腎癌靶向治療研究進(jìn)展07-2-7教程文件

腎癌靶向治療研究進(jìn)展07-2-7晚期腎癌缺乏有效的治療，有必要探索新的治療方法

過去十年對基因改變和其生物學(xué)意義在RCC發(fā)生中重要作用的認(rèn)識，導(dǎo)致靶向治療在RCC治療中的應(yīng)用腎癌靶向治療的合理性RCC:VHL在疾病進(jìn)展中的作用EGFPDGFVEGF周皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤細(xì)胞EGFPDGFVEGFEGFPDGFVEGFHIF-1VHLHIF-1HIF-1HIF-1RASRAFMEKERKRASRAFMEKERKRASRAFMEKERK旁分泌功能旁分泌功能自分泌功能p38MAPKPI3KmTOR/Akt腎癌靶向治療藥物一覽藥物分類/藥物作用靶點藥物分類/藥物作用靶點EGFR抑制劑：多靶點藥物小分子TKI抑制劑*sorafenib,Nexavar?Raf,VEGFR-2,FLT3,KITgefitinib,Iressa?EGFR*sunitinib,SutanVEGFR,PDGFR,FLT3,KITerlotinib,Tarceva?EGFRmTORinhibitorapatinibEGRR/HER2CCI-779,TemsirolimusmTOR單克隆抗體RADOO1mTORCetuximab,Erbitux?EGFRAnti-G-250inhibitor

ABX-EGFEGFWX-G250(monAb),Rencarex?G250抗原血管生成抑制劑MEKinhibitorBevacizumab,Avastin?VEGFCI-1040MEKPTK787VEGF1,2,3AZD6244MEKVEGFtrapVEGF-ARAF-1inhibitorISIS-5132RAF-1WilhelmS,etal.

CancerRes.2004;64:7099–109;MendelDBetal.ClinCancerRes.2003;9:327-37;

InaiT,etal.AmJPathol.2004;165:35-52;抗血管生成主要靶標(biāo)抗細(xì)胞增殖主要靶標(biāo)幾種主要腎癌靶向治療藥物的靶點總結(jié)藥物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin?多吉美Sutent?Tarceva?AG-013736CCI-779KimKJ,etal.Nature.1993;362:841-4;PolackVA,etal.JPharmacolExpTher.1999;291:739-748;

LicunW,etal.CancerRes.2005;65:2825-31多吉美可多靶點抗血管生成和抗細(xì)胞增殖作用內(nèi)容提要多靶點藥物索拉非尼SunitinibmTOR抑制劑Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制劑Bevacizumab索拉非尼1994年合成2000年開始臨床試驗2005年獲FDA批準(zhǔn)治療晚期腎癌索拉非尼多激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶;酪氨酸激酶多靶點

C-Raf(Raf-1)、B-Raf、VEGFR、PDGFR-β、FLT-3、c-KIT等多重作用機制抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制血管生成RAS內(nèi)皮細(xì)胞或周皮細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移血管生成:微血管形成PDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-b副分泌刺激分化線粒體細(xì)胞凋亡腫瘤細(xì)胞PDGFVEGFEGF增殖存活線粒體EGFHIF-2細(xì)胞核VHL自分泌循環(huán)細(xì)胞凋亡ERKRASMEKRAF細(xì)胞核ERKMEKRAF多吉美WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.索拉非尼抗腫瘤作用機制

靶向抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成索拉非尼臨床前研究在體外可抑制Raf-1、B-Raf和受體酪氨酸激酶（VEGFR-2、PDGFR-β和VEFGR-3等）活性索拉非尼體外抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶IC50半抑制濃度索拉非尼體外抑制受體酪氨酸激酶IC50半抑制濃度索拉非尼抑制內(nèi)皮細(xì)胞受體酪氨酸激酶活性受體酪氨酸激酶與配體結(jié)合后自磷酸化而激活，體外研究顯示索拉非尼存在的情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞受體磷酸化數(shù)目降低索拉非尼臨床前研究在人異體腫瘤移植模型中表現(xiàn)出廣譜抗腫瘤活性,包括腎癌、肝癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、肺癌等.抑制腫瘤生長抑制腫瘤模型中腫瘤的新血管生成索拉非尼

抑制腫瘤生長、血管生成和Raf/MEK/ERK信號途徑對人結(jié)腸癌細(xì)胞株（HT-29）異體移植動物模型的研究顯示：與安慰劑相比，服用索拉非尼30mg/kg和60mg/kg組腫瘤生長受到抑制（A圖）ERK磷酸化的比例降低，即Raf/MEK/ERK信號途徑活性受抑制（B圖）腫瘤血管床面積（C圖）和血管密度均顯著抑制（D圖）(HT-29humancolontumor)索拉非尼

在腎腺癌小鼠模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性對腎腺癌異體移植小鼠的觀察顯示：在服用索拉非尼60mg/kg和90mg/kg的小鼠中可觀察到腫瘤生長完全停滯索拉非尼

在腎腺癌小鼠模型中表現(xiàn)出抗血管生長活性對腎腺癌異體移植小鼠的觀察顯示：服用索拉非尼的小鼠腫瘤組織中的血管總面積顯著低于未用藥者，提示血管生長受到抑制索拉非尼

在腎腺癌小鼠模型中現(xiàn)出抗腫瘤和血管生長活性索拉非尼I期臨床研究單藥I期臨床研究聯(lián)合用藥的I期臨床研究索拉非尼I期臨床研究藥代動力學(xué)特點平均相對生物利用度為:38-49%消除半衰期為:25-48小時代謝:主要在肝臟代謝,氧化和糖脂化作用年齡和性別差異不顯著索拉非尼I期臨床研究結(jié)論Bid比Qd的血藥濃度好劑量≥400mgBid，可出現(xiàn)臨床效果RCC病人至少72.2%病情穩(wěn)定藥動學(xué)數(shù)據(jù)與毒理研究數(shù)據(jù)顯示400mgBid是安全的最適當(dāng)劑量，耐受良好超過400mgBid,AUC無顯著增加，3、4級毒性顯著增加600mgBid，出現(xiàn)皮膚毒性800mgBid，出現(xiàn)腹瀉持續(xù)用藥患者和間歇用藥患者之間，毒性沒有顯著差異400mgBid為2期、3期臨床研究的劑量PhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagentsSorafenibalsodemonstratedfavourabletolerabilityandpromisingpreliminaryantitumouractivityinPhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagents,includingoxaliplatin,5-fluorouracilandleucovorin,paclitaxel/carboplatin,gemcitabine,doxorubicin,taxotere,CPT-11anddacarbazine(DTIC).Inthesetrials,theadditionofsorafenibdidnotsignificantlyincreasethetoxicityofthechemotherapeuticagent.Sorafenibalsodidnotincreasethetoxicityofinterferonwhenco-administeredwiththiscytokine.索拉非尼治療晚期腎癌的Ⅱ期臨床研究（RDT）收入202例確診為轉(zhuǎn)移性RCC*，12周入組期內(nèi)口服索拉非尼400mgbid，入組結(jié)束后，評估治療效果：病情穩(wěn)定（SD）者（腫瘤縮小或生長<25%）隨機分配到索拉非尼組（n=32）或安慰劑組（n=33）腫瘤縮小≥25%者(n=73)繼續(xù)服用索拉非尼（揭盲）疾病進(jìn)展者（PD）(腫瘤生長≥25%)退出試驗每6周進(jìn)行一次腫瘤應(yīng)答的評價，觀察終點PFS*RatainMJetalJClinOncol2006;24(16)0.000.250.500.751.00無疾病進(jìn)展患者比例*0100200300400500隨機分組后的天數(shù)索拉非尼(n=32)安慰劑(n=33)監(jiān)察檢查點隨機分組后PFS中期安慰劑=6周索拉非尼

=24周P=0.0087-84為期12周的入組期RDT：索拉非尼vs安慰劑

索拉非尼明顯改善無疾病進(jìn)展生存期RatainMJetal.Paperpresentedat:ASCO;May13-17,2005;

Orlando,FL.Abstract4544.

RDT:既往未接受全身治療的亞組患者(n=32)

5(15.6)無法評價3(9.4)腫瘤進(jìn)展10(31.3)腫瘤穩(wěn)定8(25.0)較少緩解6(18.8)部分緩解研究者評價，n(%)最佳應(yīng)答疾病控制率=75%020406080100120隨機分組后的時間（周）00.250.500.751.00中位PFS=40周

RDT:既往未接受全身治療的亞組患者(n=32)

無進(jìn)展生存期全部202例晚期RCC患者的中位PFS=29周

最大的晚期RCC隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗(TARGET)：主要目的比較索拉非尼治療組和安慰劑組的總體生存期評價無進(jìn)展生存期（PFS）：在單組觀察到大約363名患者疾病進(jìn)展后進(jìn)行無進(jìn)展生存期評價次要目的評價最佳總體療效（依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)）評價患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQoL）和癥狀改變TARGETs：試驗設(shè)計索拉非尼

400mgbid安慰劑主要終點生存時間PFS(1:1)

隨機分組N=903分層因素Motzer評分研究國家入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確認(rèn)無法切除/或已轉(zhuǎn)移過去的8個月里有一次全身治療失敗ECOG體力狀態(tài)為0或1器官功能良好病灶可測量無腦轉(zhuǎn)移Motzer預(yù)后高風(fēng)險組除外TARGETs：數(shù)據(jù)分析中期分析數(shù)據(jù)截至?xí)r間2005-1-28PFS分析修改試驗設(shè)計，揭盲允許安慰劑組病人進(jìn)展后交叉接受索拉非尼治療交叉后6個月數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)截至?xí)r間2005-11-30OS分析（ITT人群）Adaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.06054484236302418126隨機分組后時間（周）無疾病進(jìn)展患者比例00.250.500.751.00索拉非尼安慰劑監(jiān)察觀察點中位PFS索拉非尼

=24周安慰劑=12周危害比(S/P)=0.44p-值<0.000001TARGETs:

索拉非尼組無疾病進(jìn)展生存期顯著延長達(dá)一倍**獨立評估，數(shù)據(jù)截至日期2005-1-28DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.隨機分組后時間（月）0410202681214161800.250.500.751.00生存患者比例*安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)監(jiān)察觀察點中位總體生存期索拉非尼

=未出現(xiàn)安慰劑=14.7月危害比(N/P)=0.72p=0.018?*根據(jù)試驗設(shè)計出現(xiàn)220個事件時進(jìn)行的中期分析，數(shù)據(jù)截止日期2005-5-31

?中期分析時所用的顯著性差異閾值為p<0.0005DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.TARGETs（交叉前）:

索拉非尼組總體生存期改善39%*TARGETs：

無進(jìn)展生存期收益存在于所有索拉非尼治療亞組危害比美國波蘭法國00.51.01.5人員招募居前幾位的國家支持索拉非尼治療支持安慰劑治療確診后<1.5年基線時無肝轉(zhuǎn)移基線時無肺轉(zhuǎn)移之前沒使用過白介素-2/干擾素

中等Motzer評分低Motzer評分年齡65歲的年齡<65歲的之前使用過白介素-2/干擾素基線時有肺轉(zhuǎn)移基線時有肝轉(zhuǎn)移確診后>1.5年TARGETs：

索拉非尼治療組患者疾病控制達(dá)84%DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.38(8%)18(4%)脫落167(37%)56(12%)疾病進(jìn)展239(53%)333(74%)疾病穩(wěn)定8(2%)43(10%)部分緩解0(0%)1(<1%)完全緩解安慰劑組

(n=452)索拉非尼組(n=451)最佳療效

(RECIST標(biāo)準(zhǔn))TARGETs：最大腫瘤縮小評估

索拉非尼治療組76%患者出現(xiàn)腫瘤縮小**Independentlyassessedmeasurementsavailablefor574patients(January28,2005datacut-off)050100150-50-100-150PercentagechangefrombaselinePlacebo25%*InvestigatorassessedmeasurementsSorafenib76%*研究者評價;患者最晚于數(shù)據(jù)收集起始日期2005-5-31前6周隨機入囑DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.TARGETs：

索拉非尼改善QOL索拉非尼治療組患者癥狀和QOL獲得更全面的改善減少咳嗽減少氣喘減少發(fā)熱提高享受生活的能力減少對疾病的擔(dān)憂不存在下列情況

影響精力

感覺疲勞影響睡眠質(zhì)量出現(xiàn)疼痛或體重變化Adaptedfrom:GondekKetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.索拉非尼在延長PFS同時，也維持了患者的QOLAdaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GATARGETs：

交叉對總體生存期影響交叉后6個月進(jìn)行總體生存時間評價數(shù)據(jù)起始日期：2005-11-30452名安慰劑組中的患者有216名進(jìn)行了交叉試驗367例死亡（低危組122例，中危組245例）索拉非尼組171例安慰劑組196例*At367events,Nov.30,2005

**O’Brien-Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp<0.0094隨機分組后時間(月)051025152000.250.500.751.00生存患者比例中位OS安慰劑=15.9月索拉非尼=19.3月危害比=0.77(95%CI:0.63,0.95)p-值=0.015**Adaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.TARGETs（交叉后6個月）：

索拉非尼組總體生存期改善30%TARGETs結(jié)論1中期分析結(jié)果顯示：根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)（經(jīng)研究者評價）索拉非尼治療組中84%患者可到達(dá)病情穩(wěn)定或更好與安慰劑相比（12周），索拉非尼可以顯著延長晚期RCC患者的無進(jìn)展生存期（24周）達(dá)一倍索拉非尼治療組的無進(jìn)展生存期收益存在于所有亞組與安慰劑相比，索拉非尼組的患者生存期改善39%TARGETs結(jié)論2交叉試驗階段，接近50%安慰劑組患者交叉進(jìn)入索拉非尼組交叉后6個月，索拉非尼治療組仍持續(xù)存在總體生存受益與安慰劑相比，生存期改善仍達(dá)30%交叉后安慰劑組也獲得與索拉非尼作用相一致的中位總體生存期改善交叉接受索拉非尼治療的患者可出現(xiàn)腫瘤縮小TARGETs結(jié)論3與安慰劑相比，接受索拉非尼治療的患者總體癥狀并未惡化，并且在呼吸功能和生活質(zhì)量相關(guān)的一些單項指標(biāo)上得到改善索拉非尼安全、耐受性良好，不良反應(yīng)可控，支持長期服用和與其它藥物聯(lián)合使用多吉美?

治療晚期RCC全球注冊現(xiàn)狀美國：2005-12-20（FDA批準(zhǔn)）瑞士：2006-3-6墨西哥：2006-4-6智利：2006-5-6巴西：2006-6-6韓國：2006-6-27歐盟：2006-7-19（EMEA批準(zhǔn)）索拉非尼

治療晚期RCC與IFN-α的比較性研究：主要目的評價索拉非尼和IFN-α治療晚期腎癌的PFS差異次要目的評價隨機分組期間的疾病控制率（DCR）評價患者反應(yīng)的疾病相關(guān)癥狀改變/改善和治療滿意度（QoL評價）確定出現(xiàn)疾病進(jìn)展后藥量遞增為600mgbid或者由IFN-α轉(zhuǎn)為索拉非尼治療患者的PFS、DCR以及治療反應(yīng)索拉非尼

治療晚期RCC與IFN-α的比較性研究：該研究目前仍然在進(jìn)行中隨機、對照、非盲、多中心II期試驗隨機分組：1:1根據(jù)MSKCC風(fēng)險分層(N=189)索拉非尼600mgpobid索拉非尼

400mgpobid疾病進(jìn)展合格標(biāo)準(zhǔn)證實腫瘤不能切除和/或已轉(zhuǎn)移組織學(xué)亞型為透明細(xì)胞癌可測量病灶之前沒有接受過全身治療ECOG（美國東部腫瘤學(xué)協(xié)作組）體力狀態(tài)評分為0或1器官功能良好沒有癥狀性腦轉(zhuǎn)移所有MSKCC危險組索拉非尼

400mgpobid(n=97)IFN-α

9MIUx3wkly(n=92)入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確定為晚期腎細(xì)胞癌患者(RCC)接受并耐受多吉美400mgbid有資料證明使用多吉美治療，疾病進(jìn)展>18歲的男性或女性ECOG體力狀態(tài)為0～21°終點:PFS2°終點:疾病控制率(DCR),客觀有效率（ORR）,OS,安全性-干擾素或吉西他濱隨機分組(N=260)-干擾素或吉西他濱+多吉美Dataonfile.BayerHealthCare.多吉美治療晚期RCC:

作為二線治療藥物的IV期臨床試驗

索拉非尼術(shù)后輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)輔助治療是對于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的局部晚期原發(fā)腫瘤手術(shù)切除患者的全身治療索拉非尼具有良好的安全性，支持輔助治療長期使用與美國及歐洲伙伴合作進(jìn)行的III期臨床試驗已啟動或正在策劃作為高風(fēng)險、局部晚期RCC患者的輔助治療藥物兩個項目均于2006年啟動，試驗周期為6-8年索拉非尼術(shù)后輔助治療:

美國(ECOG,USNCI）III期臨床試驗設(shè)計A組:(舒尼替尼)用安慰劑頂替多吉美，400mg(2片)

pobid6周，共計9輪?;然后服用

舒尼替尼50mg(4粒膠囊)

poqd4周，休息2周，共計9輪?隨機分組(N=1332)分層

TNM腫瘤分期中高風(fēng)險非常高風(fēng)險組織學(xué)亞型透明細(xì)胞非透明細(xì)胞

(腎集合管癌的和髓樣瘤除外)

ECOG體力狀態(tài)01

手術(shù)腹腔鏡開放性腎切除術(shù)B組:(多吉美)多吉美400mg(2片)

pobid6周，共9輪?;然后

用安慰劑頂替舒尼替尼50mg(4粒膠囊)

poqd4周，休息2周，共計9輪?C組:(安慰劑)用安慰劑頂替多吉美400mg(2片)

pobid6周，共計9輪?;然后

用安慰劑頂替舒尼替尼50mg(4料膠囊)

poqd4周，休息2周，共計9輪?預(yù)注冊1°

終點:無疾病生存期(DFS)ECOG=美國東部腫瘤協(xié)作組NCI=美國國立腫瘤研究所(該研究已于今年啟動索拉非尼術(shù)后輔助治療:

歐洲(MRC,EORTC)III期臨床試驗設(shè)計1o

終點:無疾病生存期2o

終點:RCC生存時間、毒性、QOL和生物標(biāo)計(1.5:1.5:1)隨機分組(N=1656)風(fēng)險為高或中度的已切除的RCC患者腎切除預(yù)注冊安慰劑3年(n=414)索拉非尼1年安慰劑2年(n=621)索拉非尼3年(n=621)MRC=英國醫(yī)學(xué)研究理事會EORTC=歐洲癌癥研究與治療協(xié)會該研究已于今年啟動內(nèi)容提要多靶點藥物索拉非尼SunitinibmTOR抑制劑Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制劑BevacizumabSunitinib二線治療晚期腎細(xì)胞癌兩個II期臨床試驗單組，不設(shè)對照樣本量相對較小二線治療獲得較高的ORR和較好的PFSRJMotzer,etal.JAMA,2006,295(21):2516RJMotzer,etal.JCO,2006,24(1):16試驗1+2的療效（RECEIST標(biāo)準(zhǔn)）Trial1(n=63)Trial2(n=106)CR0(0)1(1%)PR25(40%)36(34%)SD17(27%)24%23%)ORR25(40%)*36(34%)#PFS(mon)8.78.3OS(mon)16.4Notreached結(jié)論：sunitinib對免疫治療失敗的晚期RCC患者有較高的有效率和較好的無進(jìn)展生存*由研究者評價#由獨立的療效評價委員會評價sunitinibmalatevsIFN-α

一線治療晚期腎細(xì)胞癌：III期隨機對照試驗Sunitinib50mg/d,for4weeks,2weeksoff主要終點：無疾病進(jìn)展期PFS次要終點：總體療效ORR生存期OS不良反應(yīng)未治療的晚期RCCN=750IFNα900MIU,3times/week全球100個中心參加sunitinibmalatevsIFN-α

一線治療晚期腎細(xì)胞癌：無進(jìn)展生存（PFS）SunitinibMedian:11months(95%CI:10-12)IFN-Median:5months(95%CI:4-6)HazardRatio=0.415(95%CI:0.320-0.539)P<0.000001No.atRiskSunitinib: 235

90

32

2No.atRiskIFN-: 152

42

18

0Time(months)Progressionfreesurvivalprobability0123456789101112131401.0IndependentCentralReview Adaptedfrom:MotzerRetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.012345678910111213141516Time(months)01.0OverallsurvivalprobabilitySunitinib(n=375)MediannotreachedIFN-(n=375)MediannotreachedHazardRatio=0.6595%CI(0.449-0.942)P=0.0219*No.atRiskSunitinib: 341 190 84 15 1No.atRiskIFN-: 296 162 66 10 0sunitinibmalatevsIFN-α

一線治療晚期腎細(xì)胞癌：總體生存期OS*TheobservedP-valuedidnotmeetthepre-specifiedlevelofsignificanceforthisinterimanalysis. Adaptedfrom:MotzerRetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.sunitinibmalatevsIFN-α

一線治療晚期腎細(xì)胞癌：療效結(jié)果結(jié)論:sunitinib一線治療晚期腎細(xì)胞癌的ORR和PFS顯著優(yōu)于IFN-αsunitinibIFN-αp無進(jìn)展生存期PFS（月）11.56.2<0.000001總體療效（ORR）(獨立中心評估)24.8%4.9%<0.000001總體療效（ORR）(研究者評估)35.7%8.8%<0.000001因不良反應(yīng)停藥患者比例8%13%R.J.Motzeretal.ProASCO,2006,42:abstrLBA3內(nèi)容提要多靶點藥物索拉非尼SunitinibmTOR抑制劑Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制劑BevacizumabTemsirolimus：作用機制PI-3KinaseAkt

mTORPTENS6K4EBP1HIF-1,HIF-2過表達(dá)PTEN缺失翻譯PI-3K/AKT激活cMyc過表達(dá)細(xì)胞外膜CyclinD1過表達(dá)Temsirolimus57生長因子AP23573RAD001EnzataurinmTOR抑制劑mTOR抑制劑(雷泊霉素哺乳動物靶點)Rapamycin(雷泊霉素)Rapamycin的類似物temsirolimus(CCI-779，TEMSR)：雷泊霉素酯化合物RAD001mTOR抑制劑的臨床研究－temsirolimusII期臨床試驗：temsirolimus對免疫治療失敗的晚期腎癌有效*多次治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌(n=111)ORR:7%,TTP:5.8mons,中位生存時間:15mons最常見的不良反應(yīng):皮疹(76%),黏膜炎(70%),疲乏(50%),惡心(43%)最常見的3/4度不良反應(yīng):高血壓(17%),低磷血癥(13%),貧血(9%),高甘油三脂血癥(6%)

MBAktins,etal.JCO,2004,22(5):909Temsirolimus(TEMSR)或α-干擾素(IFN)或TEMSR+IFN聯(lián)合用藥一線治療高風(fēng)險晚期細(xì)胞癌患者3組對照的隨機Ⅲ期臨床研究GHudes,MCarducci,PTomczak,JDutcher,RFiglin,AKapoor,EStaroslawska,TO’Toole,SKong,andLMoore2006ASCOPresentation全球ARCC研究TEMSR和IFN治療晚期RCC的Ⅲ期臨床研究626例低風(fēng)險特征的晚期轉(zhuǎn)移性RCC209所中心(26個國家)

分層:地理位置:WEU+AU+CA(22%)US(30%)EEU+其他(48%)腎切除術(shù):是(67%)否(33%)全球ARCC研究隨機分組IFN:增加至18MU

SCTIWTEMSR:25mgIVQWTEMSR:15mgIVQW+IFN:6MUTIWn=207n=209n=210高風(fēng)險特征入選標(biāo)準(zhǔn)：

至少具備下列3條高風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn):LDH>1.5倍正常水平上限血紅蛋白<正常水平下線校正鈣>10mg/dL從診斷至首次治療的時間<1年Karnofsky體力狀態(tài)60-70轉(zhuǎn)移灶位于多種器官全球ARCC研究各治療組疾病無進(jìn)展生存期3組:IFN+TEMSR疾病無進(jìn)展生存概率2組:TEMSR1組:IFN參數(shù)IFN1組TEMSR2組TEMSR+IFN3組n207209210中位PFS,月1.