結(jié)直腸癌NCCN更新解析

結(jié)直腸癌NCCN更新解析1234更新要點(diǎn)左、右半結(jié)腸之爭新輔助化療方案中刪除靶向藥物5Watch-and-wait方案的推薦PD-1單抗免疫治療阿司匹林作為“癌癥二級預(yù)防”措施左、右半之爭1RAS野生型mCRC的一線靶向治療，EGFR單抗僅限于左側(cè)結(jié)腸癌患者mCRC部位與靶向治療療效數(shù)據(jù)匯總腫瘤部位是OS獨(dú)立預(yù)后因素

右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸，與治療手段無關(guān)試驗(yàn)治療方案左半結(jié)腸右半結(jié)腸PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)CRYSTAL(Tejpar,JAMAOncol2016)FOLFIRI+Cet12.028.78.118.5FOLFIRI8.921.77.115.0試驗(yàn)治療方案左半結(jié)腸右半結(jié)腸PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)PRIME(Peeters2016ESMO)FOLFOX+Pmab12.932.57.522.5FOLFOX9.223.67.021.5抗EGFR靶向治療試驗(yàn)治療方案腫瘤部位客觀緩解中位PFS（m）HR意大利多中心(75例)Cet/Pmab+伊立替康右半結(jié)腸02.33.97（p<0.001）左半結(jié)腸41%6.6抗EGFR靶向治療療效和腫瘤部位關(guān)系密切

左半結(jié)腸癌，抗EGFR均能帶來顯著獲益右半結(jié)腸癌，抗EGFR靶向治療獲益明顯減少或不能獲益試驗(yàn)治療方案左半結(jié)腸右半結(jié)腸PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)N016966(Loupakis,JNCI2015)XELOX/FOLFOX+Bev10.024.78.620.6XELOX/FOLFOX8.322.07.017.0試驗(yàn)治療方案左半結(jié)腸右半結(jié)腸PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)AVF2107(Loupakis,JNCI2015)IFL+Bev11.124.28.715.9IFL8.018.05.413.6抗VGFR靶向治療是否使用貝伐單抗是OS的獨(dú)立預(yù)后因素貝伐單抗在左、右半結(jié)腸癌中均能獲益貝伐單抗在mCRC的療效與原發(fā)腫瘤部位沒有關(guān)系原發(fā)瘤部位對EGFR單抗療效預(yù)測的最強(qiáng)有力證據(jù)試驗(yàn)治療方案左半結(jié)腸右半結(jié)腸PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)CALGB80405化療+Cet12.739.37.513.6化療+Bev11.232.610.229.22015-2016年度CRC領(lǐng)域最熱門的話題之一——左右半之爭左右半結(jié)腸在胚胎起源、解剖學(xué)供應(yīng)、腫瘤的臨床表現(xiàn)等諸多方面均不同分子生物學(xué)特征的差異是左右半結(jié)腸癌差異的主要"元兇"。左右半結(jié)腸分子生物學(xué)差異左半結(jié)腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關(guān)右半結(jié)腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽性表達(dá)等相關(guān)。假

設(shè)是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著一條或多條我們目前尚未發(fā)現(xiàn)的、獨(dú)立于RAS/RAF通路的對EGFR靶向治療耐藥的分子通道呢？在沒有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負(fù)性療效預(yù)測標(biāo)志物。左側(cè)mCRC中靶向藥物的選擇在左半mCRC的一線治療中Cet療效優(yōu)于Bev試驗(yàn)治療方案左半結(jié)腸PFS(m)OS(m)CALGB80405化療+Cet12.739.3化療+Bev11.232.6試驗(yàn)治療方案左半結(jié)腸PFS(m)OS(m)FIRE-3(Tejpar,JAMAOncol2016)FOLFIRI+Cet10.738.3FOLFIRI+Bev10.728.0NCCN沒有強(qiáng)調(diào)左側(cè)mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。Cet與Bev在左側(cè)mCRC的療效差異還沒有大到足以使NCCN專家組優(yōu)先推薦CetBev在美國是被納入醫(yī)保的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物、Bev耐受性更好EGFR單抗用于右側(cè)mCRC的后線治療

對于后線治療，原發(fā)瘤部位也是EGFR單抗療效的預(yù)測指標(biāo)，但專家組需要等待更多的確證研究。在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者可以考慮在后線治療中給予西妥昔單抗或帕尼單抗，如果之前未曾接受過此類治療的話。"新輔助化療方案中刪除靶向藥物2可切除肝/肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助化療方案中刪除靶向藥物新輔助化療優(yōu)點(diǎn)縮小腫瘤、殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善生存；檢測藥物敏感性，為后續(xù)治療選擇提供依據(jù)，利用新輔助治療的時間，來觀察腫瘤生物學(xué)行為，避免不必要的過度手術(shù)。mCRC的肝/肺轉(zhuǎn)移如果是初始可切除：1.新輔助治療

手術(shù)

輔助化療2.手術(shù)

輔助化療

新輔助化療提高3年無進(jìn)展生存率EPOC

（EORTC40983）研究初始可切除的CRCLM，新輔助化療（FOLFOX）+手術(shù)，對比直接手術(shù)，3年無進(jìn)展生存率絕對值提高8.1%（）自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，NCCN和ESMO指南，均推薦初始可切除mCRC（具有預(yù)后不良因素者）采用新輔助化療NCCN指南一直以來都推薦“化療+靶向治療”作為新輔助治療方案2004年貝伐單抗（Bev）被批準(zhǔn)用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療2008年KRAS與EGFR單抗的故事被發(fā)現(xiàn)以后，2009年NCCN也推薦Cet用于該領(lǐng)域KAS野生型患者的治療直到2016年，NCCN指南對于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態(tài)：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet

（KRAS/RAS野生型）。目前唯一前瞻性Ⅲ期RCT——NEWEPOC研究術(shù)前三個月的FOLFOX+Cet對比FOLFOX新輔助化療，然后手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)三個月與術(shù)前治療相同的化療，研究期待Cet能更加進(jìn)一步提高療效，但FOLFOX+Cet組PFS顯著縮短。NCCN指南在2015年就在相關(guān)部分指南增加了一條警示說明，"對于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結(jié)果仍有爭議"。Bev在初始可切除mCRC尚未進(jìn)行過前瞻性RCT而NCCN既往的"化療±靶向"的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)做"晚期疾病"中的一種特殊情況來看待，而不是基于循證醫(yī)學(xué)的推薦。

可切除肝/肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助治療方案中刪除靶向藥物

2017版NCCN指南中新輔助治療方案推薦更新為：FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）FOLFIRI（2B類證據(jù)）ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療模式的選擇上，明確提出要從"手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)"和"腫瘤學(xué)預(yù)后因素"兩個維度進(jìn)行考量（圖-1）。復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（CRS）的五個參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA（癌胚抗原）水平。分歧——“初始可切除mCRC新輔助治療是否應(yīng)該使用靶向藥物“ESMO指南在最新版mCRC指南（2016年7月7日發(fā)布）中對靶向藥物松開了一個口子“可切除”范圍的差異NCCN指南中，“可切除”是指單純技術(shù)上的可切除，沒有考慮腫瘤學(xué)的因素。EPOC、NEWEPOC納入研究的“可切除”患者技術(shù)難度降低，預(yù)后相對較好轉(zhuǎn)移灶數(shù)目5個或更多的病例（ESMO指南中的‘預(yù)后差’組別），只要技術(shù)上可切除，臨床實(shí)踐中即被視為“可切除“，但這部分患者超出了NCCN的”可切除”因此，將EPOC、NEWEPOC的結(jié)果完全套用于這些‘預(yù)后差’的可切除病例，顯然是不合理的。建

議采信ESMO指南的觀點(diǎn)來看待這一問題，一定要從"技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)"和"預(yù)后信息"兩個維度來參考決策，對于預(yù)后很差的技術(shù)上"可切除"mCRC，術(shù)前新輔助治療不應(yīng)該排除靶向藥物。觀察等待（Watch-and-wait）方案的推薦3惡性息肉局部切除后的處理2016版NCCN指南：惡性息肉（pT1）局部切除后，病理提示高風(fēng)險（切緣陽性、淋巴血管侵犯、分化程度差等情況），即使術(shù)后追加了放化療，也應(yīng)該考慮行經(jīng)腹直腸切除術(shù)以保證可以行淋巴清掃。2017更新：惡性息肉局部切除術(shù)后病理提示高風(fēng)險患者放化療以后根據(jù)情況可以有3種選擇：①CCR患者監(jiān)測隨訪——觀察等待（Watch-and-wait）②追加經(jīng)腹直腸切除術(shù)③FOLFOX/CAPEOX方案輔助化療術(shù)前臨床評估與術(shù)后病理分期不符的處理。2016版NCCN：術(shù)前評估cT1-2N0M0，術(shù)后pT3-4N0M0，均推薦術(shù)后放化療。2017更新：

根據(jù)情況可以有3種選擇：①監(jiān)測隨訪——觀察等待（Watch-and-wait）②輔助化療③輔助放化療觀察等待（Watch-and-wait）是否可應(yīng)用于T3直腸癌術(shù)后建議術(shù)前評估T3的患者，特別是MRF陰性T3患者不需要術(shù)前新輔助治療術(shù)后pT3N0M0、CRM陰性、即使術(shù)前沒有新輔助治療，建議不需要術(shù)后輔助放化療，只需要監(jiān)測隨訪——觀察等待（Watch-and-wait）。2017版指南刪除了“術(shù)前接受過輔助治療的患者，無論術(shù)后病理分期情況如何，均因接受術(shù)后輔助治療”的推薦。轉(zhuǎn)移灶毀損性治療方法選擇

2017更新：明確提出轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除優(yōu)于其他毀損性治療方法如射頻消融、立體定位放射治療（SBRT）等。射頻消融，SBRT可以作為肝肺寡轉(zhuǎn)移灶治療備選方法。4阿司匹林作為“癌癥二級預(yù)防”措施早期結(jié)直腸癌根治術(shù)后建議服用低劑量阿司匹林作為“癌癥二級預(yù)防”措施結(jié)腸癌相關(guān)阿司匹林的研究減少健康人群中CRC的發(fā)生率(一級預(yù)防)；減少患CRC者根治術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)（二級預(yù)防）；2015年，荷蘭9538例消化道腫瘤患者，主要為結(jié)直腸癌（占67.7%），胃-食管癌（占10.2%）和肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌等；中位隨訪時間月，結(jié)果表明，癌癥確診后服用阿司匹林的患者對比未服用的患者來說，5年OS分別為75%和42%；在各瘤種分組分析發(fā)現(xiàn)，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結(jié)直腸癌的獲益最大。阿司匹林對結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防可能與PIK3CA基因突變相關(guān)阿司匹林200mg/