抗血管治療好幻燈片

抗血管生成治療腫瘤

血管生成是腫瘤惡性轉(zhuǎn)化、生長、轉(zhuǎn)移的生物基礎(chǔ)促血管生成因子促使內(nèi)皮細胞遷移、增殖、形成血管芽及微血管激活MMP活性，使細胞外基質(zhì)降解，利于血管形成、伸延血管生成促進因子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）血小板源性生長因子（PDGF）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）粘附分子血管產(chǎn)生素纖溶酶原激活物（PA）內(nèi)源性抑制因子血管抑素（angiostatin）內(nèi)皮抑素（endostatin）凝血栓蛋白（TSP-1）腫瘤血管生成抑制劑——阻斷血管生成因子藥名發(fā)展商臨床試驗作用機制SU5416SugenⅠ，Ⅰ/Ⅱ，Ⅱ，ⅢVEGF受體酪氨酸激酶抑制劑SU6668SugenⅠVEGF受體酪氨酸激酶抑制劑干擾素商品Ⅱ/Ⅲ抑制bFGF和VEGF產(chǎn)生反應(yīng)停商品Ⅰ/Ⅱ，Ⅱ，Ⅲ抑制bFGF和VEGF產(chǎn)生AngiozymeRibozymepharmaceuticalsⅡ抑制VEGF受體表達抗VEGF抗體NCI；GenentechⅠ，Ⅱ抑制VEGF受體表達腫瘤血管生成抑制劑——抑制基質(zhì)反應(yīng)或降解TIMP（基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑）與金屬蛋白酶（MMP）的鋅指結(jié)構(gòu)結(jié)合，抑制MMP活性防止細胞外基質(zhì)的降解和基底膜的破壞，抑制腫瘤血管生成人工合成藥物：BAY12-9566、AG-3340（Ⅲ期）、CGS-27023A、COL-3（Ⅱ期）、BMS-275291（Ⅰ期）Marimastat新一代人工合成TIMP，抗腫瘤作用優(yōu)于其它用于卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳癌腫瘤血管生成抑制劑——抑制基質(zhì)反應(yīng)或降解PAI（纖溶酶原抑制劑）屬絲氨酸蛋白酶抑制劑具抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長作用腫瘤血管生成抑制劑——直接抑制內(nèi)皮細胞的增殖和（或）誘導(dǎo)其凋亡煙曲霉素及其衍生物AGM-1470/TNP-470（Ⅱ期）血管抑素：特異性抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞增殖內(nèi)皮抑素：

與纖維母細胞生長因子競爭，阻止內(nèi)皮細胞生長為療效最好的血管生成抑制因子療效超過血管抑素及AGM-1470/TNP-470

未發(fā)現(xiàn)毒副作用無耐藥性對肺癌、乳腺癌有效腫瘤血管生成抑制劑——阻斷內(nèi)皮細胞表面整合素內(nèi)皮細胞表面的某些整合素與細胞外基質(zhì)結(jié)合，促進內(nèi)皮細胞遷移，致腫瘤血管生成EMD121974：抑制內(nèi)皮細胞與胞外基質(zhì)結(jié)合Ⅰ期，對Kaposi肉瘤、腦腫瘤有效Vitaxin單抗：整合蛋白抗體，致血管內(nèi)皮細胞凋亡Ⅱ期，對乳腺癌、腸癌、肺癌、黑色素瘤有效腫瘤血管生成抑制劑——非特異性作用機制血小板反應(yīng)素-1正常纖維細胞、內(nèi)皮細胞、腦膠質(zhì)細胞等分泌作用于膜受體CD36，活化Fyn、Src酪氨酸激酶內(nèi)皮細胞對所有血管生長因子不起反應(yīng)腫瘤血管生成抑制劑——非特異性作用機制反應(yīng)停曾被用作非巴比妥類催眠藥1961年因其致畸作用而被禁用近年發(fā)現(xiàn)有抑制血管生成作用，其機理：

降解TNF-αmRNA，抑制TNF-α合成抑制整合素表達Ⅲ期，用于前列腺癌、乳腺癌、膠質(zhì)瘤、肺癌、Kaposi肉瘤腫瘤血管生成抑制劑——非特異性作用機制白介素-12提高IFN-γ發(fā)揮抗血管生成作用Ⅱ期，對腎癌、黑色素瘤效果好腫瘤血管生成抑制劑——非特異性作用機制三羧氨基喹啉抑制腫瘤新生血管，降低腫瘤血管密度用于前列腺癌、腎癌抗血管生成化療

（anti-angiogenicchemotherapy）即小劑量、高頻率化療（Metronomicchemotherapy）由Browder和Hanahar首先提出特點：采用低于化療藥物最大耐受劑量（maximumtolerateddose，MTD）作為治療量，以短的間歇期或無間歇期的高頻給藥方式進行化療抗血管生成化療

（anti-angiogenicchemotherapy）機理腫瘤慢性血管生成，腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞增生頻率低于腫瘤細胞本身細胞分裂速率低，標準化療間歇僅輕度打破內(nèi)皮細胞復(fù)制較長的間歇期，使化療受損的內(nèi)皮細胞修復(fù)小劑量（防止骨髓抑制）、高頻率（1-2次/周）給藥，內(nèi)皮細胞修復(fù)受挫，抗血管生成效應(yīng)實現(xiàn)抗血管生成化療

（anti-angiogenicchemotherapy）實驗研究Klement等以人類腫瘤細胞株接種免疫缺陷鼠，獲得荷瘤鼠，檢驗低劑量Vinblastine能殺死內(nèi)皮細胞，抑制血管生成抗血管生成化療

（anti-angiogenicchemotherapy）臨床研究

Colleoni用小劑量MTX+小劑量CTX治療64例轉(zhuǎn)移性腫瘤女性患者（51例疾病進展期，50例兩個轉(zhuǎn)移灶）用法：CTX（50mg/d）+MTX（5mg/dBid，1、2天/周）療效：治療有效率32%（PR+CR+NC）無明顯毒副作用抗血管生成化療

（anti-angiogenicchemotherapy）具有抗血管生成作用的化療藥物VinblastineEtoposideTaxolMethotrexate6-MercaptopurinCTX抗血管生成化療

（anti-angiogenicche