人感染H7N9禽流感臨床診治上課講義

人感染H7N9禽流感臨床診治高中歷史《王安石變法》教案4人民版選修1高中歷史《王安石變法》教案4人民版選修1

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高中歷史《王安石變法》教案4人民版選修1《王安石變法》課標(biāo)要求：1、了解王安石變法的原則、策略。熟悉其變法舉措并分析其積極意義。2、認(rèn)識(shí)變法的積極影響及失敗原因。教學(xué)目標(biāo)：1、知識(shí)與能力

=1\*GB2

⑴

知道王安石變法是中國封建社會(huì)一次重要的改革，王安石是中國古代杰出的政治家。

=2\*GB2

⑵

通過對(duì)王安石具體變法策略的認(rèn)識(shí)和理解，培養(yǎng)綜合、歸納歷史問題的能力。

=3\*GB2

⑶

通過對(duì)王安石變法失敗原因的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步鍛煉分析總結(jié)歷史問題的能力。2、過程與方法

=1\*GB2

⑴

對(duì)變法內(nèi)容予以具體細(xì)致的分析，加深對(duì)變法意義的理解。

=2\*GB2

⑵

對(duì)照教材以及熟悉的其他中國古代變法實(shí)例，比較其時(shí)代背景、內(nèi)容和結(jié)果，從而進(jìn)一步加深對(duì)王安石變法的認(rèn)識(shí)。情感、態(tài)度與價(jià)值觀通過對(duì)王安石變法的過程和成果的了解，體會(huì)改革的曲折和艱辛，充分認(rèn)識(shí)革新圖強(qiáng)是一國強(qiáng)盛的根本，逐漸形成創(chuàng)新意識(shí)和勇于為國家奉獻(xiàn)的精神。重點(diǎn)與難點(diǎn)：1、重點(diǎn)：

=1\*GB2

⑴

了解王安石變法的指導(dǎo)思想及內(nèi)容。

=2\*GB2

⑵

認(rèn)識(shí)變法各項(xiàng)舉措對(duì)社會(huì)發(fā)展所起的積極作用。2、難點(diǎn)：分析變法失敗的原因，體會(huì)改革的曲折性和復(fù)雜性。教學(xué)過程：(導(dǎo)入新課)：慶歷新政失敗后，北宋社會(huì)危機(jī)進(jìn)一步加深，社會(huì)矛盾更加激化，地主士大夫要求改革的呼聲更加高漲，一場(chǎng)更大規(guī)模的、更加深刻的改革正在醞釀之中。（緊接著播放一段介紹王安石及變法的視頻），在觀看完視頻介紹后，教師導(dǎo)入：這就是我們今天要一起來學(xué)習(xí)的王安石變法。（新課教學(xué)）：二王安石變法變法的背景（設(shè)問）根據(jù)上節(jié)課的學(xué)習(xí)，請(qǐng)同學(xué)們思考：王安石變法的出現(xiàn)是必然還是偶然的？在學(xué)生回答的基礎(chǔ)上教師總結(jié)：積貧積弱的局面導(dǎo)致北宋中期嚴(yán)重的社會(huì)危機(jī)——變法的必要性除此之外，王安石變法的推行在當(dāng)時(shí)也已經(jīng)具備一系列的可能條件：2、“慶歷新政”揭開了王安石變法的序幕變法的可能性3、王安石豐富的地方工作經(jīng)驗(yàn)和“三不足”的大無畏精神的影響4、宋神宗的支持二、變法的過程1、時(shí)間：1069年。2、人物：王安石、宋神宗3、目的：為了改變北宋積貧積弱的局面，實(shí)現(xiàn)富國強(qiáng)兵，挽救封建統(tǒng)治危機(jī)。4、指導(dǎo)思想：依靠天下所有勞力去開發(fā)自然資源，是積極開源而不是消極節(jié)流。（“民不加賦而國用饒”）5、變法措施及作用：主要由在學(xué)生分組討論后的基礎(chǔ)上來進(jìn)行發(fā)言探究，后由教師用表格形式進(jìn)行總結(jié)：措施

目的

內(nèi)容

作用

富國

發(fā)展生產(chǎn)，改變積貧局面

均輸法、市易法、青苗法、農(nóng)田水利法、免役法、方田均稅法

有利于減輕人民的負(fù)擔(dān)，發(fā)展生產(chǎn)，增加財(cái)政收入

強(qiáng)兵

整頓加強(qiáng)軍隊(duì)，改變積弱局面

保甲法、保馬法、將兵法、設(shè)軍器監(jiān)

節(jié)省了政府開支，提高了軍隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力。

育才

關(guān)注人才的選拔、培養(yǎng)和使用，為變法造輿論

改革科舉制度、整頓太學(xué)、編撰教材

培養(yǎng)了變法人才傳播了變法思想

6、變法的結(jié)果和認(rèn)識(shí)（短暫的變法）⑴、變法的成效：在一定程度上扭轉(zhuǎn)了積貧積弱局面①改變積貧局面：政府財(cái)政收入大幅增長(zhǎng)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)很大發(fā)展，國庫積蓄夠20年之用.②抑制兼并,人民負(fù)擔(dān)減輕：如：青苗法

方田均稅法

市易法

募役法

農(nóng)田水利法

取代高利貸

限制隱田漏稅行為

使商業(yè)利潤中一部分收歸國家

使農(nóng)戶賦稅剝削減輕

促進(jìn)農(nóng)業(yè)的發(fā)展

③改變積弱局面：扭轉(zhuǎn)長(zhǎng)期以來西北邊防屢戰(zhàn)屢敗局面,1072年王韶拓地千里,是北宋軍事空前大捷.⑴最終失敗①失敗標(biāo)志：司馬光任宰相，新法被相繼廢除。②失敗原因：（鏈接投影有關(guān)王安石變法失敗原因的漫畫讓學(xué)生們觀看，再由學(xué)生展開關(guān)于變法失敗原因問題的探究）：根據(jù)上述漫畫，結(jié)合課本內(nèi)容，你能歸納出王安石變法失敗的原因有哪些嗎？（在學(xué)生探究的基礎(chǔ)上，由教師進(jìn)行總結(jié)）①變法觸犯了大官僚、大地主的利益遭強(qiáng)烈反對(duì)。②宋神宗在變法的后期決心動(dòng)搖及其死后司馬光任宰相，廢除了新法。③在變法過程中，用人不當(dāng)，出現(xiàn)了新法危害百姓的現(xiàn)象。④指導(dǎo)思想上偏重于理財(cái)，違背經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)律。⑤新法實(shí)行顯得過于急進(jìn)。（合作探究）：王安石變法失敗了，時(shí)人抨擊王安石變法“禍國殃民”，其各項(xiàng)新法是聚斂之術(shù)，是苛政，最終導(dǎo)致北宋亡國。那么你們是怎么看待王安石變法的？變法的評(píng)價(jià)、變法啟示㈠變法的評(píng)價(jià)⑴性質(zhì)：是一場(chǎng)地主階級(jí)為挽救統(tǒng)治危機(jī)而實(shí)行的富國強(qiáng)兵的改革。⑵變法不足：①它是地主階級(jí)挽救統(tǒng)治危機(jī)的改革運(yùn)動(dòng)，沒有觸及封建土地所有制，不可能從根本上擺脫封建統(tǒng)治危機(jī)。②變法以維護(hù)地主階級(jí)的統(tǒng)治為出發(fā)點(diǎn)，農(nóng)民的處境沒有根本的改變，負(fù)擔(dān)依然沉重。⑶積極影響：①增加了政府財(cái)政收入，加強(qiáng)了軍事力量，在一定程度上改變北宋積貧積弱的局面。②王安石變法促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，客觀上有利于社會(huì)進(jìn)步。㈡變法啟示：（1）從改革的原因來看：改革是社會(huì)發(fā)展的必然要求。（2）從改革的目的和結(jié)果來看：改革是促進(jìn)國家強(qiáng)盛的手段，但不是所有的改革都能取得成功。（3）從改革的過程來看：改革會(huì)改革不是一帆風(fēng)順的，有阻力、充滿艱險(xiǎn)，因此，要求改革者要有超乎常人的勇氣和膽識(shí)，行動(dòng)要堅(jiān)決徹底，還要注意用人。課堂小結(jié)：慶歷新政失敗后，北宋王朝的社會(huì)危機(jī)進(jìn)一步加深。為了挽救統(tǒng)治危機(jī)，實(shí)現(xiàn)富國強(qiáng)兵，宋神宗任用富有改革精神的王安石進(jìn)行變法，王安石在變法期間采取了富國、強(qiáng)兵、育才等一系列革新措施，增加了政府的財(cái)政收入，減輕了對(duì)農(nóng)民的剝削，促進(jìn)了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的發(fā)展，增強(qiáng)了軍隊(duì)的戰(zhàn)斗力，成效顯著。但由于北宋中期的社會(huì)矛盾錯(cuò)綜復(fù)雜，且積重難返，改革終歸失敗。布置作業(yè)：1練習(xí)冊(cè)中的相關(guān)練習(xí)課后探究：1、比較慶歷新政和王安石變法的異同。比較商鞅變法和王安石變法的異同。

CTD格式模板資料(制劑)CTD格式模板資料(制劑)

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CTD格式模板資料(制劑)CTD格式申報(bào)資料撰寫格式（制劑）CTD格式8號(hào)申報(bào)資料主要研究信息（藥學(xué)部分：制劑）3.2.P.1劑型選擇依據(jù)及產(chǎn)品組成（1）本品為普通片劑，規(guī)格為：10mg每片XXXXX片的處方組成見表。XXXXX片藥物組成表成份

用量

是否過量加入

作用

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

（2）本品在制備過程中沒有使用專用的溶劑。（3）XXXXX片的內(nèi)包裝材料為鋁塑板，有避光和防潮的作用，與XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同。內(nèi)包材的生產(chǎn)廠家具有內(nèi)包材注冊(cè)證，執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)XXXXX是HMG-CoA還原酶的一選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以顯著降低膽固醇水平，并降低心肌梗死或腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)XXXXX降低膽固醇的臨床療效明顯優(yōu)于其它汀類藥物，對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥、包括家族性高膽固醇血癥或混合型高脂血癥患者以及純合子家族性高膽固醇血癥者有明顯療效。XXXXX（商品名）作為目前世界上頂級(jí)降血脂藥物，由美國華納-蘭伯特公司研制開發(fā)。1997年上市，之后并入輝瑞公司。自1998年以來取得了優(yōu)異的業(yè)績(jī)，成為當(dāng)今世界增長(zhǎng)最快的藥品，連續(xù)三年名列全球暢銷處方藥第一位，2003年全球銷售92.3億美元，2004年高達(dá)108.6億美元。華納-蘭伯特公司的XXXXX在1999年9月獲準(zhǔn)中國申請(qǐng)藥品行政保護(hù)，在國內(nèi)由大連輝瑞生產(chǎn)銷售。目前，國內(nèi)原北京紅惠制藥（現(xiàn)更名北京嘉林藥業(yè)）已獲得XXXXX及片劑產(chǎn)品的生產(chǎn)批文，天方藥業(yè)研制開發(fā)XXXXX膠囊，于2005年9月29日獲得新藥證書和藥品注冊(cè)批件。我公司立項(xiàng)仿制XXXXX片，規(guī)格與輝瑞制藥（大連）有限公司的XXXXX相同，為：10mg/片。3.2處方組成3.2原料藥性狀：白色至類白色結(jié)晶性粉末。溶解性：XXXXX不溶于PH≤4的水溶液，能微溶于蒸餾水、PH為7.4的磷酸鹽緩沖液、乙腈，輕度微溶于乙醇，易溶于甲醇。貯藏：遮光，密封保存。有效期：48個(gè)月分子式：XXXXX分子量：XXXX化學(xué)名：XXXXXXXXXXXX英文名：AtorvastatinCalcium化學(xué)結(jié)構(gòu)式：XXXXXXXXXXXX生產(chǎn)廠家：XXXXX批準(zhǔn)文號(hào)：XXXXXX質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH00262010原料檢驗(yàn)：依據(jù)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)XXXX檢測(cè)XXXX原料，有關(guān)物質(zhì)圖譜于參比制劑的有關(guān)物質(zhì)圖譜進(jìn)行對(duì)比。檢測(cè)結(jié)果見原料檢驗(yàn)報(bào)告書及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)圖譜【1】圖譜1。檢測(cè)結(jié)果分析：XXXXXXX原料的各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)圖譜中的雜質(zhì)峰與參比制劑的雜質(zhì)峰的保留時(shí)間一致。其中有一個(gè)小雜質(zhì)峰是參比制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)圖譜中沒有的，經(jīng)咨詢專家認(rèn)為，這個(gè)雜質(zhì)峰不會(huì)影響到制劑的特性，該原料可以使用。3.2輔料XXXXXX片所用輔料與參比制劑的處方組成一致，輔料分別為：乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂，均為口服固體制劑常用輔料，規(guī)格為藥用級(jí)，質(zhì)量符合《中國藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)，用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。薄膜包衣預(yù)混劑（綠色系）執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為：YBF00032009用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。XXXXX片輔料選擇合理性分析見表。XXXXX片輔料使用合理性分析種類

用量

所占處方比例

是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)

是否適合給藥途徑

影響制劑特性的性質(zhì)

乳糖

80mg

60%

是

是

填充劑

微晶纖維素

25mg

16.7%

是

是

填充劑

碳酸鈣

20mg

6.7%

是

是

填充劑

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

7.5mg

5%

是

是

崩解劑

羥丙基纖維素

6.0mg

4%

是

是

粘合劑

聚山梨酯80

0.5mg

0.3%

是

是

表面活性劑

硬脂酸鎂

0.5mg

0.33%

是

是

潤滑劑

純化水

70mg

干燥時(shí)去除

是

是

粘合劑溶劑

薄膜衣處方

薄膜包衣預(yù)混劑

4.5mg

3%

是

是

成膜性

95%乙醇

30mg

包衣時(shí)去除

是

是

溶劑

純化水

11mg

包衣時(shí)去除

是

是

溶劑

選擇依據(jù)

《藥用輔料手冊(cè)》【英】R.C.羅【美】P.J.韋勒編鄭俊民主譯

處方組成與參比制劑XXXX一致，不進(jìn)行原輔料的相容性試驗(yàn)。3.2制劑研究3.2處方開發(fā)過程：原研廠家的處方信息：經(jīng)檢索，查找到了關(guān)于處方組成的文獻(xiàn)【2】文獻(xiàn)資料2。，原文如下：inactiveingredients（非活性成分）：hypromellose（羥丙甲纖維素），starch–maize（玉米淀粉）,crospovidone（交聯(lián)聚維酮）,poloxamer（泊洛沙姆）,lactose（乳糖）,silica-colloidalanhydrous（二氧化硅膠體無水物）,magnesiumstearate(硬脂酸鎂),titaniumdioxide（二氧化鈦）,macrogol6000（聚乙二醇6000）andcarnaubawax（巴西棕櫚蠟）.薄膜包衣材料為：歐巴代@-1-7040包衣預(yù)混劑（組成：羥丙甲纖維素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化鈦）、西甲硅油。采用以上輔料，通過處方用量篩選試驗(yàn)，制備出溶出曲線與XXXX相似，雜質(zhì)數(shù)量小于XXXXX的XXXXX片。依據(jù)進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)【3】文獻(xiàn)資料3（XXXX）起草XXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中的檢測(cè)方法進(jìn)行方法學(xué)研究（研究過程見質(zhì)量研究申報(bào)資料）后對(duì)“XXXX”進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分析“XXXX”的性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)和含量等，為處方和工藝研究明確目標(biāo)。參比制劑的來源及質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果XXXXXXXXXXX

品名

XXXXX片

規(guī)格

10mg

商品名

XXXX

批號(hào)

95837039

生產(chǎn)日期

2009.07

有效期至

2012.06

生產(chǎn)廠家

XXXXXX有限公司

生產(chǎn)地址

質(zhì)量檢測(cè)

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

性狀

本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。

鑒別

（1）供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的顏色與位置與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。（2）供試品溶液主峰的保留時(shí)間與對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間一致。

片重差異

-2.7%～2.4%

含量

98.37%

含量均勻度

符合規(guī)定（A+1.8S=1.32）

溶出度

99.52%

有關(guān)物質(zhì)

0.9倍峰：0.20%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0%單雜：0.17%總雜：1.0%

對(duì)映異構(gòu)體

0.13%

檢測(cè)日期

2010.08.24～2010.09.12

結(jié)果分析：性狀檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX為薄膜衣片，片芯為白色。平均片重檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX平均片重約為0.1526g/片。溶出度檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX的溶出速度快。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX的雜質(zhì)非常小。含量均勻度檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX的含量均勻。檢測(cè)方法的方法學(xué)研究結(jié)果表明，XXXXX的進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)檢測(cè)方法符合要求，以下XXXXX片的處方與工藝研究的樣品采用該檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。采用XXXX的處方信息中的輔料，進(jìn)行片芯處方篩選試驗(yàn)。分別采用不同用量的乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、吐溫80和硬脂酸鎂的組合，設(shè)計(jì)3個(gè)處方，采用濕法制粒，檢測(cè)外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及含量，與XXXXX的質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果對(duì)比分析，選擇出合適的處方用量。檢測(cè)依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測(cè)結(jié)果：XXXXX片芯處方篩選試驗(yàn)結(jié)果見表XXXXX片芯處方篩選試驗(yàn)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)

20101117-1

20101117-2

20101117-3

片芯處方

乳糖

微晶纖維素

碳酸鈣

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

7.5g

7.5g

7.5g

羥丙基纖維素

6.0g

6.0g

6.0g

聚山梨酯

0.5g

0.5g

0.5g

硬脂酸鎂

0.5g

0.5g

0.5g

批量

1000片

1000片

1000片

質(zhì)量檢測(cè)

檢測(cè)結(jié)果

外觀

白色片，片面光潔

白色片，片面光潔

白色片，片面光潔

片種差異

-1.1%～1.3%

-0.9%～0.8%

-0.6%～2.7%

有關(guān)物質(zhì)

0.9倍峰：0.20%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：1.0%

0.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.18%1.7倍峰：0.1%1.9倍峰：0.12%2.3倍峰：0單雜：0.13%總雜：1.18%

0.9倍峰：0.24%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.11%總雜：0.98%

溶出度（%）

77.87

91.02

99.66

含量測(cè)定

99.58%

99.80%

99.67%

檢測(cè)時(shí)間

2010.11.18～2010.11.19

試驗(yàn)結(jié)果分析：處方1：片面光潔，溶出度比XXXX慢，淘汰此處方。處方2：片面光潔，溶出度比XXXX稍微慢，淘汰此處方。處方3：片面光潔，溶出度與XXXX接近，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。試驗(yàn)結(jié)論：采用處方3。采用片芯處方用量篩選試驗(yàn)選擇的處方，連續(xù)制備3批片芯，每批5000片，檢測(cè)性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)，確定采用選擇的處方是否能夠制出符合要求的產(chǎn)品。XXXXX片確定處方試驗(yàn)結(jié)果見表。XXXXX片確定處方試驗(yàn)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)

20101121-1

20101121-2

20101121-3

片芯處方

乳糖

微晶纖維素

碳酸鈣

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

羥丙基纖維素

6.0g

6.0g

6.0g

聚山梨酯

0.5g

0.5g

0.5g

硬脂酸鎂

0.5g

0.5g

0.5g

批量

5000片

5000片

5000片

質(zhì)量檢測(cè)

檢測(cè)結(jié)果

外觀

白色片，片面光潔

白色片，片面光潔

白色片，片面光潔

片種差異

-0.7%～0.9%

-0.7%～0.9%

-0.7%～0.7%

有關(guān)物質(zhì)

0.9倍峰：0.20%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：1.06%

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.10%1.7倍峰：0.12%1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：1.04%

0.9倍峰：0.24%1.3倍峰：0.10%1.7倍峰：0.06%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：0.99%

溶出度（%）

符合規(guī)定

符合規(guī)定

符合規(guī)定

含量測(cè)定

99.98%

99.90%

99.87%

檢測(cè)時(shí)間

2010.11.22～2010.11.24

結(jié)果分析：檢測(cè)結(jié)果表明：三批樣品的形狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、含量等均符合要求，與XXXXX沒有明顯差異。結(jié)論：選定的處方可行。薄膜包衣試驗(yàn)采用的胃溶性薄膜包衣預(yù)混劑是由北京英茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，具有目前國內(nèi)獨(dú)家經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的薄膜包衣預(yù)混劑的批準(zhǔn)文號(hào)（國藥準(zhǔn)字F20090004）。根據(jù)薄膜包衣預(yù)混劑的生產(chǎn)廠家介紹，用70%乙醇作為溶劑，配制固含量為11%的薄膜包衣預(yù)混劑溶液進(jìn)行包衣試驗(yàn)，片芯用確定處方試驗(yàn)的三批樣品，考察包衣質(zhì)量，確定包衣液是否適合。XXXXX片薄膜包衣試驗(yàn)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)

20101125-1

20101125-2

20101125-3

薄膜包衣處方

包衣溫度

40℃

包衣時(shí)間（分鐘）

90

包衣液噴速

5.6ml/min

試制日期

2010.11.25

質(zhì)量檢查

檢測(cè)結(jié)果

外觀

薄膜衣光潔完整，色澤均勻

薄膜衣光潔完整，色澤均勻

薄膜衣光潔完整，色澤均勻

有關(guān)物質(zhì)

0.9倍峰：0.21%1.3倍峰：0.10%1.7倍峰：0.11%1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.02%

0.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.09%1.7倍峰：0.05%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：0.94%

0.9倍峰：0.21%1.3倍峰：0.119%1.7倍峰：0.09%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.03%

溶出度（%）

99.55

100.13

100.00

檢測(cè)時(shí)間

2010.11.26

試驗(yàn)結(jié)果分析：制成的薄膜衣光潔完整，包衣液濃度合適。試驗(yàn)結(jié)論：用70%乙醇配制濃度為11%的薄膜包衣預(yù)混劑溶液可行。3.22制劑相關(guān)特性檢測(cè)薄膜包衣試驗(yàn)的三批樣品的有關(guān)物質(zhì)，檢測(cè)結(jié)果與XXXX進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明自研產(chǎn)品的雜質(zhì)種類與雜質(zhì)數(shù)量小于XXXXX，符合仿制藥品的相關(guān)指導(dǎo)原則。檢測(cè)中試放大的一批樣品的溶出曲線（四種溶出介質(zhì)），檢測(cè)結(jié)果與XXXXX進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明自研XXXXX片在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與XXXXX的溶出曲線相似。3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝開發(fā)工藝參數(shù)的選擇試驗(yàn)根據(jù)處方研究選定的處方，分別采用不同的干混時(shí)間、濕混時(shí)間、制粒篩網(wǎng)目數(shù)、烘干溫度、整粒篩網(wǎng)目數(shù)、總混時(shí)間、壓片壓力、包衣溫度、泡罩包裝溫度等工藝參數(shù)，連續(xù)試制三批樣品，對(duì)比檢測(cè)各個(gè)工序的中間體的質(zhì)量控制指標(biāo)，選擇出合適的工藝參數(shù)。工藝參數(shù)選擇試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果分別見表和。XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗(yàn)方案試驗(yàn)批號(hào)

20101127-1

20101127-2

20101127-3

批量

5000片

5000片

5000片

處方

XXXXX

52.5g

52.5g

52.5g

乳糖

400g

400g

400g

微晶纖維素

125g

125g

125g

碳酸鈣

100g

100g

100g

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

37.5g

37.5g

37.5g

羥丙基纖維素

30g

30g

30g

聚山梨酯80

2.5g

2.5g

2.5g

硬脂酸鎂

2.5g

2.5g

2.5g

薄膜包衣預(yù)混劑

140g

140g

140g

工藝參數(shù)

干混時(shí)間

20分鐘

30分鐘

40分鐘

濕混時(shí)間

20分鐘

30分鐘

40分鐘

制粒篩網(wǎng)

16目

18目

20目

烘干溫度

40℃，150分鐘

50℃，120分鐘

60℃，90分鐘

整粒篩網(wǎng)

12目

14目

16目

總混時(shí)間

40分鐘

20分鐘

30分鐘

壓片壓力

6kg

7kg

8kg

包衣溫度

30℃

40℃

50℃

鋁塑溫度

加熱板溫度：100±10℃熱合板溫度：140±10℃

加熱板溫度：100±10℃熱合板溫度：160±10℃

加熱板溫度：100±10℃熱合板溫度：180±10℃

試制日期

2010.11.27～2010.11.29

XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果樣品來源

檢測(cè)項(xiàng)目

檢測(cè)結(jié)果

20101127-1

20101127-2

20101127-3

干混

粉末外觀

色澤不均勻

色澤均勻，無異物

色澤均勻，無異物

濕混

制粒

烘干

整粒

整粒均勻度

有大顆粒

顆粒均勻

細(xì)粉變多

總混

混合均勻度（上中下左右5點(diǎn)取樣測(cè)含量）（%）

上

中

下

左

右

上

中

下

左

右

上

中

下

左

右

6.33

6.31

6.45

6.48

6.33

5.93

5.83

6.43

6.44

6.28

6.39

6.28

6.10

6.01

6.36

壓片

外觀

白色片，片面光潔

白色片，片面光潔

白色片，片面光潔

片重差異

-3.3%～3.6%

-0.9%～1.7%

-1.2%～1.7%

脆碎度

0.49%

0.37%

0.32%

包薄膜衣

外觀

有粘片現(xiàn)象

薄膜衣完整光潔，色澤均勻

薄膜衣完整光潔，色澤均勻

溶出度（%）

99.01

100.10

99.73

有關(guān)物質(zhì)

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.09%1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.08%

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.12%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜：0.18%總雜：1.00%

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.08%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：0.95%

含量（%）

100.03

99.37

101.59

對(duì)映異構(gòu)體（%）

0.17

0.17

0.18

鋁塑包裝

泡罩質(zhì)量

有密封不嚴(yán)的狀況

密封良好

密封良好

檢測(cè)時(shí)間

2010.11.30～2010.12.02

試驗(yàn)結(jié)果分析：從干混粉末和濕混軟材的檢查結(jié)果分析，選擇干混30分鐘、濕混30分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇18目篩制粒；從顆粒的水分、有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果分析，從節(jié)約能源提高效率考慮，選擇60℃烘干90分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇14目篩整粒；從總混后顆粒的含量均勻度檢查結(jié)果分析，選擇總混30分鐘；從片芯的脆碎度檢測(cè)結(jié)果分析，選擇壓力為7.0kg；從薄膜衣的外觀檢查結(jié)果分析，選擇包衣溫度為：40℃；從泡罩包裝的的質(zhì)量檢查結(jié)果分析，選擇上下加熱板溫度為100±10℃，熱合板溫度為160±10℃。試驗(yàn)結(jié)論：選擇以上分析中的工藝參數(shù)。工藝重現(xiàn)性考察試驗(yàn)方法：采用選定的處方和工藝重復(fù)生產(chǎn)三批，每批5000片并檢測(cè)考察處方、工藝是否有良好的重現(xiàn)性。檢測(cè)依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測(cè)結(jié)果：見表及XXXXX片工藝重現(xiàn)性中間體考察結(jié)果表批號(hào)項(xiàng)目

20101203-1

20101203-2

20101203-3

主藥及輔料

總混

壓片考察

包薄膜衣考察

性狀

片面光潔，色澤均勻

片面光潔，色澤均勻

片面光潔，色澤均勻

XXXXX片工藝重現(xiàn)性成品考察結(jié)果表批號(hào)項(xiàng)目

20101203-1

20101203-2

20101203-3

成品考察項(xiàng)目

性狀

薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色

鑒別

（1）供試品斑點(diǎn)的顏色與位置與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。（2）供試品與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致。

（1）供試品斑點(diǎn)的顏色與位置與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。（2）供試品與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致。

（1）供試品斑點(diǎn)的顏色與位置與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。（2）供試品與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致。

崩解時(shí)限（min）

1.5

1.0

1.5

含量均勻度（A+1.80S）

2.51

2.08

2.02

含量（%）

100.05

99.86

99.56

異構(gòu)體（%）

0.13

0.16

0.17

有關(guān)物質(zhì)（%）

0.9倍峰：0.21%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.08%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：0.92%

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.10%1.7倍峰：0.11%1.9倍峰：0.15%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：1.13%

0.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.136%總雜：1.02%

溶出度（%）

99.81

100.18

99.81

檢測(cè)時(shí)間

2010.12.06～2010.12.09

試驗(yàn)結(jié)果分析及結(jié)論：檢測(cè)結(jié)果表明，本品處方設(shè)計(jì)及工藝條件基本合理，工藝可行，可以制備出質(zhì)量均一的產(chǎn)品。選擇工藝重現(xiàn)性一批樣品進(jìn)行制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的考察，重點(diǎn)考察其性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)。試驗(yàn)結(jié)果見表。制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目

樣品

5天

10天

高溫

性狀

20101203-1

薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色

薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色

含量

20101203-1

100.85%

100.72%

有關(guān)物質(zhì)

20101203-1

0.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.21%1.7倍峰：0.10%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：1.11%

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.20%1.7倍峰：0.09%1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：1.09%

溶出度

20101203-1

99.60%

99.41%

高濕

性狀

20101203-1

薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色

薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色

含量

20101203-1

100.13%

100.01%

有關(guān)物質(zhì)

20101203-1

0.9倍峰：0.23%1.3倍峰：0.09%1.7倍峰：0.08%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16%總雜：1.11%

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：1.09%

溶出度

20101203-1

99.91%

99.72%

光照

性狀

20101203-1

薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色

薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色

含量

20101203-1

99.77%

99.48%

有關(guān)物質(zhì)

20101203-1

0.9倍峰：0.29%1.3倍峰：0.07%1.7倍峰：0.19%1.9倍峰：0.14%2.3倍峰：0.03%單雜：0.14%總雜：1.35%

0.9倍峰：0.31%1.3倍峰：0.087%1.7倍峰：0.24%1.9倍峰：0.18%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：1.5%

溶出度

20101203-1

99.78%

99.60%

檢測(cè)日期

2010.12.12～2010.12.13

2010.12.17～2010.12.18

XXXX

檢測(cè)項(xiàng)目

結(jié)果

性狀

薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色

含量

98.37%

溶出度

99.52%

有關(guān)物質(zhì)

0.9倍峰：0.25%1.3倍峰：0.08%1.7倍峰：0.11%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.10%總雜：0.81%

試驗(yàn)結(jié)果分析及結(jié)論：各項(xiàng)考察指標(biāo)與0天比較均無明顯變化并與XXXX相似，說明選定的處方可行。三批中試放大試驗(yàn)采用處方篩選和工藝研究確定的處方與工藝，中試放大三批，每批5萬片。依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢測(cè)三批中試樣品，與XXXXX的各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。三批中試投料量、工藝參數(shù)見表。XXXXX片三批中試投料量及工藝參數(shù)表試驗(yàn)批號(hào)

20101201

20101202

20101203

批量

50000片

50000片

50000片

處方

95%乙醇

8.35kg

8.35kg

8.35kg

純化水

2.98kg

2.98kg

2.98kg

工藝參數(shù)

混合時(shí)間

干混30分鐘濕混30分鐘

干混30分鐘濕混30分鐘

干混30分鐘濕混30分鐘

制粒篩網(wǎng)目數(shù)

18目

18目

18目

烘干溫度、時(shí)間

60℃，90分鐘

60℃，90分鐘

60℃，90分鐘

整粒篩網(wǎng)目數(shù)

14目

14目

14目

總混時(shí)間

30分鐘

30分鐘

30分鐘

壓片壓力

7kg

7kg

7kg

包衣溫度

40℃

40℃

40℃

鍋旋轉(zhuǎn)

4轉(zhuǎn)/分

4轉(zhuǎn)/分

4轉(zhuǎn)/分

噴漿時(shí)間

150分鐘

150分鐘

150分鐘

成品數(shù)量（片）

46890

47667

48270

收率

93.8%

95.3%

96.5%

生產(chǎn)日期

2010.12.21～12.23

2010.12.22～12.24

2010.12.23～12.25

三批中試質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果見表XXXXXX片三批中試質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)

20101201

20101202

20101203

有關(guān)物質(zhì)

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.07%1.7倍峰：0.10%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：0.67%

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.06%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：0.62%

0.9倍峰：0.21%1.3倍峰：0.07%1.7倍峰：0.07%1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14%總雜：0.69%

溶出度

99.91%

100.11%

100.17%

溶出曲線

水

與XXXX一致

與XXXX一致

與XXXX一致

PH=3.8醋酸鹽緩沖液

與XXXX一致

與XXXX一致

與XXXX一致

PH=1.0鹽酸溶液

與XXXX一致

與XXXX一致

與XXXX一致

PH=6.8磷酸鹽緩沖液

與XXXX一致

與XXXX一致

與XXXX一致

含量測(cè)定

100.43%

100.80%

100.24%

微生物限度

符合規(guī)定

符合規(guī)定

符合規(guī)定

檢測(cè)時(shí)間

2010.12.25～2011.01.13

試驗(yàn)結(jié)果分析：含量均勻度檢測(cè)結(jié)果表明：三批中試樣品的質(zhì)量均一。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果表明：三批中試樣品的雜質(zhì)數(shù)量小于XXXX。溶出曲線檢測(cè)結(jié)果表明：三批中試樣品在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與XXX相似。試驗(yàn)結(jié)論：該處方和工藝可行。工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設(shè)備見附表，中試設(shè)備和工藝重現(xiàn)性設(shè)備有所改變，中試生產(chǎn)設(shè)備見附表。XXXXX片工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設(shè)備表設(shè)備編號(hào)

設(shè)備名稱

型號(hào)

生產(chǎn)能力

生產(chǎn)廠家

XXXX

槽型混合機(jī)

CH-50

5-30kg/次

XXXX

XXXX

搖擺式顆粒劑

WK-90

40kg/次

XXXX

XXXX

熱風(fēng)循環(huán)烘箱

101

5kg/次

XXXX

XXXX

旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)

ZP-19

3—6萬片/小時(shí)

XXXX

XXXX

XXX式糖衣機(jī)

BY-40

5kg/次

XXXX

XXXX

溫控包衣機(jī)

BYG-4

XXXX

XXXXX片中試生產(chǎn)設(shè)備表設(shè)備編號(hào)

設(shè)備名稱

型號(hào)

生產(chǎn)能力

生產(chǎn)廠家

XXXX

槽型混合機(jī)

CH-50

5-30kg/次

XXXX

XXXX

搖擺式顆粒劑

YK-90

40kg/次

XXXX

XXXX

熱風(fēng)循環(huán)烘箱

101

5kg/次

XXXX

XXXX

旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)

ZP-19

3—6萬片/小時(shí)

XXXX

XXXX

XXX式糖衣機(jī)

BY-40

5kg/次

XXXX

XXXX

溫控包衣機(jī)

BYG-4

XXXX

XXXXX

自動(dòng)泡罩包裝機(jī)

DPP-250D

5-10萬片/小時(shí)

XXXX

結(jié)論：工藝重現(xiàn)性試制和中試生產(chǎn)所用的混合設(shè)備、制粒設(shè)備、干燥設(shè)備、薄膜包衣的設(shè)備有所改變，因此，制備工藝參數(shù)也發(fā)生了改變。工藝重現(xiàn)性批量為：5000片，中試生產(chǎn)擴(kuò)大為5萬片，中試生產(chǎn)過程如下：第一步：稱取處方量的XXXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到CH-50型槽型混合機(jī)中，混合30分鐘。第二步：粘合劑的配制：量取處方量50%的純化水加熱至70～80℃，稱取處方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80，攪拌均勻。第三步：分次加入配制好的黏合劑制粒。第四步：干燥整粒后加入處方量的硬脂酸鎂，用三維混合機(jī)進(jìn)行總混，測(cè)定中間體含量，壓片、包薄膜衣即得。結(jié)果分析：以上中試產(chǎn)品按自擬的XXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中間體半成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定，（詳見資料：1010號(hào)藥學(xué)研究資料。）。說明本品制備工藝穩(wěn)定可行，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。工藝研究代表性批次匯總見表。XXXXX片工藝研究代表性批次匯總表批號(hào)

生產(chǎn)日期

生產(chǎn)地點(diǎn)

規(guī)模

收率

樣品用途

樣品質(zhì)量

含量

雜質(zhì)

溶出度

3.2.P.2.4包裝材料/容器（1）包裝材料、來源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目

包裝容器

配件

包材類型

雙鋁包裝

無

包材生產(chǎn)商

包材注冊(cè)證號(hào)

包材注冊(cè)證有效期

包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)

（2）包材選擇依據(jù)被仿制樣品XXXX的包裝為雙鋁包裝，我們選擇XXXXX片的內(nèi)包裝材料也為雙鋁，有避光和防潮的作用，與XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同，雙鋁包裝密封性好，攜帶方便。（3）所選用包材進(jìn)行的支持性研究不適用3.2.P.2.5相容性不適用3.2.P.3生產(chǎn)企業(yè)名稱：XXXXXX地址：XXXXX電話：傳真：XXXXXX片批處方見表表成份

用量

是否過量加入

作用

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

XXXXXX，此處為制劑生產(chǎn)的整個(gè)流程圖。。此處暫略。。生產(chǎn)工藝流程圖。（1）稱量：稱取處方量的XXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂。（2）粘合劑配制：量取處方量50%的純化水加熱至70～80℃，稱取處方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80，攪拌均勻。（3）制軟材將稱好的XXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到槽型混合機(jī)中，混合30分鐘。邊攪拌邊噴入制備好的粘合劑，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。（4）制粒裝上18目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑制粒。（5）烘干將濕顆粒平鋪在托盤中裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60℃烘干90分鐘。（6）整粒裝上14目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑整粒。（7）總混將顆粒加入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂，混合30分鐘。（8）壓片裝上4*10mm異形沖，調(diào)整片重至0.145～0.155g；調(diào)整壓力至6～8kg，開始?jí)浩?。?）配制包衣液在配制罐中加入稱量好的95%乙醇和純化水，配制70%乙醇溶液，啟動(dòng)攪拌機(jī)，使液面剛好形成漩渦為宜。將包衣粉平穩(wěn)撒在漩渦液面上，加料完畢，再持續(xù)攪拌45分鐘，用120目篩網(wǎng)過濾。（10）包薄膜衣將片芯投入包衣鍋內(nèi)，開啟熱風(fēng)機(jī)，使片芯預(yù)熱約10分鐘，開啟噴槍，調(diào)整霧化壓力，使包衣液呈霧化狀態(tài)噴灑在片芯上沒保持出風(fēng)溫度在40℃左右，直至薄膜衣完整。（11）泡罩包裝用鋁塑泡罩包裝機(jī)雙鋁泡罩包裝，7片/板或14片/板。（12）外包裝紙盒1板/盒，1張說明書/盒；封條：10盒/條裝箱：20條/箱。XXXX片主要的生產(chǎn)設(shè)備一覽表設(shè)備名稱

規(guī)格型號(hào)

產(chǎn)量

生產(chǎn)廠家

槽型混合機(jī)

CH-50

5-30kg/次

泰州市天泰制藥機(jī)械廠

搖擺式顆粒劑

YK-90

40kg/次

XXXX

熱風(fēng)循環(huán)烘箱

101

5kg/次

XXXX

旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)

ZP-19

3—6萬片/小時(shí)

XXXX

XXX式糖衣機(jī)

BY-40

5kg/次

XXXX

溫控包衣機(jī)

BYG-4

XXXX

自動(dòng)泡罩包裝機(jī)

DPP-250D

5-10萬片/小時(shí)

XXXX

43S噴碼機(jī)

XXXXX

XXXXX

XXXX

XXXXX片注冊(cè)批規(guī)模為5萬片，擬定大聲規(guī)模50萬片，即注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。步驟和中間體的控制XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性的研究結(jié)果見表工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表表關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)及控制范圍表工序

工藝參數(shù)

監(jiān)控方法

控制標(biāo)準(zhǔn)

頻次

過篩

篩網(wǎng)目數(shù)

復(fù)核

80目

1次/批

混合

時(shí)間

計(jì)時(shí)

干混30分鐘，濕混30分鐘

1次/批

制粒

篩網(wǎng)目數(shù)

復(fù)核

18目

1次/批

烘干

溫度

顯示值

60±5℃

1次/30分鐘

時(shí)間

計(jì)時(shí)

90分鐘

1次/批

整粒

篩網(wǎng)目數(shù)

復(fù)核

14目

1次/批

總混

時(shí)間

計(jì)時(shí)

30分鐘

1次/批

壓片

壓力

設(shè)定

6～8kg

1次/批

包衣

熱風(fēng)溫度

顯示值

40±5℃

1次/30分鐘

包衣鍋轉(zhuǎn)速

設(shè)定

4轉(zhuǎn)/分鐘

1次/批

泡罩包裝

上加熱板溫度

顯示值

100±10℃

1次/30分鐘

下加熱板溫度

顯示值

100±10℃

1次/30分鐘

熱合板溫度

顯示值

160±10℃

1次/30分鐘

XXXXX片中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)見表表中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)樣品

取樣方法

項(xiàng)目

檢測(cè)儀器及方法

控制標(biāo)準(zhǔn)

烘干

在烘箱中取樣

水分

快速水分測(cè)定法

3——5%

總混

在中轉(zhuǎn)站取樣

含量

HPLC

壓片

在中轉(zhuǎn)站取樣

外觀

目測(cè)

片面平整光潔、無麻點(diǎn)，無卷邊、無裂片

片重差異

電子天平稱重

≤±5.0%

脆碎度

脆碎度檢查法

減失重量≤1.0%

包薄膜衣

從涼片的不同地方取樣

外觀

目測(cè)

色澤均勻、外觀光潔、完整

增重

電子天平稱量

約3.0%

成品

包裝后取樣

性狀

目測(cè)

薄膜衣片，除去薄膜衣片后顯白色

含量均勻度

紫外分光光度法

符合規(guī)定

有關(guān)物質(zhì)

HPLC

單雜質(zhì)≤0.2%總雜質(zhì)≤1.0%

溶出度

溶出度檢測(cè)儀

15分鐘

含量

HPLC

95%—105%

微生物限度

微生物限度檢查法

細(xì)菌數(shù)≤500個(gè)/g；霉菌數(shù)≤50個(gè)/g；大腸埃希菌：不得檢出。

工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)在三批中試樣品6個(gè)月的加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察后，進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證試驗(yàn)，工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)見附件中的工藝驗(yàn)證方案、工藝驗(yàn)證報(bào)告和批生產(chǎn)記錄。檢測(cè)依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測(cè)結(jié)果：XXXXX片工藝驗(yàn)證檢測(cè)結(jié)果見表；三批工藝驗(yàn)證成品檢測(cè)結(jié)果見表表樣品來源

檢測(cè)項(xiàng)目

檢測(cè)結(jié)果

20110401

20110402

20110403

烘干

水分

3.85%

4.16%

3.91%

整粒

整粒均勻度

顆粒均勻

顆粒均勻

顆粒均勻

總混

混合均勻度（上中下左右5點(diǎn)取樣測(cè)含量）（%）

上

中

下

左

右

上

中

下

左

右

上

中

下

左

右

6.33

6.31

6.45

6.48

6.33

5.93

5.83

6.43

6.44

6.28

6.39

6.28

6.10

6.01

6.36

平均

6.31

6.25

6.36

壓片

外觀

白色片，片面光潔，完整色澤均勻

白色片，片面光潔，完整色澤均勻

白色片，片面光潔，完整色澤均勻

片重差異

-2.3%～3.6%

-1.9%～1.7%

-1.2%～1.7%

脆碎度

0.39%

0.37%

0.32%

包薄膜衣

外觀

薄膜衣完整光潔，色澤均勻

薄膜衣完整光潔，色澤均勻

薄膜衣完整光潔，色澤均勻

泡罩包裝

泡罩質(zhì)量

密封良好

密封良好

密封良好

檢測(cè)時(shí)間

2011.04.10～2011.04.14

表三批工藝驗(yàn)證成品檢測(cè)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)

20110401

20110402

20110403

批量

50000片

50000片

50000片

性狀

薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色

薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色

鑒別

（1）呈正反應(yīng)（2）符合規(guī)定

（1）呈正反應(yīng)（2）符合規(guī)定

（1）呈正反應(yīng)（2）符合規(guī)定

含量均勻度

符合規(guī)定

符合規(guī)定

符合規(guī)定

有關(guān)物質(zhì)

0.9倍峰：0.22%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.13%1.9倍峰：0.16%2.3倍峰：0單雜：0.17%總雜：1.16%

0.9倍峰：0.24%1.3倍峰：0.09%1.7倍峰：0.10%1.9倍峰：0.14%2.3倍峰：0單雜：0.19%總雜：1.11%

0.9倍峰：0.25%1.3倍峰：0.11%1.7倍峰：0.05%1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15%總雜：1.07%

溶出度

99.4%

99.25%

99.37%

含量測(cè)定

100.01%

100.06%

99.37%

微生物限度

符合規(guī)定

符合規(guī)定

符合規(guī)定

檢測(cè)時(shí)間

2011.04.14～2011.04.15

甲烷分子結(jié)構(gòu)甲烷分子結(jié)構(gòu)甲烷分子結(jié)構(gòu)甲烷分子（CH4）的球棍模型甲烷分子（CH4）的比例模型

高一英語牛津譯林版M3U2單元復(fù)習(xí)高一英語牛津譯林版M3U2單元復(fù)習(xí)

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2016高一英語M3U2單元復(fù)習(xí)高一英語牛津譯林版M3U2單元復(fù)習(xí)高一英語牛津譯林版M3U2單元復(fù)習(xí)Ⅰ單詞拼寫1.Theyarefightingfortherightofatogovernmentinformation.2.Jimmybrokehislegandt__________couldnotplaybasketballwithus.3.Youcantreattheinfectedwoundwithamofsaltandwateruntilmedicalhelparrives.4.Youshouldpaymuchattentiontothed___________betweenformalandinformallanguageswhilelearningEnglish.5.LittleJohndidn’tfinishhishomeworkbecausehespentthee_________afternoonplaying.6.Unfortunately,theresearchCarterspentfiveyearsdoinghadnop_________use.7.Oneofher_________(缺點(diǎn))isherbadtemper,whichkeepshercolleaguesawayfromher.8.Thecountryhasagreedtotakepartinthemeetingtobeheldnextweek,i_________thatit’swillingtohavepeacetalks.9.Somecharactershavebeen__________andothershavebeenmademoredifficultovertime.10.Jackhasn’tturnedup;IthinkImusthavebeenm_________(弄錯(cuò)了).11.Thecountrywaso___________byGermanyin1939anddidn’twinitsindependenceuntil1945.12.ManyEnglishpeopleworkedasservantswho__________(飼養(yǎng))animals.13.IthinkChinesec___________aremoredifficulttolearnthanEnglish.14.TheyvictoryledtoOldEnglish__________(取代)Celtic.15.Themasterorderedhiss___________totakesomewineforhim.16.Weshouldnotjudgeapersonbyhis/hera_________.17.Patience________(結(jié)合)withdiligenceisnecessarytosuccess.18.Hewill________(代表)hisschoolatthemeeting.19.Bythe10thcentury,OldEnglishhadbecomethe__________languageofEngland.20.Yourv___________istoosmall;youneedtolearnmorewords.21.KingHenryⅦwasapoetwhoshowedgreat__________(關(guān)心)forlanguage.22.FrenchPeoplewantedtokeeptheirlanguagepureandu__________.23.Thespreadof“borrowedwords”ismostlyduetotheeasily__________Internet.24.Thewholesystemwasnot__________foruse.25.Onlyinthiswaycanwemakegreat__________toourcountryinthefuture.26.Everylanguagehasitsown__________ofBrailleforitspeopletouse.27.Thebridgeisinthe__________(過程)ofbeingbuilt.28.Theteacheralways__________(使尷尬)thestudentsintoworkinghard.29.Therearemanyd__________betweenAmericanandBritishEnglish.30.It'snotpoliteto__________aspeaker.Ⅱ重要短語默寫1.整個(gè)歷史期 _________________ 2.由……組成（構(gòu)成） ___________________3.以……命名 _________________ 4.除……外 ___________________7.在……發(fā)揮作用 _________________ 8.控制 ___________________9.導(dǎo)致 _________________ 10.對(duì)……作貢獻(xiàn) ___________________13.只有幾個(gè)單詞 _________________ 14.經(jīng)歷巨變 ___________________17.而不是 _________________ 18.總之 ___________________19.漢語 _________________ 20.和……不同 ___________________21.因?yàn)? _________________ 22.隨著時(shí)間的推移 ___________________23.總的來說 _________________ 24.變成 ___________________25.在二十世紀(jì)五十年代____________ 26.將盲人領(lǐng)入閱讀世界__________________27.重達(dá)100磅 _________________ 28.有實(shí)用性 ___________________Ⅲ句意轉(zhuǎn)換1.Ididn'tgotothecinemathatdaybecausetherewasalotofworktodo.Therewasalotofworktodo.________________________Ididn'tgotothecinemathatday.Ididn'tgotothecinemathatday.________________________therewasalotofworktodo._______________________Ididn'tgotothecinemathatday______________therewasalotofworktodo.2.Noteverythingthatisbestfornatureisgoodforpeople.________thatisbestfornature________________goodforpeople.3.Itisveryimportantforyoutolearnaforeignlanguagewell.Itisforyoutolearnaforeignlanguagewell.4.Hereallyfinishedhishomeworkbeforeyougothome.Hehishomeworkbeforeyougothome.5.Notallthepeoplepresentatthemeetingagreedwithwhathehadsaid.thepeoplepresentatthemeetingwithwhathehadsaid.6.Youmustremembertoturnoffallthelightswhenyouleavetheclassroom.______________toturnoffallthelightswhenyouleavetheclassroom.7.Thatshewillsucceediscertain. _____________________thatshewillsucceed._____________________isthatshewillsucceed.8.Asisreportedinthenewspapers,talksbetweenthetwocountriesaremakingprogress._______isreportedinthenewspapers_______talksbetweenthetwocountriesaremakingprogress.9.Nomatterwhobreaksthelaw，heorshewillbepunished.____________________________willbepunished.10.Shesufferedfromadeadlydiseaseanddiedsoon.She____________withadeadlydiseaseanddiedsoon.11.Ifoundthestorywassimilartomyownexperience.Ifoundthestory_____________myownexperience.12.WhenIwentbacktolookformykeys,Ifoundthatthecinemawasclosed.Iwentbacktothecinematolookformykeys,only_____________it______.13.I’mveryluckybecauseI’vegotfoursisters.I’mverylucky________________I’vegotfoursisters.14.Thefirekilledthepeoplewhocouldn’trunawayfromthehouse.Thefirekilledthepeoplewho________to________thehouse.15.Itissaidthatthegirlhasvisitedmanyplacesofinterestintheworld.Thegirlissaidto________________manyplacesofinterestintheworld.16.Asaresultofhiscarelessness,welostthefootballmatch.Hiscarelessness________toour________thefootballmatch.Ⅳ單項(xiàng)選擇1.CouldIspeakto____isinchargeofInternationalSales,please?A.anyone B.someone C.whoever D.nomatterwho2.Itisnoneofyourbusiness______otherpeoplethinkaboutyou.Believeyourself.A.how B.what C.which D.when3.Whynottryyourluckdowntown,Bob?That’s______thebestjobsare.A.where B.what C.when D.why4.Thecompaniesareworkingtogethertocreate______theyhopewillbethebestmeansoftransportinthe21stcentury.A.which B.that C.what D.who5.Itisuncertain_____sideeffectthemedicinewillbringabout,althoughabouttwothousandpatientshavetakenit.A.that B.what C.how D.whether6.Allpeople,_____theyareoldoryoung,richorpoor,richorpoor,havebeentryingtheirbesttohelpthoseinneedsincethedisaster.A.evenifB.whether C.nomatter D.however7.Asanewdiplomat,heoftenthinksof_______hecanreactmoreappropriatelyonsuchoccasions.A.what B.which C.that D.how8.Wehaven’tdiscussedyet_______wearegoingtoplaceournewfurniture.A.that B.which C.what D.where9.―Haveyoufinishedthebook？―No.I’vereadupto_____thechildrendiscoverthesecretcave.A.which B.what C.that D.where10.______somepeopleregardasadrawbackisseenasaplusbymanyothers.A.Whether B.What C.That D.How11.―IprefershuttingmyselfinandlisteningtomusicalldayonSundays.―That’s_______Idon’tagree.Youshouldhaveamoreactivelife.A.where B.how C.