靶向制劑(文檔)

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第十四章靶向制劑Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege2

本章學習要求：

掌握靶向制劑的概念和分類。

熟悉脂質(zhì)體、靶向乳劑和納米粒。

了解主動靶向制劑和物理化學靶向制劑。

了解前體靶向藥物。

Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege3

第一節(jié)

概述

靶向制劑概念是EhrlichP在1906年提出。

靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugsystem，TDS)，是載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地使藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細胞且療效高、毒副作用小的給藥系統(tǒng)，為第四代藥物劑型，且被認為是抗癌藥的適宜劑型。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege4

一、靶向制劑的分類與作用特點

靶向制劑最初意指狹義的抗癌制劑，隨著研究的逐步深入，研究領(lǐng)域不斷拓寬，從給藥途徑、靶向的專一性和持效性等方面均有突破性進展，故還應(yīng)廣義地包括所有具靶向性的藥物制劑。

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(一)靶向制劑的分類

1、按載體的不同，靶向制劑可分為脂質(zhì)體、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等；

2、按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等；

3、按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑等。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege6

4、按靶向部位和作用方式分類

藥物的靶向從到達的部位講可分三級，即：

第一級指到達特定的靶組織或靶器官；

第二級指到達特定的細胞；

第三級指到達細胞內(nèi)特定的部位。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege7

4、按靶向部位和作用方式分類

藥物的靶向從到達的部位講可分三級，即：

第一級指到達特定的靶組織或靶器官；

第二級指到達特定的細胞；

第三級指到達細胞內(nèi)特定的部位。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege8

5、靶向制劑

分類靶向制劑被動靶向制劑主動靶向制劑物理化學靶向制劑Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege9

(二)靶向制劑的作用特點

靶向制劑應(yīng)具有以下作用特點：使藥物具有藥理活性的專一性，增加藥物對靶組織的指向性和滯留性，降低藥物對正常細胞的毒性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度。

成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個要素。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege10

二、靶向制劑的研究動態(tài)

1、具有專一指向性的靶向制劑

化療仍是目前常用的癌癥治療手段之一，通過向腫瘤組織輸送藥物來殺死癌細胞，但同時對人體健康細胞也有損害。因此研制具有免疫促進作用的靶向制劑，對于根治腫瘤有著重要價值。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege11

關(guān)于肝靶向制劑如用糖蛋白、脂蛋白、膽酸(鹽)等改進手段可使載體向肝組織選擇性地傳輸活性物質(zhì)，最近報道將5-FU、胰島素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝臟。

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鹽酸川芎嗪(LTH)有擴張肺血管、降低肺動脈高壓的作用，可用于肺動脈高壓癥的防治。研究者制成LTH肺靶向微球，從熱解穩(wěn)定性、載藥量和體外釋放模式等方面進行了研究；LTH靶向制劑經(jīng)人的實驗研究表明粒徑在5~30μm范圍內(nèi)的易濃集于肺，過小易到達肝，過大易在靜注時栓塞。

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脂質(zhì)體用作皮膚局部給藥的載體，如益康唑脂質(zhì)體制成凝膠、軟膏劑用于治療皮膚真菌感染；亞硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂質(zhì)體噴霧凝膠，能明顯促進透皮吸收，優(yōu)于普通軟膏劑和水凝膠劑。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege14

2、具有靶向和緩(控)釋雙重功能的靶向制劑

90年代起國外研究出第二代脂質(zhì)體，稱為空間脂質(zhì)體或長循環(huán)脂質(zhì)體。以往脂質(zhì)體因在體內(nèi)與促進吞噬細胞具有吞噬能力的調(diào)理素結(jié)合或通過受體介導途徑迅速被單核吞噬細胞降解，故半衰期短，而限制其大生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege15

新一代脂質(zhì)體因表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇(PEG)等類脂衍生物，能有效地阻止血液中許多不同組分特別是調(diào)理素與它的結(jié)合，從而降低了與吞噬細胞的親合力。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege16

靶向微球也具有靶向和緩釋雙重作用。

有關(guān)具有定位、控釋作用的靶向制劑。如結(jié)腸靶向粘附釋藥系統(tǒng)(CSSBDDS)的研究，據(jù)報道這種釋藥系統(tǒng)使藥物經(jīng)口服后，避免在上消化道釋放，而將藥劑運送到人體回盲腸后開始崩解和釋放出藥物，且在一定時間內(nèi)粘附于結(jié)腸粘膜表面，以一定速度釋放藥物，從而達到提高藥物局部濃度和生物效性的目的。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege17

另報道利用胃腸道生理學的“恒定性”，研制出胃腸定位釋放的微粒給藥系統(tǒng)，例如日本研制成一種在病人口服后2~3h到大腸才溶解的制劑，具有靶向和定位作用。

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3、脂質(zhì)體、微球劑在基因治療中的應(yīng)用

90年代初期，科學家們已對人類基因組作為藥物設(shè)計中的靶受體進行研究，并預(yù)測這將是本世紀最具魅力的研究領(lǐng)域，據(jù)近年報道脂質(zhì)體有關(guān)基因治療方面的研究正在深入，通過脂質(zhì)體介導比利用病毒轉(zhuǎn)導進行基因轉(zhuǎn)移具有以下優(yōu)勢：Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege19

①脂質(zhì)體與基因的復(fù)合過程比較容易；

②脂質(zhì)體是非病毒性載體，與細胞膜融合將目的基因?qū)爰毎?，脂質(zhì)即被降解無毒，無免疫原性；

③脂質(zhì)體攜帶的基因可能轉(zhuǎn)運到特定部位；

④轉(zhuǎn)染過程方便易行，重現(xiàn)性好等。

Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege第二節(jié)被動靶向制劑

(1)被動靶向制劑(passivetagetingpreparation)

即自然靶向制劑，通常粒徑在2.5~10μm時，大部分積集在巨噬細胞；小于7μm時，一般被肝、脾的巨噬細胞攝?。?00~400nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的納米粒則緩慢積集于骨髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過的方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege21

被動靶向制劑的載體：乳劑(有淋巴親和性)、脂質(zhì)體、微球和納米粒(nanoparticale，包括納米囊nanocapsule和納米球nanosphere，具有緩釋、靶向、保護藥物、提高療效和降低毒副作用的特點)等。

Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege一、脂質(zhì)體概述：脂質(zhì)體（liposomes）是一種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡。是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的膜內(nèi)空間的超微型球狀載體。單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege

作用特點及應(yīng)用淋巴系統(tǒng)定向性---抗癌藥物載體提高療效，減少劑量，降低毒性，減輕變態(tài)和免疫反應(yīng).脂質(zhì)體中藥物釋放過程:內(nèi)吞作用,融合作用增加藥物穩(wěn)定性緩釋作用,延長藥物作用時間使抗癌藥物在靶區(qū)具有滯留性其它用途Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege（一）脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)組成膜材磷脂（卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂）膽固醇---調(diào)節(jié)膜流動性均為兩親性物質(zhì)這兩種成分不但是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，而且本身也具有極為重要的生理功能。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege

結(jié)構(gòu)

磷脂分子極性端與膽固醇分子極性基團相結(jié)合,成“U”形結(jié)構(gòu)。磷脂與膽固醇分子相互間隔定向排列,呈雙分子層結(jié)構(gòu)。與表面活性劑構(gòu)成的膠團結(jié)構(gòu)的區(qū)別Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollegeDept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollegeDept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollegeDept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollegeDept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollegeDept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege

分類根據(jù)不結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體大多孔脂質(zhì)體Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege（二）脂質(zhì)體的理化性質(zhì)1。相變溫度當溫度升高時，脂質(zhì)體雙分子層中?；鶄?cè)鍵可從有序排列變?yōu)闊o序排列，膜的橫切面增加、流動性增加等。轉(zhuǎn)變的溫度稱為相變溫度。2。荷電性通常荷負電，加入胺基化合物，可荷正電Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege脂質(zhì)體的制備1。薄膜分散法磷脂膽固醇藥物（脂溶性）氯仿、乙醚旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)形成薄膜磷酸緩沖液攪拌脂質(zhì)體Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege2。逆相蒸發(fā)法1膜材磷脂等氯仿、乙醚待包封藥物水溶液乳化W/O減壓蒸發(fā)滴加緩沖液脂質(zhì)體Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege3。冷凍干燥法磷脂和膽固醇及脂溶性藥物分散于緩沖溶液中，經(jīng)超聲波處理與冷凍干燥，再將干燥物分散到含藥物的水性介質(zhì)中，即得Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege4。注入法磷脂、膽固醇和脂溶性藥物共溶于乙醚中；緩緩注射于50oC磷酸緩沖溶液中（可含水溶性藥物）攪拌；攪拌蒸發(fā)乙醚除盡為止，得大多室脂質(zhì)體。粒徑較大，不適于靜脈注射。需超高壓均質(zhì)。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege5。超聲波分散法將水溶性藥物溶于磷酸緩沖溶液中，加磷脂、膽固醇及脂溶性藥物共溶于有機溶劑中，攪拌蒸發(fā)除去有機溶劑，殘液經(jīng)超聲波處理，Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege脂質(zhì)體的包封率1。類脂質(zhì)膜材料的投料比；增加膽固醇含量可提高水溶性藥物的包封率2。脂質(zhì)體電荷的影響3。脂質(zhì)體粒徑大小的影響4。藥物溶解度的影響5。制備容器的影響Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege脂質(zhì)體的修飾1。常循環(huán)脂質(zhì)體PEG修飾2。免疫脂質(zhì)體單克隆抗體修飾3。糖基脂質(zhì)體4。溫度敏感脂質(zhì)體5。pH敏感脂質(zhì)體Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege脂質(zhì)體的質(zhì)量評價1。形態(tài)、粒徑及其分布2。包封率藥物總量—介質(zhì)中未包入的藥量藥物總量×100%包封率=Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege3。滲漏率

滲漏率=貯存后滲漏到介質(zhì)中的藥量貯存前包封的藥量×100%Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege微球

微球（microsphere）：藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實體，藥物溶解或分散于實體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1～250μm。特點：緩慢釋放延長藥效；保護多肽蛋白類藥物避免酶的破壞；控制微球粒徑，吸入給藥可降低劑量提高療效，或靜注給藥被肺毛細血管機械截留，使藥物濃集于肺，降低全身毒副作用；可直接注射于癌變部位或動脈栓塞部位提高療效；亦可利用磁性達到定位釋放等。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege微球微球材料兩類：可生物降解微球：①蛋白質(zhì)類，如白蛋白、明膠、血纖維蛋白原、低密度脂蛋白等；②多糖類，如淀粉、瓊脂糖、右旋糖酐、糊精、葡聚糖等；③聚乳酸類；④脂質(zhì)類；⑤其它，如聚氰基丙烯酸丁酯微球，結(jié)晶碳水化合物微球等。不可生物降解微球：聚酰胺、乙基纖維素、聚苯乙烯微球等。這些聚合物都表現(xiàn)出一定的降解、溶蝕的特性。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege微球（二）微球的制備1．乳化加熱固化法將藥物與規(guī)定濃度的白蛋白水溶液混合，加到含適量乳化劑的棉子油中，制成W/0型乳劑。另取適量油加熱至100～180℃，攪拌下將上述初乳加入到高溫油中，繼續(xù)攪拌，使白蛋白乳滴受熱固化成球，洗除附著的油，干燥后即得。本法只適用于對熱穩(wěn)定的藥物。2．乳化交聯(lián)法含藥物的天然高分子材料（如明膠、白蛋白、殼聚糖等）的水相與含有乳化劑的油相（如蓖麻油、橄欖油、液狀石蠟等）混合攪拌進行乳化，形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液，再加入化學交聯(lián)劑（如甲醛、戊二醛等）發(fā)生胺醛縮合或醇醛縮合反應(yīng)，即得粉末狀微球。其粒徑通常在1~100μm范圍內(nèi)。油相不同，交聯(lián)劑不同，對微球的粒徑與性狀均有影響。3．液中干燥法藥物與聚酯材料（或其它高分子材料）組成揮發(fā)性有機相，與含乳化劑的水相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的O/W型乳狀液，加水萃取（亦可同時加熱）揮發(fā)除去有機相，即得微球。4．噴霧干燥法將藥物與高分子材料的溶液或混合液，經(jīng)蠕動泵輸送到噴嘴，在壓縮氣的作用下形成霧滴，干燥室內(nèi)的熱空氣流使霧滴快速蒸發(fā)，即得微球。5．凝聚法在明膠水溶液中加入適量表面活性劑（如吐溫）以助分散，加入脫水劑（如95%乙醇），使明膠分子脫水凝聚成微球，再加入交聯(lián)劑（如甲醛）使微球固化，加適量偏亞硫酸鈉除去過量醛以終止固化反應(yīng)。制備含藥微球時，可將藥物溶于或混懸于明膠水溶液中，再按上述步驟制備。Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege納米囊與納米球的制備技術(shù)納米球藥物溶解于高分子物質(zhì)形成的骨架實體納米囊

藥物包裹于膜殼藥庫型的納米粒納米囊、球的粒徑范圍在1-1000納米Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege納米囊、納米球的藥劑學作用1。作為抗癌藥物的載體，具有特殊的靶向作用2。提高抗生素和抗真菌、抗病毒藥物治療細胞內(nèi)細菌感染的功效3。作為口服制劑，可防止多肽、疫苗類和一些藥物在消化道的失活4。具有緩釋、延長藥效的作用Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege納米囊與納米球的制備方法（一）乳化聚合法（二）天然高分子凝聚法（三）液中干燥法（四）自動乳化法Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege固體脂質(zhì)納米球的制備固體脂質(zhì)納米球系指以生物相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米球脂質(zhì)：飽和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂等1。熔融-勻化法高壓勻化2。冷卻-勻化法（低溫研磨）3。納米乳化法冷卻Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege納米球的修飾1。長循環(huán)納米球用PEG表面修飾，明顯延長在血液循環(huán)系統(tǒng)中滯留時間2。免疫納米球單克隆抗體與藥物納米球結(jié)合Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege納米囊與納米球的質(zhì)量評價1。形態(tài)、粒徑及其分布2。再分散性3。包封率與滲漏率4。突釋效應(yīng)5。有機溶劑殘留量Dept．ofPharmacyShaoyangMedicalCollege51

第三節(jié)主動靶向制劑(act