維生素K和兒童機體健康的相關(guān)性探析,營養(yǎng)學論文

維生素K和兒童機體健康的相關(guān)性探析,營養(yǎng)學論文摘要：維生素K根據(jù)萘醌環(huán)3端所連接的化學構(gòu)造類型可分兩類:一類是天然存在的脂溶性維生素,包括維生素K1和維生素K2;另一類是人工合成的水溶性維生素,即維生素K3和維生素K4,多用于動物飼料中。維生素K1主要在回腸吸收,其吸收有賴于膽汁酸鹽和體內(nèi)脂肪狀況,并通過淋巴系統(tǒng)傳遞到肝臟中,可催化凝血因子的羧化經(jīng)過,發(fā)揮凝血作用。尤其對于維持嬰兒正常的凝血功能,維生素K1具有重要意義。近年來的研究發(fā)現(xiàn)維生素K2介入人體骨骼代謝。維生素K2作為谷氨酸羧化酶的輔酶,轉(zhuǎn)運骨鈣素等骨鈣蛋白-羧基谷氨酸上的谷氨酸殘基。只要發(fā)生羧化反響后,羧化骨鈣素才能表現(xiàn)出與羥磷灰石高度的親和性,進而促進鈣鹽沉積。兒童階段的骨量若不能在預定年齡到達其峰值,不但影響本身的生長發(fā)育,還會使得成年以后出現(xiàn)骨質(zhì)疏松,骨折的風險大大提高。因而,兒童階段補充維生素K2具有重要價值。另外,國內(nèi)外研究顯示維生素K也與血管鈣化、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等的發(fā)生有關(guān),其關(guān)聯(lián)機制有待進一步研究?？傊?當前的動物實驗以及人群干涉研究都提示維生素K對于機體健康具有重大意義。維生素K,尤其是兒童階段的維生素K狀態(tài)仍將是將來研究的熱門問題之一。本文關(guān)鍵詞語：維生素K;兒童;凝血;骨代謝;研究進展;Abstract：VitaminKcanbedividedintotwogroupsaccordingtothetypeofchemicalstructuretowhichthe3endofthenaphthoquinoneringisattached:onegroupreferstonaturalfat-solublevitamins,includingvitaminK1andvitaminK2;theothergroupreferstosyntheticwater-solublevitamins,includingvitaminK3andvitaminK4.VitaminK1ismainlyabsorbedintheileum,anditsabsorptiondependsonthebilesaltsandbodyfatstatus,andistransmittedtotheliverthroughthelymphaticsystem,whichcancatalyzethecarboxylationprocessofbloodcoagulationfactorsandplayaroleofbloodcoagulation.Especiallyinmaintainingnormalcoagulationfunctionininfants,vitaminK1isofgreatsignificance.Inrecentyears,somescholarshavefoundthatvitaminK2isinvolvedinhumanbonemetabolism.Asacoenzymeofglutamatecarboxylase,vitaminK2transportsglutamateresiduesonbonecalcitoningamma-carboxylglutamate.Onlyafterthecarboxylationreactionoccurs,thecarboxylatedosteocalcincanexhibitahighaffinitywithhydroxyapatite,therebypromotingcalciumsaltdeposition.Ifthebonemassinchildstagefailstoreachitspeakatthepredeterminedage,itwillnotonlyaffectitsowngrowthanddevelopment,butalsogreatlyincreasetheriskofosteoporosisandfractureafteradulthood.Therefore,vitaminKsupplementationinchildstageisofgreatvalue.Inaddition,moststudieshaveshownthatvitaminKisalsoassociatedwiththeoccurrenceofvascularcalcification,tumors,neurologicaldiseases,respiratorydiseases,etc.,andtheassociationmechanismneedsstudyingfurther.Insummary,currentanimalexperimentsandpopulationinterventionstudieshavesuggestedthatvitaminKisofgreatsignificancetothehealthofthebody.VitaminK,especiallythevitaminKstatusinchildhood,willremainoneofthehotissuesoffutureresearch.Keyword：vitaminK;children;coagulation;bonemetabolism;researchprogress;丹麥生物化學家HenrikDam于1929年偶爾發(fā)現(xiàn)了一種活性物質(zhì)。經(jīng)過分析,這些物質(zhì)會影響凝血酶原的合成和作用,又因血液凝固的德語單詞為Koagulation,所以取其首字母命名該物質(zhì)為維生素K(VitaminK,VK)。近年來大量證據(jù)表示清楚,除了凝血功能,維生素K在維持人體骨代謝、心血管健康等方面發(fā)揮著重要作用[1,2,3,4,5],同時維生素K缺乏還與炎癥、哮喘和腫瘤發(fā)生有關(guān)[6,7,8]。有研究表示清楚,新生兒極易缺乏維生素K[9,10,11]。但當前對維生素K與人群健康的研究多針對于成年人,對兒童群體研究較少,因而本文就維生素K與機體健康的關(guān)系,尤其是與兒童健康關(guān)系的研究作深切進入闡述。1、維生素K基本情況1.1、維生素K構(gòu)造維生素K家族含有一個共同的化學構(gòu)造:2-甲基-1,4-萘醌環(huán)。維生素K根據(jù)萘醌環(huán)3端所連接的化學構(gòu)造類型可分為兩類:一類是天然存在的脂溶性維生素,包括維生素K1,即葉綠醌(Phylloquinone)和維生素K2,即甲基萘醌(Menaquinone)。維生素K1側(cè)鏈為葉綠基;維生素K2側(cè)鏈為不飽和的異戊二烯基團。根據(jù)異戊二烯基團的數(shù)目,維生素K2又被分為幾種亞型,縮寫為MK-n,n代表基團的數(shù)目,華而不實MK-4和MK-7研究較多[1,6,12]。另一類是人工合成的水溶性維生素,包括維生素K3,即甲萘醌(Menadione)和維生素K4,即乙酰甲萘氫醌。維生素K3沒有側(cè)鏈基團,活性較強,在鳥類、哺乳動物中可被烷化為維生素K4,常應用于動物飼料中[13,14]。1.2、維生素K食物來源及代謝維生素K1是維生素K在大多數(shù)食物中的主要存在形式,在一些綠葉蔬菜如甘藍、菠菜、生菜、萵苣、西蘭花和花椰菜等植物中廣泛存在。一些植物油如大豆油、菜籽油、棉籽油等也是膳食維生素K1的主要來源,其生物利用度高于在綠葉蔬菜中的維生素K1[15]。膳食中維生素K2的量很少,只提供人體所需維生素K2的一小部分。維生素K2中的MK-7主要由細菌合成,存在于納豆、豆腐、奶酪、酸菜等發(fā)酵食品中;MK-4相對獨特,通常不由細菌合成,可在黃油、肉蛋類、肝臟等動物制品中分離得到[12,16,17]。維生素K1主要在回腸吸收,其吸收有賴于膽汁酸鹽和體內(nèi)脂肪狀況,并通過淋巴系統(tǒng)傳遞到肝臟中,可催化凝血因子的羧化經(jīng)過[5,12,18]。維生素K2主要運輸?shù)礁瓮饨M織,在骨骼和動脈血管發(fā)揮作用[19]。與維生素K1和MK-4相比,MK-7具有更高層次的生物利用度和更長的半衰期[20]。有研究以為MK-4是由膳食攝取的維生素K1或MK-7烷化產(chǎn)生,因而盡管食物來源的生物利用度很低,但MK-4是體內(nèi)維生素K的主要存在形式,主要儲存在大腦、生殖器官、胰腺等腺體中[14,21,22]。2、維生素K與出血2.1、凝血功能維生素K最經(jīng)典的作用就是維持機體的正常凝血功能,主要由維生素K1發(fā)揮作用。體內(nèi)凝血因子主要包括凝血酶原(Ⅱ)、前轉(zhuǎn)化素(Ⅶ)、克雷斯馬斯因子(Ⅸ)、斯圖亞特因子(Ⅹ)、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S以及蛋白質(zhì)Z等。前四種凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ代表經(jīng)典的維生素K1依靠性血漿凝固因子并介入纖維蛋白凝塊的構(gòu)成。相反,蛋白質(zhì)C,S和Z是促凝血系統(tǒng)的抑制劑[23,24]。而維生素K1作為谷氨酸羧化酶的輔酶,在肝細胞微粒體中介入凝血酶原及其它凝血因子前體蛋白上特定谷氨酸殘基的羧化經(jīng)過,使其成為-羧基谷氨酸鹽,進而使這些因子具有與Ca2+結(jié)合的能力,并連接磷脂和蛋白,進而具有凝血活性[24,25,26]。尤其對于維持嬰兒正常的凝血功能,維生素K1具有重要意義。幾乎所有新生兒出生時血漿中維生素K的濃度都會出現(xiàn)生理性低下。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ前體蛋白若不能被羧化,只能作為非活性蛋白存在,這可能引起維生素K1依靠性凝血因子異常,進而導致凝血功能障礙,增加嚴重出血甚至顱內(nèi)出血的發(fā)生風險[27,28]。2.2、兒童維生素K缺乏性出血維生素K缺乏性出血(VitaminKdeficiencybleeding,VKDB)是指因維生素K攝入和吸收缺乏或肝功能障礙,導致無法用維生素K合成凝血酶原而引起的出血,是新生兒和嬰兒的常見病[29,30]。根據(jù)出血的時間,可將VKDB分為早發(fā)性(出生后24h內(nèi)出血)、典型性(出生后2～7d出血)以及晚發(fā)性(出生7d以后發(fā)生的出血)。VKDB是嬰兒自發(fā)性顱內(nèi)出血的最重要原因之一,其特點是發(fā)病急、進展快、易被忽視。晚發(fā)性VKDB顱內(nèi)出血多表現(xiàn)為嘔吐和抽搐,出血部位多在硬膜下和腦本質(zhì),容易誤診。其發(fā)病率為60%～80%,病死率高達20%～25%,致殘率為41.9%～53.3%,預后不良[9,31]。有研究顯示,嬰兒VKDB主要原因是體內(nèi)缺乏維生素K1導致凝血機制出現(xiàn)障礙[9,32]。維生素K1缺乏的原因可能為[9,10,11]:①攝入缺乏維生素K經(jīng)過胎盤的通透性較差,母乳中維生素K的含量低(大約為1～15g/L);②腸道吸收減少嬰兒期肝功能不成熟,腹瀉或伴有肝膽疾病等都會影響維生素K的吸收;③腸道菌群合成缺乏新生兒腸道菌群尚未充分建立而進一步導致維生素K合成減少;④抗生素的使用抗生素可抑制腸道細菌,并與維生素K發(fā)生競爭性抑制作用?；诖?對患兒進行維生素K補充是臨床研究的問題之一[33]。6個月后的嬰兒母乳喂養(yǎng)輔之以合理的輔食添加有利于腸道正常菌群的建立,有利于腸道中維生素K吸收。同時,維生素K缺乏與維生素D缺乏往往同時存在。當小兒血鈣低于1.87mmol/L時,很可能發(fā)生驚厥,而一旦發(fā)生驚厥,嬰兒晚發(fā)性顱內(nèi)VKDB將會加重,兩者密切相關(guān)[34]。當兒童伴有顱內(nèi)出血等并發(fā)癥時,應進行止血和營養(yǎng)支持等治療,進入恢復期后,有必要改善腦細胞營養(yǎng),加強功能鍛煉[33]。另外,加強孕婦和新生兒預防性用藥、定期檢查維生素K的相關(guān)生化指標是降低VKDB發(fā)病率的關(guān)鍵。為了防止早發(fā)型VKDB,加拿大兒科協(xié)會建議對正在使用影響維生素K代謝藥物的孕婦補充維生素K[35],如服用抗癲癇藥物的孕婦應在懷孕最后3個月每日口服維生素K15mg,可預防嬰兒出生后的出血性疾病[36]。除此之外,當前提倡3個月以內(nèi)嬰兒堅持預防性用藥,可常規(guī)肌注或緩慢經(jīng)臍靜注維生素K10.5mg,如新生兒已出現(xiàn)出血異常感覺和狀態(tài),則需緩慢靜注維生素K11～2mg[37]。通過以上預防措施,可減少本病發(fā)生,提高人口素質(zhì)。3、維生素K與骨代謝3.1、調(diào)節(jié)骨代謝近年來有學者研究發(fā)現(xiàn)維生素K除了具有凝血作用,也介入人體骨骼代謝。骨中有三種Gla蛋白,即骨鈣素(Osteocalcin,OC,又稱維生素K依靠性骨-羧基谷氨酸蛋白,BGP)、基質(zhì)Gla蛋白(MGP)和蛋白S。華而不實維生素K對BGP的影響最常見[38]。BGP是由成骨細胞合成并分泌,是由49個氨基酸組成的特殊骨蛋白,屬非膠原蛋白[39]。由于-羧基谷氨酸對羥磷灰石分子中的Ca2+有高度親合力,故大部分BGP存在于骨組織中,小部分(約20%)被釋放到血液循環(huán)中,因而能夠把循環(huán)中的BGP含量尤其是未羧化的BGP含量作為骨構(gòu)成的一個診斷指標,并且能夠用來預測骨折的發(fā)生風險[40]。BGP下降或循環(huán)中的BGP含量上升,提示兒童骨礦化功能障礙[23,41]。只要當BGP的3個谷氨酸殘基轉(zhuǎn)變?yōu)?羧基谷氨酸時,骨鈣蛋白才會被激活以促進骨礦化,而維生素K2是這些維生素K依靠性蛋白激活經(jīng)過中所必需的。作為這些蛋白質(zhì)翻譯后羧基化所需的-谷氨酰羧化酶的輔因子,維生素K2轉(zhuǎn)運-羧基谷氨酸上的谷氨酸殘基[16,42]。只要發(fā)生羧化反響后,羧化骨鈣素才能表現(xiàn)出與羥磷灰石高度的親和性,進而促進鈣鹽沉積[39,43,44]。除了羧化作用,維生素K2可能作為骨細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,通過激活類固醇和人類固醇異生物受體,增加一些骨構(gòu)成標志物(如堿性磷酸酶和胰島素樣生長因子)的表示出水平,影響成骨細胞的表示出[45,46]。另外,維生素K2還可通過抑制骨吸收激活因子(如環(huán)氧化酶2、前列腺素2和骨吸收因子)來抑制破骨細胞活性并誘導破骨細胞凋亡,即維生素K具有加強骨構(gòu)成和抑制骨吸收的雙重作用[1,45,47,48]。體外和動物研究表示清楚,MK-4可能介入炎癥、氧化應激和細胞凋亡的調(diào)節(jié),反之會減少骨吸收[12]?？傊?維生素K對維持骨骼健康、預防骨質(zhì)疏松是至關(guān)重要的。另有研究顯示,BGP的合成可能遭到維生素D和維生素K2的共同調(diào)節(jié)。維生素D直接在基因轉(zhuǎn)錄水平上起作用[39],華而不實主要是1,25(OH)2D3發(fā)揮作用,而研究顯示,BGP的合成與細胞中1,25(OH)2D3的水平有關(guān)。Fusaro等[38]在人類成骨細胞實驗中觀察到1,25(OH)2D3存在時維生素K2可促進礦化,因而以為1,25(OH)2D3促進BGP產(chǎn)生主要是通過維生素K2對BGP的羧化作用,促進骨鈣沉積。Gigante等[49]的研究顯示,補充MK-7、維生素D3及其聯(lián)合使用兩者都能夠調(diào)節(jié)介入礦化和血管生成的基因表示出,并且MK-7加強維生素D3對成骨細胞前體間質(zhì)干細胞的作用。該研究揭示了維生素D3與MK-7在間質(zhì)干細胞誘導骨轉(zhuǎn)移中的有效作用,應進一步研究其作用機制。3.2、維生素K與兒童骨代謝3.2.1、兒童骨代謝兒童骨骼是一個新陳代謝非常旺盛的器官,通過合成和吸收兩個經(jīng)過對骨進行不斷的塑造和重建。有研究通過測定BGP未羧化率來評價不同年齡組小兒成骨細胞維生素K2的營養(yǎng)狀況,發(fā)現(xiàn)不同年齡段兒童BGP未羧化率不同,3個月～1歲兒童BGP未羧化率最高,1～3歲兒童次之,之后依次為3～9歲、9～14歲、0～3個月[50]。這意味著不同年齡段小兒成骨細胞的維生素K營養(yǎng)狀況不同,3個月～1歲兒童成骨細胞的維生素K2相對較缺乏,而這正是佝僂病的高發(fā)年齡段。OConnor等[51]的研究表示清楚,很多青少年維生素K2水平低于推薦的水平。另有研究也顯示維生素K2能夠提高佝僂病患兒BGP的羧化率,進而使羧化完全的BGP發(fā)揮作用,促進骨骼礦化,可能對佝僂病有一定的治療作用[39]。另外,骨質(zhì)硫松一直被以為是老年性疾病,隨著對該病預防研究的深切進入,人們開場注意到骨質(zhì)疏松早在兒童及青少年時期已經(jīng)開場。兒童骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病通常緩慢且難以發(fā)覺,一旦沒有能及時接受治療,骨量不能在預定年齡到達其峰值,這不但影響兒童本身的生長發(fā)育,同時,成年以后出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的風險也會提高,應當引起醫(yī)療工作者及家長的充分重視[40]。3.2.2、維生素K與兒童骨代謝關(guān)聯(lián)研究動物模型實驗證明維生素K2可直接介入骨骼代謝。Ebrahiminezhad等[52]研究發(fā)現(xiàn)當維生素K2濃度為10～5mol/L時,正常大鼠干髓端組織中堿性磷酸酶的活力和Ca2+的含量能夠顯著提高,并且硫酸鋅對骨Ca2+的刺激作用在這個劑量下明顯提高。Sogabe等[53]以維生素K1和維生素K2長期喂養(yǎng)(3個月)的大鼠為研究對象,結(jié)果表示清楚維生素K2組大鼠的股骨骨密度顯著高于對照組,但維生素K1組與對照組差異不同沒有統(tǒng)計學意義。另外,維生素K2能促進去卵巢大鼠骨鈣素羧基化,增加骨膠原蛋白和骨密度,提示維生素K2治療對骨健康有顯著的積極作用[54]。Poon等[55]證明,聯(lián)合應用維生素K2和1,25(OH)2D3可加強鈣沉積和骨鈣素在糖尿病小鼠成骨細胞中的表示出。在細胞培養(yǎng)研究中,Rasouli-Ghahroudi等[56]觀察到MK-4能夠提高牙髓干細胞向成骨細胞的分化能力,并可加強基于細胞的骨再生能力。Katsuyama等[57]評估了MK-7對成骨細胞的直接作用,研究發(fā)現(xiàn)MK-7能顯著抑制MC3T3E1細胞(骨構(gòu)成機制研究中的經(jīng)典細胞株)的增殖。在RNA水平上,MK-7能夠誘導骨保衛(wèi)素、骨鈣素以及原癌基因核因子kappaB受體活化因子配體(ReceptorActivatorforNuclearfactorkappaBLigand,RANKL)的mRNA產(chǎn)生。另外,免疫學分析還表示清楚MK-7能夠提高RANKL和骨鈣素的蛋白水平。因而,MK-7不僅能夠直接作用于MC3T3E1細胞,刺激成骨細胞的分化,還能夠誘導成骨細胞關(guān)鍵基因的表示出,包括骨保衛(wèi)素、骨鈣素、原癌基因核因子kappaB及其配體的受體激活因子[58]。大量的流行病學研究同樣發(fā)現(xiàn)維生素K與兒童骨代謝之間的關(guān)聯(lián)。Kalkwarf等[59]研究了維生素K攝入量對美國健康年輕女孩骨轉(zhuǎn)換和骨量的影響。這是第一項關(guān)于維生素K營養(yǎng)狀況與健康兒童(3～16歲)骨骼完好性之間關(guān)系的4年縱向研究。結(jié)果表示清楚在美國人群中更好的維生素K2狀態(tài)與健康女孩的骨轉(zhuǎn)換減少、骨量增加有關(guān)。VanSummeren等[60]以及OConnor等[61]報道,在健康女孩中(11～12歲),最佳的維生素K2狀態(tài)與青春期兒童骨礦物質(zhì)含量增加有關(guān)。國內(nèi)也有研究結(jié)果表示清楚,維生素K2治療廢用性骨質(zhì)疏松患兒后,其兒童的腰椎骨密度、BGP上升程度比使用鈣爾奇D的對照組更明顯,BALP下降幅度更大,進而講明維生素K2能夠促進骨礦化,對廢用性骨質(zhì)疏松患兒具有一定的治療作用[40]。同時,維生素K2聯(lián)合維生素D3較單純使用維生素D組提高佝僂病患兒骨鈣素羧化率更明顯,提示羧化完全的骨鈣素促進骨骼礦化效果好,對佝僂病有較理想的治療作用[39]。結(jié)合現(xiàn)有研究結(jié)果,能夠得出兒童維生素K2狀態(tài)不佳時可能對兒童骨骼健康產(chǎn)生負面影響。隨著生長發(fā)育的加速,維生素K2持續(xù)缺乏可能會引起骨質(zhì)量下降或骨礦化不理想,導致骨折風險增加。尤其在青春期的兒童中,由于骨量的增加無法跟上身高的增加,其骨折風險明顯增加[62]。Hernandez等[63]提出在青春期實現(xiàn)最佳峰值骨量可能是預防晚年骨質(zhì)疏松癥的良好策略。為了驗證這些發(fā)現(xiàn),需要對兒童進行縱向觀察研究和隨機對照臨床試驗。另外,不同年齡段的兒童應確立不同的維生素K2參考值,因而對骨骼維生素K更準確、更簡便的檢測手段以及參考值的建立,還需要在以后的臨床工作和實驗中做進一步討論及研究。最后,在將來關(guān)于維生素K對骨骼影響的研究中應考慮維生素D的狀態(tài),由于兩種營養(yǎng)素之間可能存在互相作用[38]。4、維生素K與其他健康狀態(tài)4.1、維生素K與血管鈣化鈣在血管壁的沉積是一個主動的經(jīng)過,類似于骨構(gòu)成的調(diào)節(jié)經(jīng)過。血管鈣化是促鈣化因子和抗鈣化因子互相作用的結(jié)果。血管鈣化廣泛存在于動脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、慢性腎病等疾病中。血管鈣化會使血管壁硬度增加、彈性減小、順應性下降,進而導致血壓升高、血栓構(gòu)成和動脈粥樣斑塊破裂。它與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率有重要關(guān)系,是引發(fā)心血管事件的重要危險因素[64]。前面提到的MGP可在正常血管平滑肌細胞中表示出,但當鈣化發(fā)生時,MGP表示出顯著上調(diào),其在血管鈣化的構(gòu)成中起重要作用[6]。維生素K2能夠羧基化修飾MGP谷氨酸殘基,使其可結(jié)合Ca2+和羥磷灰石結(jié)晶,進而抑制鈣在血管組織中的沉積[65]。另外,維生素K2能夠降低小鼠鈣化血管中的鈣含量和堿性磷酸酶活性,并降低主動脈血管壁Toll樣受體2和Toll樣受體4的表示出[66]。流行病學研究發(fā)現(xiàn),維生素K2能夠提高高密度脂蛋白水平、降低總膽固醇水平,改善血脂狀況,并影響動脈粥樣硬化斑塊的構(gòu)成和血管鈣化的進展[67]。Mccabe等[68]研究表示清楚,膳食中維生素K的低攝入量與嚴重的主動脈鈣化和高死亡率有關(guān)。在一項36629例健康人群的前瞻性隊列研究中,討論攝入維生素K1、維生素K2與外周動脈疾病(PAD)之間的關(guān)系。隨訪12.1年后,發(fā)現(xiàn)補充維生素K2可降低PAD的發(fā)病風險,而補充維生素K1組未觀察到PAD風險的降低,證明了維生素K2在預防PAD中的作用[69]。綜合以上研究講明,維生素K在血管鈣化中發(fā)揮重要作用,維生素K2的攝入能夠降低心血管不良事件的發(fā)生率[5]。4.2、維生素K與腫瘤隨著研究的不斷深切進入,近年來研究人員發(fā)現(xiàn)維生素K能夠抑制癌細胞的生長。肝癌是一種常見的惡性腫瘤,發(fā)病率高,是慢性乙肝或丙肝較常見的并發(fā)癥[70]。Kojima等[71]在一項隨機對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn),維生素K2對丙肝肝硬化發(fā)展為肝癌有一定的抑制作用。這將指導維生素K2在病毒性肝硬化中的臨床應用。索拉非尼是首個具有抗肝癌活性的口服多激酶抑制劑。Zhang等[72]在人肝癌細胞裸鼠轉(zhuǎn)移瘤模型實驗中評估索拉非尼聯(lián)合維生素K2對人肝癌細胞生長的影響。將肝癌細胞分別暴露于索拉非尼、維生素K2以及兩者組合培養(yǎng)皿中,培養(yǎng)后結(jié)果顯示索拉非尼和維生素K2的聯(lián)合應用可引起肝癌細胞周期阻滯和細胞凋亡。維生素K2抗腫瘤的機制尚不清楚,可能為:靶向調(diào)節(jié)G1期相關(guān)的細胞周期分子的表示出,致使細胞周期蛋白依靠激酶4(CdK4)的表示出顯著下降,細胞周期抑制分子Cdk抑制劑表示出顯著增加,進而發(fā)揮抗腫瘤細胞增殖活性[73,74,75]。維生素K2還能誘導多種血液腫瘤細胞系(HL-60,NB4,U937)、原代培養(yǎng)的白血病細胞和骨髓增生異常細胞發(fā)生凋亡。華而不實,維生素K2的代謝產(chǎn)物共價結(jié)合半胱氨酸殘基,是誘導細胞凋亡的關(guān)鍵[76]。除此之外,維生素K2通過絲/蘇氨酸蛋白激酶和核轉(zhuǎn)錄因子NF-kappaB途徑,靶向作用于肝腫瘤來源的生長因子來抑制腫瘤細胞增殖[75]。另有研究表示清楚維生素K3可選擇性的抑制線粒體基因的復制和修復,對癌癥細胞表現(xiàn)出獨特的細胞毒性[77,78]。將來隨著研究的深切進入,維生素K有望在腫瘤的治療或預防中發(fā)揮作用。4.3、維生素K與神經(jīng)系統(tǒng)疾病鞘脂在神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的細胞信號傳導功能以及構(gòu)造作用,維生素K已被證明對于鞘脂合成至關(guān)重要。維生素K還可通過維生素K依靠蛋白Gas6(生長停滯特異性蛋白6)介入神經(jīng)系統(tǒng),維生素K依靠蛋白Gas6已被證明可積極介入神經(jīng)元的細胞存活、有絲分裂和細胞生長。另外,有研究表示清楚維生素K的營養(yǎng)狀況與兒童的行為和認知之間存在關(guān)聯(lián),膳食中的維生素K和華法林治療能夠調(diào)節(jié)認知[79]。Ferland[80,81]也深切進入探尋求索并表示清楚了維生素K在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起著重要作用。4.4、維生素K與呼吸系統(tǒng)疾病喘息性支氣管炎是一組以喘息為主要特征的急性支氣管炎,主要由細菌、病毒感染以及本身過敏性體質(zhì)等引起,這是兒科常見的急癥[82]。維生素K1注射液可有效解除平滑肌痙攣異常感覺和狀態(tài),擴張支氣管,對平滑肌有較好的興奮作用,進而到達平喘止咳、改善通氣的效果。同時,維生素K1的凝血功能能夠有效減少炎性刺激、咳嗽以及支氣管內(nèi)膜水腫時兒童內(nèi)黏膜出血異常感覺和狀態(tài)的發(fā)生。國內(nèi)有臨床研究顯示,維生素K1治療的患兒,其臨床治愈率(53.7%)和總有效率(90.2%)均顯著高于采用常規(guī)方式方法治療的兒童(31.7%,61.0%)[83]。另有報道應用維生素K1可有效治療毛細支氣管炎,治療組同樣優(yōu)于對照組(P0.05)[84]。5、維生素K攝入量嬰兒生后臍血中的維生素K1濃度極低(0.05g/L)[85]。為了預防嬰兒出現(xiàn)維生素K1缺乏性出血,應在醫(yī)生的指導下及時補充維生素K1。對于母乳喂養(yǎng)的嬰兒,從出生到3個月,可每日口服維生素K1125g,或出生后口服維生素K12mg,然后到1周和1個月時再分別口服5mg,共3次。對于混合喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的嬰兒,我們國家規(guī)定0～12月齡的嬰兒配方奶粉中應添加維生素K122g/100g?？梢栽趯I(yè)人員指導下,出生后連續(xù)3天給新生兒每日肌肉注射維生素K11～5mg,可有效防止新生兒出血癥的發(fā)生[86]。由于研究資料缺乏,無法計算維生素K1以及維生素K2的推薦攝入量。因而,中國營養(yǎng)學會已初步制定了不同人群、不同年齡階段膳食中的維生素K(主要是維生素K1)適宜攝入量(AI),見表1[87]。另外,尚未發(fā)現(xiàn)維生素K1和維生素K2的中毒劑量,WHO也表示清楚維生素K沒有最大耐受劑量。兒童的維生素K2適宜攝入量還需要將來在大樣本前瞻性研究中進一步探尋求索獲取。表1中國居民膳食中維生素K1的適宜攝入量(AI)總之,自從維生素K被發(fā)現(xiàn)以來,其功能研究已經(jīng)從動物實驗到臨床干涉,獲得了多方面的進展。隨著對維生素K的深切進入探尋求索,人們認識到維生素K不僅介入凝血,而且促進骨代謝,是維持骨穩(wěn)態(tài)的重要營養(yǎng)素。另外,幾種維生素K依靠蛋白在機體心血管健康、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多領(lǐng)域都發(fā)揮作用。但將來仍需要對有關(guān)維生素K的眾多問題進行深切進入研究。例如,上述與疾病的關(guān)聯(lián)性及關(guān)聯(lián)機制需要進一步討論,尤其是與其它維生素(如維生素D)、鈣等營養(yǎng)素的交互作用;不同來源、不同類型的維生素K攝入量還需在大規(guī)模人群中進一步研究;確定知足兒童骨健康的維生素K適宜攝入量以及不同人群、不同年齡段維生素K最佳需要量和膳食推薦攝入量?？傊?維生素K對于臨床醫(yī)療和公共衛(wèi)生都具有重大意義,維生素K,尤其是兒童階段的維生素K狀態(tài)仍將是將來研究的熱門問題之一。以下為參考文獻[1]AkbariS,Rasouli-GhahroudiA.VitaminKandBoneMetabolism:AReviewoftheLatestEvidenceinPreclinicalStudies[J].BiomedResInt,2021,2021:4629383.[2]OrlandoA,LinsalataM,TutinoV,etal.VitaminK1exertsantiproliferativeeffectsandinducesapoptosisinthreedifferentlygradedhumancoloncancercelllines[J].BiomedResInt,2021,2021:296721.[3]PalermoA,TuccinardiD,DOnofrioL,etal.VitaminKandosteoporosis:Mythorreality?[J].Metabolism,2021,70:57-71.[4]SchwalfenbergGK.VitaminsK1andK2:TheEmergingGroupofVitaminsRequiredforHumanHealth[J].JNutrMetab,2021,2021:6254836.[5]韓雪,杜婷,徐忠云,等.維生素D、K在血管鈣化中的研究進展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學電子雜志,2021,5(8):59-62.[6]朱杰,王中群,王昭軍,等.維生素K2抑制血管鈣化作用與機制研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志,2021,18(01):94-96.[7]IshibashiM,AraiM,TanakaS,etal.Antiproliferativeandapoptosis-inducingeffectsoflipophilicvitaminsonhumanmelanomaA375cellsinvitro[J].BiolPharmBull,2020,35(1):10-17.[8]AnnisDS,MaH,BalasDM,etal.AbsenceofVitaminK-Dependentgamma-CarboxylationinHumanPeriostinExtractedfromFibroticLungorSecretedfromaCellLineEngineeredtoOptimizegamma-Carboxylation[J].PLoSOne,2021,10(8):e135374.[9]魏中南,張慶江,詹江華,等.晚發(fā)性維生素K缺乏性顱內(nèi)出血外科治療316例[J].臨床小兒外科雜志,2021,15(6):594-597.[10]ShearerMJ.VitaminKdeficiencybleeding(VKDB)inearlyinfancy[J].BloodRev,2018,23(2):49-59.[11]王薇,陳素萍,王大鳴,等.嬰兒遲發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血56例臨床分析[J].廣東醫(yī)學院學報,2020,30(06):651-652.[12]HamidiMS,Gajic-VeljanoskiO,CheungAM.VitaminKandbonehealth[J].JClinDensitom,2020,16(4):409-413.[13]范加金,彭延杰,嚴為留.維生素K2的生理作用及其在納豆中的研究進展[J].黑龍江醫(yī)藥,2021,29(03):395-399.[14]MyneniVD,MezeyE.RegulationofboneremodelingbyvitaminK2[J].OralDis,2021,23(8):1021-1028.[15]IchikawaT,KH,IkedaK,etal.SteroidandXenobioticReceptorSXRMediatesVitaminK2activatedTranscriptionofExtracellularMatrix-relatedGenes-andCollagenAccumulationinOsteoblasticCells[J].JournalofBiologicalChemistry,2006,25(281):16927-16934.[16]高清,譚競.維生素K2在慢性腎臟病患者中的應用進展[J].臨床腎臟病雜志,2021,17(05):316-319.[17]張紅梅,賴建強,蔭士安.維生素K的膳食攝入及其與成人健康關(guān)系的研究進展[J].衛(wèi)生研究,2020,41(01):126-131.[18]李力,孫孝國,耿萍.維生素K1的臨床應用進展[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志,2018,14(06):941-942.[19]CaluweR,PyfferoenL,DeBoeckK,etal.TheeffectsofvitaminKsupplementationandvitaminKantagonistsonprogressionofvascularcalcification:ongoingrandomizedcontrolledtrials[J].ClinKidneyJ,2021,9(2):273-279.[20]SatoT,SchurgersLJ,UenishiK.Comparisonofmenaquinone-4andmenaquinone-7bioavailabilityinhealthywomen[J].NutrJ,2020,11:93.[21]BeulensJWJ,BoothSL,vandenHeuvelEGHM,etal.Theroleofmenaquinones(vitaminK2)inhumanhealth[J].BritishJournalofNutrition,2020,110(8):1357-1368.[22]HirotaY,TsugawaN,NakagawaK,etal.Menadione(vitaminK3)isacatabolicproductoforalphylloquinone(vitaminK1)intheintestineandacirculatingprecursoroftissuemenaquinone-4(vitaminK2)inrats[J].JBiolChem,2020,288(46):33071-33080.[23]FerlandG.ThediscoveryofvitaminKanditsclinicalapplications[J].AnnNutrMetab,2020,61(3):213-218.[24]HalderM,PetsophonsakulP,AkbulutAC,etal.VitaminK:DoubleBondsbeyondCoagulationInsightsintoDifferencesbetweenVitaminK1andK2inHealthandDisease[J].IntJMolSci,2022,20(4):896.[25]MizushinaY,MaedaJ,IrinoY,etal.EffectsofintermediatesbetweenvitaminsK2andK3onmammalianDNApolymeraseinhibitionandanti-inflammatoryactivity[J].IntJMolSci,2018,12(2):1115-1132.[26]vanHerrewegenF,MeijersJC,PetersM,etal.Clinicalpractice:thebleedingchild.PartII:disordersofsecondaryhemostasisandfibrinolysis[J].EurJPediatr,2020,171(2):207-214.[27]MaM,ZhangM,TangX,etal.Massiveneonatalintracranialhemorrhagecausedbybromadiolone:Acasereport[J].Medicine(Baltimore),2021,96(45):e8506.[28]張雨,張巍.預防早產(chǎn)兒維生素K缺乏性出血的新進展[J].中華新生兒科雜志(中英文),2021,33(6):478-480.[29]ZidanAS,Abdel-HadyH.SurgicalevacuationofneonatalintracranialhemorrhageduetovitaminKdeficiencybleeding[J].JNeurosurgPediatr,2018,7(3):295-299.[30]BurkeCW.VitaminKdeficiencybleeding:overviewandconsiderations[J].JPediatrHealthCare,2020,27(3):215-221.[31]周志遠,周曉恒.嬰兒晚發(fā)型維生素K缺乏癥顱內(nèi)血腫微創(chuàng)術(shù)預后影響因素分析[J].中國實用兒科雜志,2020,28(02):138-139.[32]祁伯祥,胡寶莉,盛利平,等.微創(chuàng)治療在嬰兒晚發(fā)維生素K缺乏致顱內(nèi)出血中的應用價值[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2021,19(7):31-32.[33]馮文科,劉自強,吳夢珍.嬰兒晚發(fā)性維生素K缺乏癥致腦損傷的神經(jīng)康復療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學,2022,9(04):49-51.[34]朱萍,王鐵成,李路林,等.晚發(fā)性維生素K缺乏癥與維生素D缺乏癥相關(guān)性討論[J].中國兒童保健雜志,2001(03):181-182.[35]VisserDY,JansenNJ,IjlandMM,etal.IntracranialbleedingduetovitaminKdeficiency:advantagesofusingapediatricintensivecareregistry[J].IntensiveCareMed,2018,37(6):1014-1020.[36]孫子梅.維生素K1缺乏導致嬰兒顱內(nèi)出血臨床分析[J].臨床合理用藥雜志,2018,4(12):56.[37]IpemaHJ.UseoforalvitaminKforpreventionoflatevitaminKdeficiencybleedinginneonateswheninjectablevitaminKisnotavailable[J].AnnPharmacother,2020,46(6):879-883.[38]FusaroM,MereuMC,AghiA,etal.VitaminKandbone[J].ClinCasesMinerBoneMetab,2021,14(2):200-206.[39]康麗娟,李寶強,徐傳偉.維生素K對營養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病患兒骨鈣素羧化率的影響[J].兒科藥學雜志,2021,24(10):19-21.[40]胡雪松,覃佳強,郭彬,等.維生素K治療兒童廢用性骨質(zhì)疏松的療效觀察[J].西部醫(yī)學,2021,30(05):704-706.[41]覃裕,邱冰,朱思剛,等.仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的療效及其對骨代謝及骨轉(zhuǎn)換指標的影響分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2021,21(09):1056-1060.[42]BeulensJW,BoothSL,vandenHeuvelEG,etal.Theroleofmenaquinones(VitaminK2)inhumanhealth[J].BrJNutr,2020,110(8):1357-1368.[43]ShirakiM.Healthbenefitsanddemeritsofcalciumnutritionorsupplementationinolderpeople[J].NihonRinsho,2021,73(10):1770-1776.[44]ZochML,ClemensTL,RiddleRC.Newinsightsintothebiologyofosteocalcin[J].Bone,2021,82:42-49.[45]VillaJ,DiazM,PizzioloVR,etal.EffectofvitaminKinbonemetabolismandvascularcalcification:Areviewofmechanismsofactionandevidences[J].CritRevFoodSciNutr,2021,57(18):3959-3970.[46]YamaguchiM,WeitzmannMN.VitaminK2stimulatesosteoblastogenesisandsuppressesosteoclastogenesisbysuppressingNF-kappaBactivation[J].IntJMolMed,2018,27(1):3-14.[47]張萌萌.維生素K2調(diào)節(jié)骨代謝的生物學研究回首[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2021,22(12):1597-1600.[48]WangY,LiL,MooreBT,etal.MiR-133ainhumancirculatingmonocytes:apotentialbiomarkerassociatedwithpostmenopausalosteoporosis[J].PLoSOne,2020,7(4):e34641.[49]GiganteA,BrugeF,CecconiS,etal.VitaminMK-7enhancesvitaminD3-inducedosteogenesisinhMSCs:modulationofkeyeffectorsinmineralizationandvascularization[J].JTissueEngRegenMed,2021,9(6):691-701.[50]金軼.不同年齡段小兒骨骼維生素K營養(yǎng)狀況的評價與分析[J].中國全科醫(yī)學,2020,16(24):2880-2882.[51]OConnorE,MolgaardC,MichaelsenKF,etal.VitaminD-vitaminKinteraction:effectofvitaminDsupplementationonserumpercentageundercarboxylatedosteocalcin,asensitivemeasureofvitaminKstatus,inDanishgirls[J].BrJNutr,2018,104(8):1091-1095.[52]EbrahiminezhadA,VarmaV,YangS,etal.MagneticimmobilizationofBacillussubtilisnattocellsformenaquinone-7fermentation[J].ApplMicrobiolBiotechnol,2021,100(1):173-180.[53]SogabeN,MaruyamaR,BabaO,etal.Effectsoflong-termvitaminK(1)(phylloquinone)orvitaminK(2)(menaquinone-4)supplementationonbodycompositionandserumparametersinrats[J].Bone,2018,48(5):1036-1042.[54]陳良.維生素K2對骨質(zhì)疏松大鼠Ⅰ型膠原影響的實驗研究[D].山東大學,2021.[55]PoonCC,LiRW,SetoSW,etal.InvitrovitaminK(2)and1alpha,25-dihydroxyvitaminD(3)combinationenhancesosteoblastsanabolismofdiabeticmice[J].EurJPharmacol,2021,767:30-40.[56]Rasouli-GhahroudiAA,AkbariS,Najafi-AlishahM,etal.TheEffectofVitaminK2onOsteogenicDifferentiationofDentalPulpStemCells:AnInVitroStudy[J].Regeneration,ReconstructionRestoration,2021,2(1):26-29.[57]KatsuyamaH,OtsukiT,TomitaM,etal.Menaquinone-7regulatestheexpressionsofosteocalcin,OPG,RANKLandRANKinosteoblasticMC3T3E1cells[J].IntJMolMed,2005,15(2):231-236.[58]KatsuyamaH,SaijohK,OtsukiT,etal.Menaquinone-7regulatesgeneexpressioninosteoblasticMC3T3E1cells[J].IntJMolMed,2007,19(2):279-284.[59]KalkwarfHJ,KhouryJC,BeanJ,etal.VitaminK,boneturnover,andbonemassingirls[J].AmJClinNutr,2004,80(4):1075-1080.[60]VanSummerenMJ,VermeerC,EngelbertRH,etal.ExtremesinvitaminKstatusofbonearerelatedtoboneultrasoundpropertiesinchildrenwithjuvenileidiopathicarthritis[J].ClinExpRheumatol,2008,26(3):484-491.[61]OConnorE,MolgaardC,MichaelsenKF,etal.Serumpercentageundercarboxylatedosteocalcin,asensitivemeasureofvitaminKstatus,anditsrelationshiptobonehealthindicesinDanishgirls[J].BrJNutr,2007,97(4):661-666.[62]FaulknerRA,DavisonKS,BaileyDA,etal.Size-correctedBMDdecreasesduringpeaklineargrowth:implicationsforfractureincidenceduringadolescence[J].JBoneMinerRes,2006,21(12):1864-1870.[63]HernandezCJ,BeaupreGS,CarterDR.AtheoreticalanalysisoftherelativeinfluencesofpeakBMD,age-relatedbonelossandmenopauseonthedevelopmentofosteoporosis[J].OsteoporosInt,2003,14(10):843-847.[64]齊永芬.關(guān)注血管鈣化的基礎(chǔ)和臨床研究[J].中國動脈硬化雜志,2021,23(05):433-436.[65]ViegasCS,RafaelMS,EnriquezJL,etal.Gla-richproteinactsasacalcificationinhibitorinthehumancardiovascularsystem[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2021,35(2):399-408.[66]朱杰,王中群,王昭軍,等.維生素K2對ApoE～(-/-)小鼠動脈粥樣硬化內(nèi)膜鈣化和Toll樣受體2及4表示出的影響[J].中國動脈硬化雜志,2021,23(03):217-223.[67]vandenHeuvelEG,vanSchoorNM,LipsP,etal.CirculatinguncarboxylatedmatrixGlaprotein,amarkerofvitaminKstatus,asariskfactorofcardiovasculardisease[J].Maturitas,2020,77(2):137-141.[68]MccabeKM,BoothSL,FuX,etal.DietaryvitaminKandtherapeuticwarfarinalterthesusceptibilitytovascularcalcificationinexperimentalchronickidneydisease[J].KidneyInt,2020,83(5):835-844.[69]VissersL,DalmeijerGW,BoerJ,etal.TherelationshipbetweenvitaminKandperipheralarterialdisease[J].Atherosclerosis,2021,252:15-20.[70]JiYB,LingN,ZhouXJ,etal.Schedule-dependenteffectsofkappa-selenocarrage