第六章芳酸及其酯類藥物的分析

第六章芳酸及其酯類藥物的分析第1頁，共36頁。Contents4Chemicalstructure&feature123IdentificationDetectionofspecificimpuritiesAssay第2頁，共36頁。一、基本結(jié)構(gòu)

均有苯環(huán)、羧(酯)基二、性質(zhì)1、性狀：多數(shù)是結(jié)晶性固體，少數(shù)為液體（水楊酸甲酯、苯甲酸芐酯）2、溶解性：游離芳酸類幾乎不溶于水，溶于有機(jī)溶劑芳酸堿金屬鹽易溶于水性質(zhì)與分類第3頁，共36頁。三、分類和主要理化性質(zhì)分類：根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為水楊酸類、苯甲酸類、其他芳酸類其中水楊酸類和苯甲酸類苯環(huán)與羧基直接相連第4頁，共36頁。2、水楊酸類藥物母核：水楊酸主要官能團(tuán)：羧基、酚羥基、苯環(huán)2、水楊酸類藥物第5頁，共36頁。3)典型藥物水楊酸阿司匹林對(duì)氨基水楊酸salicylicacidaspirin,ASA

PAS-Na第6頁，共36頁。4)理化性質(zhì)：羧基、苯環(huán)：酸性、UV酚羥基：與Fe3+顯色（酸性條件）其他取代基第7頁，共36頁。3、苯甲酸類藥物母核：苯甲酸主要官能團(tuán)：羧基、苯環(huán)第8頁，共36頁。3)典型藥物甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒probenecid苯甲酸benzoicacid第9頁，共36頁。

4）理化性質(zhì)：羧基：酸性；與Fe3+成鹽(堿性)苯環(huán)：UV第10頁，共36頁。

4.其他芳酸類：

氯貝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen第11頁，共36頁?？偨Y(jié)1234均有苯環(huán)、羧酸或其酯水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基直接與苯環(huán)相連除了酸性基團(tuán)外，各自具有本身的官能團(tuán)分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互影響，使芳酸的酸性強(qiáng)度各有不同第12頁，共36頁。

苯甲酸pKa4.20水楊酸pKa2.98酸性較強(qiáng)羧酸鄰位-OH，使酸性增加；并有氫鍵，更增加了其極性第13頁，共36頁。三氯化鐵反應(yīng)：水楊酸類：中性或弱酸性；與Fe3+絡(luò)合；顯紫色阿司匹林、貝諾酯等需先水解苯甲酸：中性或堿性；與Fe3+成鹽；赭色沉淀丙磺舒：pH5.0－6.0；與Fe3+成鹽；米黃色沉淀鑒別第14頁，共36頁。紫堇色赭色↓米黃色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液第15頁，共36頁。Fe/3紫色異羥肟酸鐵反應(yīng)第16頁，共36頁?！阎氐己戏磻?yīng)具體方法見芳香胺類藥物的鑒別⊙氧化反應(yīng)甲芬那酸＋H2SO4深藍(lán)色△黃色并產(chǎn)生綠色熒光⊙水解反應(yīng)（阿司匹林）：先堿水解，再酸化得到水楊酸白色沉淀，醋酸臭。第17頁，共36頁?！逊纸猱a(chǎn)物的反應(yīng)第18頁，共36頁。阿司匹林的雜質(zhì)檢查AcetylSalicylicAcid副產(chǎn)物苯酚SAASA⊙Aspirin生產(chǎn)工藝第19頁，共36頁。苯酚副反應(yīng)醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯第20頁，共36頁。溶液澄清度：利用Na2CO3溶液中溶解度差異檢查酯類和苯酚副產(chǎn)物游離水楊酸：利用其在弱酸性溶液中與Fe3+絡(luò)合顯色，而阿司匹林無游離酚羥基不顯色。檢查項(xiàng)目第21頁，共36頁。注意：水楊酸有可能在制劑過程中水解產(chǎn)生，因此制劑仍需檢查水楊酸雜質(zhì)限量，且限量不同。第22頁，共36頁。主要雜質(zhì)：間氨基酚（原料、降解產(chǎn)物）對(duì)氨基水楊酸鈉的雜質(zhì)檢查間氨基酚第23頁，共36頁。檢查方法雙相滴定法（ChP2005）

樣品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成雜質(zhì)·HCl（轉(zhuǎn)溶入H2O相，甲基橙指示劑）。滴定液不得過0.30ml

第24頁，共36頁。HPLC法（USP29）

C18柱；流動(dòng)相：NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氫氧化四丁基銨1.9g)(425:425:150)254nm檢測(cè)內(nèi)標(biāo)：磺胺第25頁，共36頁。氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)檢查1.主要雜質(zhì)：對(duì)氯酚（原料或降解產(chǎn)物）、揮發(fā)性雜質(zhì)(添加的反應(yīng)試劑)2.檢查法：GC法（ChP2005）

5％SE-30填充柱；柱溫160℃；N2為載氣；FID檢測(cè);對(duì)氯酚（對(duì)照品法）：樣品堿化后氯仿提取，1g/ml；限量0.0025%第26頁，共36頁。羧基：酸堿滴定、非水滴定酯基：水解后剩余酸堿滴定苯環(huán)：紫外分光光度法、HPLC含量測(cè)定第27頁，共36頁。pKa3~6

的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa6~9

的藥物要用非水溶液滴定法Aspirin丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)，苯甲酸(Ch.P等)均采用本法⊙酸堿滴定法

Acid-basetitrationmethod第28頁，共36頁。阿司匹林直接滴定（ChP2005）乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過程易水解本法特點(diǎn)：簡(jiǎn)單，不能排除水楊酸干擾注意點(diǎn)：若SA不合格，不宜采用本法中性乙醇：對(duì)指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差第29頁，共36頁。水解后剩余滴定法(USP29)

Residualtitrationafterhydrolysis方法：取本品約1.5g，精密稱定，準(zhǔn)確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H9O4第30頁，共36頁。兩步滴定法

Two-steptitration用于Aspirin片測(cè)定片劑中有穩(wěn)定劑水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid為了避免這些酸類的干擾，采用兩步滴定法第31頁，共36頁。第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc第32頁，共36頁。阿司匹林片的含量測(cè)定(ChP2005)取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對(duì)酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4

計(jì)算：含量＝T(V空-V供)fT/W×100%標(biāo)示量（%）＝

T(V空-V供)fTW平均/（W×標(biāo)示量）×100%第33頁，共36頁。

直接水解后兩步

滴定法剩余滴定法滴定法優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)便水楊酸干擾少

結(jié)果準(zhǔn)確，避免了游離

SA以及片劑中穩(wěn)定劑的干擾缺點(diǎn)游離水楊酸不能完全操作較復(fù)雜不合格時(shí)結(jié)排除干擾果偏高第34頁，共36頁。HPLC法阿司匹林腸溶膠囊的含量測(cè)定：色譜柱：C18柱流動(dòng)相：甲醇-1％冰醋酸（50:50）檢測(cè)波長(zhǎng)：280nm第35頁，共36頁?！央p相滴定法