趙連友教授H型高血壓的規(guī)范治療

中國醫(yī)師協(xié)會高血壓分會主任委員

第四軍醫(yī)大學(xué)

趙連友教授

H型高血壓的規(guī)范診療北京大學(xué)第一醫(yī)院

王偉博士

1編輯pptH型高血壓需常規(guī)檢查H型高血壓危害嚴重，增加28倍風險中國人群H型高血壓發(fā)病率高H型高血壓是我國卒中最大的危險因素《中國高血壓防治指南2010修訂版》基本建議：H型高血壓是高血壓患者的標準檢查項目《衛(wèi)生部腦卒中篩查與防控技術(shù)方案》：常規(guī)檢查、重點控制H型高血壓2編輯ppt高血壓與高Hcy協(xié)同危害051015202530對照組膽固醇吸煙高血壓

正常Hcy水平

高Hcy水平影響因素*

JAMA.1997;277:1775-1781.H型高血壓導(dǎo)致心腦血管事件風險劇增28倍H型高血壓3編輯ppt中國H型高血壓發(fā)生率**AHA,血漿thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

4編輯ppt衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程辦公室H型高血壓中國卒中最重要的危險因素H型5編輯ppt中國高血壓防治指南：同型半胱氨酸（Hcy）

中國高血壓患者心血管八大危險因素之一1、高血壓分級2、男性>55歲，女性>65歲3、吸煙4、糖耐量異常和（或）空腹

血糖受損5、血脂異常6、家族史7、腹型肥胖或肥胖8、血同型半胱氨酸升高

（≥10μmol/L

）6編輯ppt《中國高血壓防治指南》：

H型高血壓，高血壓患者的基本標準檢查項7編輯ppt卒中防控策略B方案：重點控制H型高血壓---衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會8編輯ppt卒中防控策略B方案：重點控制H型高血壓---衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程委員會9編輯pptH型高血壓及其規(guī)范治療方案已經(jīng)寫入了各版教材10編輯pptH型高血壓需規(guī)范治療使用有合法適應(yīng)癥的藥物確保足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持與評估規(guī)避處方風險要持續(xù)治療3年以上才可有效減少卒中Hcy值要降低20%以上才可有效減少卒中《中國高血壓防治指南》《美國卒中指南》《歐洲卒中指南》11編輯pptSummaryandGapsHyperhomocysteinemiaisassociatedwithanincreasedriskofstroke.Theresultsoftrialsthathaveexaminedtheeffectofhomocysteine-loweringtherapywithB-complexvitaminsonriskofstrokeareinconsistent.Strokereductiongenerallywasfoundintrialsinwhichthedurationoftreatmentexceeded3years,thedecreaseinplasmahomocysteineconcentrationwas20%,theregiondidnotfortifydietwithfolate,andparticipantshadnopriorhistoryofstroke.Betterunderstandingofthemechanismsthroughwhichhomocysteinecausesatherosclerosismayenableidentificationofmoretargetedandeffectivetherapiestoreduceriskofstrokeinpatientswithelevatedhomocysteinelevels.

RecommendationTheuseoftheB-complexvitamins,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),andfolicacid,mightbeconsideredforpreventionofischemicstrokeinpatientswithhyperhomocysteinemia,butitseffectivenessisnotwellestablished(ClassIIb;LevelofEvidenceB).《美國卒中一級預(yù)防指南2010版》原文表述《美國卒中一級預(yù)防指南2010版》：治療3年以上、hcy降低20%以上才可有效降低卒中發(fā)生12編輯ppt《2010中國高血壓防治指南（修訂版）》《中國高血壓防治指南》原文表述：推薦“依那普利葉酸片”治療最新的2010高血壓指南（修訂版）指出：高同型半胱氨酸血癥(HHcy）是心腦血管的危險因素高同型半胱氨酸血癥(HHcy）的值為≥10μmol/L“依那普利葉酸片葉”通過預(yù)防多種危險因素、綜合干預(yù)可以更有效預(yù)防心腦血管疾病發(fā)生控制H型高血壓，更利于中國人群心腦血管疾病防控推薦使用價格低廉的多效固定復(fù)方制劑“依那普利葉酸片”每天起床一口水一片藥簡單安全控制H型高血壓13編輯ppt《衛(wèi)生部卒中篩防技術(shù)方案》原文：H型高血壓治療藥物為依那普利葉酸片14編輯ppt衛(wèi)生部文件原文表述：推薦“依那普利葉酸片”治療H型高血壓15編輯ppt中國人群自己的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：最容易中風的TT基因人群（H型高血壓患者）對規(guī)范治療方案最敏感各種降壓藥頭對頭比較，患者對依那普利葉酸片更敏感16編輯pptHcy通過激活RAAS系統(tǒng)，可直接導(dǎo)致血管疾病的發(fā)生與發(fā)展CellBiochemBiophys.2010;57:49–58后來的分子機制研究證實：使用ACEI可以對抗hcy對ACE的激活，是控制H型高血壓的重要機制17編輯pptP=0.35P=0.006依葉，四周即可顯著控制H型高血壓對中國卒中最高危的TT基因人群效果最好依葉片治療H型高血壓療效不同基因比較

（4周，降低20%為有效）18編輯ppt依葉治療H型高血壓：有合法適應(yīng)癥有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有任何并發(fā)癥均可使用血壓不達標可以聯(lián)用任何其他降壓藥優(yōu)先推薦CCB和噻嗪類利尿劑是國家醫(yī)保目錄藥物是國家基本藥物目錄藥物一天一次，一次一片一口水，一片藥安全有效簡單方便地控制H型高血壓、減少腦卒中19編輯pptH型高血壓治療的常見誤區(qū)能否使用普通降壓藥進行治療？能否使用葉酸進行治療？能否使用依那普利加上葉酸進行治療？患者干咳是否需要立即停藥、換藥？20編輯pptNOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystemChartbookHealth,UnitedStates,2008.從歷史數(shù)據(jù)來看，中國用傳統(tǒng)降壓藥來控制H型高血壓并沒有如西方一樣減少腦卒中死亡10,000LishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)Stroke1950196019701980199020002005Year10010Mortality(1/100,000(logscale)CHD19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USAStrokeCHD13854211.147China2111385421編輯ppt中美降壓藥物選擇的差異是否與此有關(guān)？22編輯pptACEI相對其他降壓藥可額外降低高血壓患者總死亡率10%，含有中國患者的研究獲益更顯著

2001.1.1-2011.3.1年全球20項RCT研究共納入158998名研究對象的薈萃分析23編輯pptPROGRESS研究：中國人群對ACEI治療的獲益遠好于西方人群24編輯ppt*JAMA,May7,2008-Vol299,No.172027

只有規(guī)范治療方案有效！研究證實：β阻滯劑與降hcy聯(lián)合治療沒有任何獲益規(guī)范治療治療獲益顯著

WAFCUS研究再次證實：25編輯ppt《中國ACEI專家共識》表1依那普利與中國最常用的貝那普利沒有任何藥理學(xué)區(qū)別26編輯pptH型高血壓治療的常見誤區(qū)能否使用葉酸進行治療？能否使用依那普利加上葉酸進行治療？患者干咳是否需要立即停藥、換藥？能否使用普通降壓藥進行治療？不能。沒有適應(yīng)癥，也沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)27編輯ppt不同劑量的葉酸，降低hcy的幅度差別很大規(guī)范治療的方案可以治療達標ArchInternMed.2001;161:695-700規(guī)范治療之三：Hcy降低20%以上才可以有效減少卒中發(fā)生28編輯ppt(Stroke.2010;41)META分析證實：依葉片劑量對于減少卒中硬終點是最佳的29編輯ppt更大劑量的葉酸并不能更有效減少卒中發(fā)生濫用不明劑量的葉酸可能會增加鋅代謝失衡與腫瘤風險30編輯pptH型高血壓治療的常見誤區(qū)能否使用普通降壓藥進行治療？能否使用葉酸進行治療？不能。沒有適應(yīng)癥；降低hcy不能達標；長期濫用有風險能否使用依那普利加上葉酸進行治療？患者干咳是否需要立即停藥、換藥？31編輯ppt400例，不同給藥方案治療降tHcy療效隨機對照比較**循證醫(yī)學(xué)證實單方聯(lián)用與復(fù)方制劑療效有顯著的差別**孫寧玲霍勇葛均波等《中國新藥雜志》2009vol10178-17**毛廣運，霍勇等，依葉注冊臨床研究

服用葉酸加依那普利與依葉降Hcy療效有198%-256%的顯著差別這與藥代動力學(xué)協(xié)同吸收及生物利用度明顯有關(guān)目前市場上尚沒有這個劑量的葉酸。但即使同劑量的葉酸與依那普利聯(lián)用，與依葉片相比療效也有顯著差異32編輯ppt依葉片中葉酸的溶出度明顯好于葉酸單方制劑，且與依那普利溶出曲線呈現(xiàn)高度的重合，兩個主藥幾乎同時達到血藥濃度，最大程度實現(xiàn)兩個藥物在體內(nèi)的協(xié)同作用。葉酸溶出曲線比較依葉中葉酸與依那普利溶出曲線療效差異1：依葉片特殊工藝帶來的藥代動力學(xué)變化相關(guān)33編輯ppt療效差異2:特殊工藝中依那普利對葉酸穩(wěn)定性和生物活性的持續(xù)保護葉酸中的谷氨酸和蝶啶環(huán)均易發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)而失活。馬來酸依那普利由于其分子中具有親核和親電子基團，有利于葉酸的穩(wěn)定性。

依葉片在生產(chǎn)運儲存及體內(nèi)消化吸收過程中均有效防止葉酸內(nèi)環(huán)反應(yīng)與失活34編輯pptACEI類與葉酸相容性比較試驗ACEI類藥物中，馬來酸依那普利與葉酸的相容性最好（相互反應(yīng)最少，更佳的療效和更少的副作用）即便是ACEI藥物，只有依那普利葉酸的穩(wěn)定性影響最好，幾乎不減少葉酸的活性，幾乎沒有雜質(zhì)35編輯pptH型高血壓治療的常見誤區(qū)能否使用普通降壓藥進行治療？能否使用葉酸進行治療？能否使用依那普利加上葉酸進行治療？不能。沒有適應(yīng)癥；療效差別大患者干咳是否需要立即停藥、換藥？36編輯pptACEI:同時干預(yù)RAS和KKS系統(tǒng)，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用

RAS降壓，KKS血管保護和導(dǎo)致干咳

擴張血管

ProstacyclinNOtPA收縮血管

ICAM-1,VCAM-1生長因子氧自由基形成

PAI-1

平滑肌細胞增生基質(zhì)降解對抗血管緊張素II作用的蛋白內(nèi)皮功能異常炎癥反應(yīng)凝血動脈粥樣硬化緩激肽血管緊張素