二乙酰膽堿酯酶抑制劑

二乙酰膽堿酯酶抑制劑1、結(jié)構(gòu)：代表藥物：溴新斯的明2、合成路線：氨基甲酸酯類間氨基苯酚硫酸二甲酯-3、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)X-氨甲酸酯芳香環(huán)季銨堿陽(yáng)離子陰離子Br(臨床常用供口服)或CH3SO4(甲硫酸新斯的明供注射用)二甲氨基甲?；窩

由于氮上孤電子對(duì)的參與，其水解釋出乙酰膽堿酯酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘。因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用，屬于乙酰膽堿酯酶可逆抑制劑。4、化學(xué)性質(zhì)（1）水解反應(yīng)：

本品性質(zhì)較穩(wěn)定，不易水解。但其與氫氧化鈉溶液共熱，酯鍵可水解產(chǎn)生間二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可進(jìn)一步水解成具有胺臭的二甲胺。（2）鑒別反應(yīng)：

水解產(chǎn)生二甲氨基酚可與重氮苯磺酸試劑發(fā)生偶合反應(yīng)，生成紅色的偶氮化合物。4、臨床應(yīng)用：

主要用于重癥肌無力和術(shù)后氣脹及尿潴留。副作用：

大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。5、體內(nèi)代謝

溴新斯的明口服后在腸內(nèi)有一部分被破壞，故口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量。口服后尿液內(nèi)無原型藥物排出，但能檢出兩個(gè)代謝物，其中一個(gè)為酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨。第二節(jié)抗膽堿藥

（AnticholinergicDrugs）膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)低下引起的病理狀態(tài)擬膽堿藥物治療過度興奮引起的病理狀態(tài)藥物治療抗膽堿藥是一類能與膽堿受體結(jié)合而不興奮受體,卻妨礙膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)或擬膽堿藥與受體的結(jié)合,產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物，又稱膽堿受體拮抗劑。1.概念N2受體阻斷劑:(肌松藥:神經(jīng)肌肉)

按照藥物的作用部位及對(duì)膽堿受體亞型選擇性的不同進(jìn)行分類:M受體拮抗劑N1受體阻斷劑(降壓藥:心血管系統(tǒng))2.分類N受體拮抗劑茄科生物堿類M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑阿托品,東莨菪堿,山莨菪堿,樟柳堿等。溴丙胺太林,哌侖西平(M1),喜巴辛(M2)等。作用機(jī)制非去極化型肌松藥(競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥)去極化型肌松藥一、M膽堿受體拮抗劑

（M受體阻斷劑）

最早用作抗膽堿藥的是阿托品為代表的茄科生物堿，對(duì)阿托品的結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了合成的解痙藥和合成的散瞳藥。M受體拮抗劑茄科生物堿類M受體拮抗劑合成M受體拮抗劑2、代表藥物：硫酸阿托品1)結(jié)構(gòu)與命名莨菪烷3α3β莨菪醇偽莨菪醇

莨菪醇結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性碳原子C1、C3和C5，由于內(nèi)消旋而無旋光性。天然的（－）莨菪酸為S-構(gòu)型。由于莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，所以阿托品是莨菪堿的外消旋體，其抗膽堿活性主要來自S-（－）-莨菪堿。雖然S（－）-莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的atropine強(qiáng)2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大，所以臨床用其更安全、也更易制備的外消旋體。因此,外消旋體阿托品應(yīng)用于臨床。S-(-)-托品酸椅式船式

阿托品是由莨菪醇與a-羥甲基苯乙酸(莨菪酸)形成的酯，又稱為莨菪堿，有兩種穩(wěn)定的構(gòu)象式。

2)化學(xué)性質(zhì)莨菪醇

消旋莨菪酸阿托品分子中的酯鍵易被水解。在弱酸性或近中性條件下穩(wěn)定,酸性增強(qiáng)或堿性時(shí)易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。最穩(wěn)定，故制備硫酸阿托品注射液時(shí)通常以鹽酸液(0.1mol/L)調(diào)節(jié)溶液pH,并加入1%氯化鈉作穩(wěn)定劑。①水解反應(yīng)②堿性：

阿托品分子中有一個(gè)叔胺氮原子,具有較強(qiáng)的堿性,在水溶液中是酚酞呈紅色，可與酸形成穩(wěn)定的鹽，如HCl,H2SO4等,臨床上用其硫酸鹽。③旋光性

有3個(gè)手性碳原子,但是由于經(jīng)一氮橋相連,引起分子內(nèi)消旋,所以無旋光性。為外消旋體。

Vitali反應(yīng)：阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理時(shí),水解產(chǎn)生的莨菪酸經(jīng)硝化后，生成三硝基衍生物；在氫氧化鉀醇溶液中,初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失。是莨菪酸的特異反應(yīng)。阿托品④鑒別反應(yīng)氧化反應(yīng)：阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱時(shí),水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，發(fā)出苦杏仁味。沉淀反應(yīng)：阿托品能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)。3)合成路線可經(jīng)過提取法或全合成法制備4)代謝：阿托品胃腸道吸收粘膜眼皮膚吸收

阿托品在肝臟代謝，產(chǎn)生幾種代謝物，其中包括托品和托品酸。5)臨床應(yīng)用：阿托品具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，能解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，抗心律失常，抗休克。臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛，麻醉前給藥，盜汗，心動(dòng)過緩及多種感染，中毒性休克。用于眼科治療睫狀肌炎癥及散瞳，還用于有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶藥中毒的解救。茄科生物堿類顛茄曼陀羅莨菪莨菪堿（阿托品）東莨菪堿（天仙子堿）茄科植物分離阿托品東莨菪堿20世紀(jì)60年代，我國(guó)學(xué)者從分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分離出兩種新型生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿托品及東莨菪堿類似，經(jīng)鑒定后定名為山莨菪堿和樟柳堿。山莨菪堿樟柳堿

化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系：對(duì)中樞作用的活性順序(與氧橋和羥基有關(guān)):

氧橋使分子親脂性增加，中樞作用加強(qiáng)。

羥基使分子極性增加，中樞作用減弱。東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿

（有氧橋）（無氧橋無羥基)（有氧橋有羥基）（無氧橋,僅有羥基）

對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的抑制作用鎮(zhèn)靜藥中樞作用最弱僅有興奮呼吸中樞的作用(二)合成的M膽堿受體拮抗劑

由于阿托品的作用非常廣泛,臨床應(yīng)用中也常引起多種不良反應(yīng)。對(duì)阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，目的是尋找選擇性高，作用強(qiáng)的合成藥物。但是臨床上應(yīng)用大多數(shù)合成藥物的作用、副作用等與阿托品近似。但是隨著M受體各種亞型(M1,M2,M3)的發(fā)現(xiàn),對(duì)亞型受體具有選擇性作用的合成M膽堿受體拮抗劑也得到迅速的發(fā)展,如M1受體拮抗劑哌侖西平及其類似物替侖西平等。2)代表藥物—溴丙胺太林

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(1)結(jié)構(gòu)

溴丙胺太林與NaOH試液煮沸，酯鍵水解，生成呫噸酸鈉。用稀鹽酸中和，析出呫噸酸固體。呫噸酸遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光。(2)理化性質(zhì)(3)臨床用途

溴丙胺太林是阿托品結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。有較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性。4）M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平

Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯3)化學(xué)結(jié)構(gòu)與作用特點(diǎn)

阿托品的結(jié)構(gòu)中具有氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，只是醇氧原子與氨基氮原子之間相隔三個(gè)碳原子，但其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的兩個(gè)碳的距離相當(dāng)，托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。atropine的?；糠謳в斜交?，這是與乙酰膽堿不同的關(guān)鍵所在。顯然酰基上的大基團(tuán)對(duì)阻斷M受體功能十分重要。

合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式（1）R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時(shí)則無活性，可能是空間位阻效應(yīng)妨礙了與M受體結(jié)合。3）合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系：（2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。（3）X為酯鍵-COO-，氨基醇酯類

X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類（4）氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。（5）環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。二、N受體拮抗劑1.N受體拮抗劑的功能1）神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。2）神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。2）神經(jīng)肌肉阻斷劑按作用機(jī)制：去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫(kù)銨甾類N受體拮抗劑泮庫(kù)溴銨

按化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源不同：苯磺阿曲庫(kù)銨atracuriumbesilate（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心：C-1，N-2，C-1，N-2，理論上存在16個(gè)旋光異構(gòu)體。由于分子的對(duì)稱因素等原因，異構(gòu)體數(shù)目減少。這些異構(gòu)體中，以1R-cis，1R-cis的順苯磺阿曲庫(kù)銨活性最強(qiáng)，為苯磺阿曲庫(kù)銨的3倍，不引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。

具有分子內(nèi)對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)，在其季銨氮原子的b位上有吸電子基團(tuán)取代，使其在體內(nèi)生理?xiàng)l件下可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)，生成N-甲基四氫罌粟堿和其他代謝產(chǎn)物。(1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（2）穩(wěn)定性

苯磺阿曲庫(kù)銨避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。苯磺阿曲庫(kù)銨的非去極化型肌松作用強(qiáng)，起效快（1~2min），維持時(shí)間短（約），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。

在制備和貯存苯磺阿曲