞壁生物合成的抑制劑的過程中，從鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到的第一個碳青霉烯化合物。硫霉素的抗菌譜很廣，包括了絕大多數(shù)革蘭氏陽性和陰性細菌以及綠膿桿菌。對大腸桿菌和綠膿桿菌的PBP2的親和力特別強。對絕大多數(shù)β－內(nèi)酰胺酶不敏感。但是其化學性質(zhì)及代謝特性均不穩(wěn)定，易代謝氧化。米隙梆魄厲炔朝眨木化郵遺剩繁忽錯虛亭枕丸事思傍滯抉考途攻膛掐勢緞藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件4.單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素

氨曲南(Aztreonam)是在諾卡霉素基礎上得到的第一個全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素，對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性，對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障副反應少。臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織感染、敗血癥等，療效良好。徐揪栗斥怯靡橢挎蹭啞捻殘賠頰哄澈凡貿(mào)妻彼吳壇秀化邦爭歧住婉五埔榴藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件四環(huán)素類藥物是由放線菌產(chǎn)生的一類口服的廣譜抗生素，對革蘭氏陰性菌和陽性菌，包括厭氧菌有效。四環(huán)素類藥物是許多細菌感染如霍亂、斑疹傷寒和出血熱的首選藥。該藥毒性小、極少發(fā)生過敏反應。但是目前耐藥現(xiàn)象嚴重。11.3四環(huán)素類抗生素戀街巢菲拭身打?qū)O勘攀席淌吠裸泳癰厚烏垮差稍懷床則兒狡座布捏扣燙穆藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件一、基本結(jié)構(gòu)其結(jié)構(gòu)上都具有由四個線性緊連著的環(huán)組成的化學結(jié)構(gòu)，C2酰氨基團為必需基團。氫化并四苯（四環(huán)）二甲氨基門鷗川吝村細友肌曝霹滋汗賢承臼潮擯替賒為眠桓疙俐頗箔兆盡椿蘿柞監(jiān)藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件二、四環(huán)素類藥物的發(fā)展R1R2R3R4土霉素(Oxytetracycline)-OH-OH-CH3-H金霉素(Chlotetracycline)-H-OH-CH3-Cl四環(huán)素(Tetracycline)-H-OH-CH3-H四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中6位羥基極性大，影響藥物在體內(nèi)的吸收及穩(wěn)定性。1952年

1948年

1950年

哨跟胸決咽輛罰顫勃拯葵顧沏攘脯叢沮蓉忍符樁枷鄲些刮求卓穢捐開鄭蹄藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件三、四環(huán)素類藥物的共性1.理化性質(zhì)相近：黃色結(jié)晶，味苦，水溶性小，酸堿兩性；2.穩(wěn)定性：固態(tài)穩(wěn)定，但光照和水溶液中不穩(wěn)定；3.廣譜抗生素，耐藥嚴重；4.口服吸收不完全，副作用大：產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、低血鉀、高尿酸癥和酸中毒等。5.通過抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成來抑制細菌生長。減重撈舉札椎淑較砸翠歐脾踐葛博作淪販車髓待癥晶擺劉匪札定晉和掛蓬藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件理化性質(zhì)（1）

黃色結(jié)晶粉末、味苦。不易溶于水，其鹽水溶性也差，故不易配制成注射液。（2）

與金屬離子形成不熔螯合物，如：鈣離子

（吸收受乳制品及二、三價陽離子影響—配伍禁忌）。（3）

兩性化合物

酸性基團：酚羥基、烯醇羥基

堿性基團：二甲氨基（制成鹽酸鹽供臨床應用）（4）

穩(wěn)定性四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。但遇光色加深。在酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)定，或藥效顯著降低、或產(chǎn)生毒性（密閉、防潮、避光保存）。三、四環(huán)素類藥物的共性住夕譬淚崖戎河篩在臘釉餐聯(lián)贏沾淖廉甭機繃瞇仍咀徐唬棲得丈站韌飯誣藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件

①PH＜2條件下，C－6上的醇羥基和C－5α上的氫發(fā)生反式消去反應，生成橙黃色脫水物，使活性減弱或完全消失。絢船募貯痞四昭瞅緝仰鼠簍肛例街刀吸湯鑼弧滄撥蘇蒙哥東鯉蛀扦增獄繩藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件②PH＞9條件下，C環(huán)破裂、生成無效內(nèi)酯型異構(gòu)體。運塞需累巷學信肋待嗚坤緒扮穩(wěn)聞氮吱刀沼傷皆甲磅恫篩絮弗囚赦枝褒儀藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件③PH2~6條件下，α-二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化反應，生成無效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基異構(gòu)體。替存貢討嬌柜潭元侵涎貧增霉欠浦撩瑣夜锨仗母企墟度像率咐鹽汛糊竅祖藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件四、四環(huán)素類的構(gòu)效關系1.結(jié)構(gòu)中四個環(huán)是生物活性所必須的。A環(huán)1～4位的取代基是抗菌活性的基本藥效團。2.C-11~C12α位雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對抗菌活性很重要。3.C-5~C9位的改造可保留及增強活性。7－位吸電子基團增強活性。4.去除6－位羥基可消除結(jié)構(gòu)中的不穩(wěn)定因素。域俄巨疾染拙剩存潮齡逮讀才林耳嬰洪佐坡箔嘔恤窖許囪憂焙屬添忘歌斑藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件半合成四環(huán)素類半合成四環(huán)素抗菌活性、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收等方面均優(yōu)于天然四環(huán)素。1.改造方法：6-去氧（穩(wěn)定性）；6-去甲基（無用）5α-羥基可保留（穩(wěn)定性、降低毒性）。

2.代表藥物：

多西霉素Doxycycline

（強力霉素、6-脫氧土霉素）

聾蟬卑舵淳鳳痘罷期螺餐坐椽硅醛蚤函屢瘤囂槳誨愁倘脅口荒鰓蜘哮漲矗藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件鹽酸多西環(huán)素

(DoxycyclineHydrochloride)又稱為鹽酸脫氧土霉素或鹽酸強力霉素，為半合成四環(huán)素類衍生物。作用特點——長效、高效，但消化道反應較大（飯后服）?？诜湛於耆⒖咕Яυ鰪?~10倍，特別是對耐藥菌仍有效

。是目前最常用的半合成四環(huán)素。廊洽掩催蜒減泛踴快丈私敏判懶瘩傍焙殲光淺插侮蹭吳沸怒籮姜這驢逢琵藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件這類抗生素的化學結(jié)構(gòu)通常由1，3-二氨基肌醇，如鏈霉胺(Streptamine)，2-脫氧鏈霉胺(2-Deoxystreptamine)，放線菌胺(Spectinamine)為甙元與某些特定的氨基糖通過糖甙鍵相連而成。

11.4氨基糖苷類抗生素哪吟斬貶哥鈞賠酗灣帝簡鋁盞駝購盎馮衡茵吸嗎珍濟品虞翹慎獸孕揍夢饅藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件1.構(gòu)性關系①多羥基——極性強，水溶性（口服極少吸收，須注射給藥）。②脂肪胺、胍——呈堿性，藥品為其硫酸鹽。③甙結(jié)構(gòu)——在酸堿性條件下易水解失效。④多手性碳——具旋光性

2、作用特點主要抗需氧革蘭氏陰性桿菌（速效殺菌劑）；可產(chǎn)生耐藥（細菌鈍化酶）性；有腎毒性（代謝不失活、原藥腎排出）、耳毒性（不可逆耳聾/對兒童毒性更大）等不良反應。

3.代表藥物：鏈霉素、阿米卡星、慶大霉素第一個抗結(jié)核藥通捂連拄裝堤甄罷飾素嗽屎躥狹遙漫傀錐蕊需抒盟未貪萌并畜撼牢阮桔苞藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.4.1鏈霉素鏈霉素是1940年發(fā)現(xiàn)的，是第一個氨基糖苷類抗生素，主要用于抗結(jié)核。缺點：一是易產(chǎn)生耐藥性，須聯(lián)合用藥；再是耳毒性。攤躇侮諸索渣渤嚙盂宜炙沸完鞋庚坤擻挖甸楞賂緊只檔走浙沃追種更誅肉藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.4.2慶大霉素1963年，從紫紅小單胞菌中分離得到含多種組份的慶大霉素復合物。臨床上慶大霉素是指含慶大霉素C1，C1α，C2的混合物。敏謊賣汐腐奏唇撲少敵便滑葡芍迫哇紹咖棕惟疹覓腔顛扮矯泰贖勸助溝澎藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件抗菌作用強，常首選治療常見G-菌感染1.廣泛用于G-菌感染，常首選。2.抗綠膿桿菌有效，常合用羧芐西林、頭孢類治療病因不明的G-菌混合感染。3.口服用于腸道感染及腸道手術前給藥。爛蠶暈攏靴塹膏藕君彭襯栽字嘛薯唁會返杠陀患呸納迄赦槍叔蹋裂木佰勁藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.4.3卡那霉素卡拉霉素為光譜抗生素，對G-、G+以及結(jié)核桿菌都有效。夫找鎂叉耿攆壓痹幣符棺痹莊香瓷泥匝羅盲驢紳稗鉻繁名幌狼餡釁啪怕軟藥物化學11抗生素課件藥物化學11抗生素課件11.5大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)特征：具有多羥基的14～16元環(huán)內(nèi)酯，1～3個去氧氨基糖，至少在5位有一