第十九章臨床流行病學課件

第十九章臨床流行病學《預(yù)防醫(yī)學》第十九章臨床流行病學《預(yù)防醫(yī)學》1第一節(jié)診斷試驗設(shè)計與評價第一節(jié)診斷試驗設(shè)計與評價2診斷試驗定義診斷試驗（DiagnosticTest）應(yīng)用實驗、儀器設(shè)備等手段對疾病進行診斷，把病人與可疑有病但實際無病的人區(qū)別開來，以便對確診的病人給予相應(yīng)的治療的一切檢測方法。診斷試驗定義診斷試驗（DiagnosticTest）3一、診斷試驗研究設(shè)計（一）選擇研究對象（二）估計樣本含量（三）確定金標準一、診斷試驗研究設(shè)計（一）選擇研究對象4一、診斷試驗研究設(shè)計（一）選擇研究對象病例組應(yīng)當包括該病的各種臨床類型；對照組應(yīng)選自未患該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病病人；病例組、對照組均應(yīng)是同期進入研究的連續(xù)樣本或者是按比例抽樣樣本，而不能由研究者隨意選擇。一、診斷試驗研究設(shè)計（一）選擇研究對象5一、診斷試驗研究設(shè)計N——樣本含量Uα——正態(tài)分布中累積概率為α/2時的u值δ——容許誤差，一般取值范圍是0.05～0.10P——為靈敏度或特異度，一般以靈敏度估計病例組樣本量，以特異度估計對照組樣本量適用條件：p值介于20%～80%當預(yù)期的靈敏度或特異度小于20%或大于80%時，資料呈偏態(tài)分布，應(yīng)將率進行平方根反正弦轉(zhuǎn)換。（二）估計樣本含量一、診斷試驗研究設(shè)計N——樣本含量當預(yù)期的靈敏度或特6一、診斷試驗研究設(shè)計常見類型有病理學診斷（包括組織活檢和尸體解剖）

外科手術(shù)探查

特殊影像學檢查臨床綜合診斷長期隨訪所獲得的肯定診斷

（三）確定金標準金標準是指當前被醫(yī)學界公認的診斷疾病最客觀、可靠的診斷方法。一、診斷試驗研究設(shè)計常見類型有（三）確定金標準7二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性（二）可靠性（三）預(yù)測值（四）受試者工作特性曲線二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性8（一）真實性診斷試驗測量值與實際值的符合程度（1）靈敏度（sensitivity）（2）特異度（specificity）（3）誤診率（falsepositiveproportion）（4）漏診率（falsenegativeproportion）（5）正確指數(shù)（Youden’sindex）二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標9二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標1.靈敏度（Sensitivity）：實際有病而按該診斷標準被正確地判為有病的比例，即真陽性數(shù)占病人數(shù)的百分比。

（一）真實性靈敏度=a+ca×100%二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標1.靈敏度（Sensitivi10二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標2.特異度（Specificity）：實際無病而按該診斷標準被正確地判為無病的比例，即真陰性數(shù)占非病人數(shù)的百分比。

特異度=b+dd×100%（一）真實性二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標2.特異度（Specificit11二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標3.漏診率（FalseNegativeProportion）：在病人中被錯判為非病人的比例，即假陰性數(shù)占病人數(shù)的百分比。

漏診率=a+c

c×100%＝1－靈敏度

（一）真實性二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標3.漏診率（FalseNe12二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標4.誤診率（FalsePositiveProportion）：在無病者中被錯判為有病的比例，即假陽性數(shù)占非病人數(shù)的百分比。

誤診率=b+db×100%＝1－特異度（一）真實性二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標4.誤診率（FalsePos13二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性5.正確指數(shù)（Youden’sIndex）診斷方法發(fā)現(xiàn)真正病人與非病人的總能力。該指數(shù)越大，診斷價值也越大。

正確指數(shù)＝（靈敏度+特異度)-1=1-（誤診率＋漏診率）二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性14二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標真實性影響因素診斷標準聯(lián)合試驗金標準選擇二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標真實性影響因素診斷標準15例題以收縮壓160mmHg為診斷標準，檢查10000人發(fā)現(xiàn)陽性病人25人，陰性（<160mmHg）病人25人，陽性非病人995人，陰性非病人8955人。試評價其真實性。例題以收縮壓160mmHg為診斷標準，檢查1016二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（二）可靠性可靠性（reliability）是指在相同條件下進行重復(fù)試驗，其結(jié)果穩(wěn)定或一致的程度，又稱為可重復(fù)性、穩(wěn)定性、精確度、一致性、恒定性等。二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（二）可靠性17二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（二）可靠性計數(shù)資料采用Kappa檢驗，計算Kappa值

計量資料采用方差分析，計算個體內(nèi)相關(guān)系數(shù)等級資料采用Kendall相關(guān)分析，計算Kendall相關(guān)系數(shù)

二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（二）可靠性18可靠性影響因素試驗對象個體生物學變異觀察者試驗方法或儀器本身的變異二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標可靠性影響因素二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標19二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標陽性預(yù)測值=a+ba×100%陽性預(yù)測值（positivepredictivevalue）：真陽性數(shù)占陽性數(shù)的百分比。它說明被試人如為陽性時患該病的可能性有多大。（三）預(yù)測值二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標陽性預(yù)測值=a+ba×100%陽20二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標陰性預(yù)測值=c+dd×100%陰性預(yù)測值（negativepredictivevalue）：真陰性數(shù)占陰性數(shù)的百分比。它說明被試人如為陰性時未患該病的可能性有多大。（三）預(yù)測值二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標陰性預(yù)測值=c+dd×100%陰21二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標預(yù)測值影響因素預(yù)測值受試驗方法的靈敏度、特異度以及疾病患病率的影響當患病率一定時隨著靈敏度升高，特異度下降，陽性預(yù)測值下降，陰性預(yù)測值上升隨著特異度升高，靈敏度下降，陽性預(yù)測值上升，陰性預(yù)測值下降

當靈敏度、特異度一定時隨著患病率的升高，陽性預(yù)測值升高，陰性預(yù)測值下降隨著患病率的下降，陰性預(yù)測值升高，陽性預(yù)測值下降

二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標預(yù)測值影響因素22二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（四）受試者工作特性曲線受試者工作特性曲線（receiveroperatorcharacteristic，ROC），是以靈敏度為縱坐標，誤診率為橫坐標繪制所得的曲線。它表示靈敏度與特異度之間的相互關(guān)系。ROC曲線常被用來決定最佳臨界點，還可以用來比較兩種或兩種以上診斷試驗的診斷價值，從而幫助醫(yī)生選擇最佳診斷試驗。二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（四）受試者工作特性曲線23204060801001—

特異度（%）診斷糖尿病中血糖測定的ROC曲線靈敏度（%）箭頭所指可定為最佳臨界點。二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（四）受試者工作特性曲線204060824三、診斷指標及其標準的確定方法（一）診斷指標

在進行診斷時，應(yīng)盡可能選擇客觀指標客觀指標能用客觀儀器測定，很少依賴診斷者及被診斷者的主觀感覺來判斷半主觀指標

根據(jù)診斷者的主觀感知判斷主觀指標完全根據(jù)被診斷者的主觀感覺來判斷三、診斷指標及其標準的確定方法（一）診斷指標在進行診斷25三、診斷指標及其標準的確定方法（二）確定診斷標準1.原則（1）鑒別診斷試驗的繁簡程度

（2）漏診后果的嚴重性

（3）隔一定間隔期后再一次檢查的可能性

（4）該病的患病率高低

一旦確定了標準，就必須嚴格執(zhí)行，不允許隨意更改三、診斷指標及其標準的確定方法（二）確定診斷標準26三、診斷指標及其標準的確定方法（二）確定診斷標準2.方法（1）平均值加減標準差法：正態(tài)分布或轉(zhuǎn)換后為正態(tài)分布資料（2）百分位數(shù)法：①數(shù)值呈偏態(tài)分布；②數(shù)據(jù)分布特征不詳。（3）異常與疾病相聯(lián)系繪制ROC曲線，正確指數(shù)最大時的測量值作為截斷值。三、診斷指標及其標準的確定方法（二）確定診斷標準27四、提高診斷質(zhì)量的方法盡量選用客觀指標。選擇正確而合適的指標，對計量指標則應(yīng)考慮合適的分界值，使其有盡可能高的靈敏度和特異度。對指標的測量，要把方法及可能影響結(jié)果的步驟及條件都進行標準化。聯(lián)合試驗。四、提高診斷質(zhì)量的方法盡量選用客觀指標。28聯(lián)合試驗（1）并聯(lián)試驗

定義：同時做幾項診斷試驗，其中有任何一項陽性，即可作為疾病存在的證據(jù)。作用：提高了診斷試驗的靈敏度，可以減少漏診率，但卻增加了誤診率。使用的場合必須迅速作出診斷；目前尚無一種靈敏度很高的診斷試驗；雖有高靈敏度的試驗，但費用昂貴、安全性差；漏掉一個病人時后果嚴重。聯(lián)合試驗（1）并聯(lián)試驗29聯(lián)合試驗（2）串聯(lián)試驗定義：依次進行的幾項試驗，是否做下一個試驗要根據(jù)上一個試驗結(jié)果來決定，如果結(jié)果陽性，則繼續(xù)下一個試驗，否則終止試驗。只有所有的均為陽性，才能作為疾病存在的證據(jù)。作用：提高了診斷試驗的特異度，可以減少誤診率，但卻增加了漏診率使用場合不必迅速作出診斷；目前針對該病的幾種診斷方法特異度均不太高；必須做某些昂貴或不安全的試驗；當誤診一例帶來可能導(dǎo)致嚴重后果。聯(lián)合試驗（2）串聯(lián)試驗30（一）是否與金標準進行同步獨立盲法比較待評價診斷試驗或指標應(yīng)與金標準同步盲法（獨立）測量與判斷。檢查文章的作者是否對每一位被研究對象在進行所考核的診斷試驗時，都采用了合適的金標準，并獨立判定結(jié)果。五、診斷試驗研究的評價標準（一）是否與金標準進行同步獨立盲法比較五、診斷試驗研究的評價31（二）研究對象的來源與構(gòu)成情況是否清楚研究對象來自哪類哪級醫(yī)院，其驗前概率（患病率）有多大。病例組是否包括該病的各種不同臨床類型病人。對照組是否包括了確實無該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病病人。病例組、對照組是否屬于同期進入研究的連續(xù)樣本或者是按比例抽樣樣本，而不是由研究者隨意選擇。五、診斷試驗研究的評價標準（二）研究對象的來源與構(gòu)成情況是否清楚五、診斷試驗研究的評價32五、診斷試驗研究的評價標準（三）樣本含量是否足夠公式計算：診斷試驗的樣本含量取決于對試驗靈敏度、特異度和容許誤差的要求。經(jīng)驗數(shù)據(jù)：病例組、對照組一般分別不得低于100例，特殊情況下每組也至少30例以上。五、診斷試驗研究的評價標準（三）樣本含量是否足夠33（四）對正常值的定義是否正確、合理對正常值的定義直接影響診斷試驗的靈敏度、特異度等指標和新診斷實驗本身的真實性及其應(yīng)用價值，正常值的方法和診斷閾值的確定是否合理和可靠。五、診斷試驗研究的評價標準（四）對正常值的定義是否正確、合理五、診斷試驗研究的評價標準34（五）診斷試驗評價指標的應(yīng)用是否合理是否采用真實性（靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、正確指數(shù)）、預(yù)測值（陽性、陰性預(yù)測值）等評價指標全面正確地評價診斷試驗。

五、診斷試驗研究的評價標準（五）診斷試驗評價指標的應(yīng)用是否合理五、診斷試驗研究的評價標35五、診斷試驗研究的評價標準（六）診斷試驗的可靠性高低是否嚴格控制試驗條件和觀察者變異范圍，并應(yīng)詳細報道是否根據(jù)數(shù)據(jù)類型分別采用正確的統(tǒng)計學方法與指標進行可靠性評價，是否以同樣的試驗對不同的病例進行了檢測并獲得真實性相同的結(jié)果。

五、診斷試驗研究的評價標準（六）診斷試驗的可靠性高低36（七）是否檢測聯(lián)合試驗中單項試驗的貢獻率聯(lián)合診斷試驗是否對每一個試驗的靈敏度和特異度等重要指標都進行全面評價，并為讀者提供了解及應(yīng)用這些試驗的客觀依據(jù)。五、診斷試驗研究的評價標準（七）是否檢測聯(lián)合試驗中單項試驗的貢獻率五、診斷試驗研究的評37（八）是否詳細介紹具體方法與注意事項是否詳細介紹診斷試驗的操作步驟、儀器設(shè)備、試劑、試驗條件、注意事項等，利于他人重復(fù)或應(yīng)用。五、診斷試驗研究的評價標準（八）是否詳細介紹具體方法與注意事項五、診斷試驗研究的評價標38五、診斷試驗研究的評價標準（九）是否進行效用分析與適用性分析診斷試驗的實用價值是否予以描述，是否對新的診斷試驗有效性、有無不良反應(yīng)、可能帶來的社會經(jīng)濟效益、安全性、病人接受程度等作出實事求是的評價。五、診斷試驗研究的評價標準（九）是否進行效用分析與適用性分析39第二節(jié)臨床試驗第二節(jié)臨床試驗40一、臨床試驗的概念、意義與特性（一）概念臨床試驗（clinicaltrial）以特定人群（病人或健康志愿者）為研究對象，隨機分為實驗組與對照組，實驗組給予新藥或新療法，對照組給予標準（經(jīng)典）療法或安慰劑或不給予任何措施，追蹤并比較實驗組與對照組的結(jié)果而確定某項治療或預(yù)防措施的效果與毒副作用的一種前瞻性研究。多中心臨床試驗（multicenterclinicaltrial）由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的研究協(xié)調(diào)者。（二）意義對已有治療或新的治療方法或方案的療效應(yīng)進行全面評價一、臨床試驗的概念、意義與特性（一）概念41一、臨床試驗的概念、意義與特性（三）臨床試驗的特性臨床試驗是實驗性而非觀察性的研究，實驗組施加干預(yù)措施。臨床試驗擁有嚴格的平行對照。臨床試驗是一種前瞻性研究，即隨訪追蹤一段時間后方能得到結(jié)局資料。臨床試驗研究對象是隨機分組的。臨床試驗應(yīng)特別注意受試者的安全性和依從性。一、臨床試驗的概念、意義與特性（三）臨床試驗的特性42二、臨床試驗設(shè)計的基本要素（一）處理因素

處理因素的性質(zhì)和強度

根據(jù)專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗、目的要求等方面考慮處理因素，干預(yù)措施以外的其他因素（非處理因素）各組間應(yīng)均衡可比。處理因素的反應(yīng)性和特異性處理因素的效應(yīng)要能夠客觀而迅速地反應(yīng)出來，而且這種反應(yīng)是該處理因素所特有的。處理因素的標準化臨床試驗中，處理因素實施標準都應(yīng)統(tǒng)一標準（標準化）并保持不變。二、臨床試驗設(shè)計的基本要素（一）處理因素43二、臨床試驗設(shè)計的基本要素（二）研究對象

注意：根據(jù)研究目的要求確定同質(zhì)人群，樣本是在同質(zhì)總體中選取的，應(yīng)有診斷標準、納入標準、排除標準研究對象對處理因素的反應(yīng)性好

合作性和安全性樣本的數(shù)量二、臨床試驗設(shè)計的基本要素（二）研究對象44二、臨床試驗設(shè)計的基本要素1.效應(yīng)指標類型（1）客觀指標盡量采用客觀指標

（2）主觀指標一般應(yīng)謹慎選用

按指標性質(zhì)還可分為（1）定量指標（2）定性指標計數(shù)指標（3）半定量等級指標（三）試驗效應(yīng)二、臨床試驗設(shè)計的基本要素1.效應(yīng)指標類型按指標性質(zhì)還可45二、臨床試驗設(shè)計的基本要素2．效應(yīng)指標的選擇原則客觀性：以定量指標為主，定性指標也應(yīng)盡量用客觀方法記錄特異性：盡可能選用特異性高的指標靈敏性：盡量選用新的敏感指標穩(wěn)定性：穩(wěn)定性好，能在不同時間、地點被不同操作者重復(fù)證實結(jié)局性：盡可能選用結(jié)局性指標，少用中間性指標（三）試驗效應(yīng)二、臨床試驗設(shè)計的基本要素2．效應(yīng)指標的選擇原則（三）試驗效46三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（一）設(shè)置對照

意義：排除非研究因素和疾病自然病程的干擾；鑒定處理因素的作用和效果；確定治療措施的不良反應(yīng)與安全性。

原則：①一致性原則；②對等原則。種類：隨機同期對照（randomizedconcurrentcontrol）空白對照安慰劑對照（placebocontrol）交叉設(shè)計（crossoverdesign）自身對照（before-afterstudy）非隨機同期對照（non-randomizedconcurrentcontrol）歷史性對照（historicalcontrol）

三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（一）設(shè)置對照47三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（二）隨機分組遵循隨機化原則將研究對象隨機分配到實驗組或?qū)φ战M，要求每個個體進入各組的機會均等，不隨主觀意愿分組。意義：最大限度地保證均衡性提高各組間的可比性種類（1）簡單隨機分組（simplerandomization）

（2）區(qū)組隨機分組（blockrandomization）

（3）分層隨機分組（stratifiedrandomization）三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（二）隨機分組48三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（三）盲法原則

意義：有效地減少或消除由于研究者和研究對象主觀因素所產(chǎn)生的觀察性偏倚種類：單盲雙盲三盲三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（三）盲法原則49三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（四）重復(fù)原則

指樣本含量的大小或重復(fù)實驗次數(shù)的多少。實驗前必須估計適當?shù)臉颖竞?，以便得出有意義的結(jié)論。估計樣本含量事先要確定以下4個條件預(yù)實驗了解效應(yīng)指標的一些信息；實驗組和對照組之間預(yù)實驗估計或?qū)I(yè)上有意義差值d；第Ⅰ類錯誤的概率，通常α取0.05或0.01；第Ⅱ類錯誤的概率，通常β取0.10或0.20。三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（四）重復(fù)原則50（一）倫理問題四、臨床試驗研究需要注意的問題自愿參加，知情同意，自由退出對參加者無害匿名和保密普遍性道德行為準則

（一）倫理問題四、臨床試驗研究需要注意的問題自愿參加，知情同51（二）分配方案的隱藏含義：分組人員不知道患者的具體情況

作用：保證患者有均等的機會被分入對照組和試驗組四、臨床試驗研究需要注意的問題（二）分配方案的隱藏四、臨床試驗研究需要注意的問52（三）安慰劑問題

1.不用于急、重或有較重器質(zhì)性病變的病人

2.為確定藥物本身是否有肯定的治療作用，宜選擇安慰劑對照

3.安慰劑在以主觀指標判定療效時其對結(jié)果的影響特別顯著四、臨床試驗研究需要注意的問題（三）安慰劑問題四、臨床試驗研究需要注意的問題53（四）剔除、退出和失訪病例及其處理

剔除病例不能進入療效分析，但在不良事件分析中仍應(yīng)包括在內(nèi)

意向治療（ITT）分析退出研究病例

完成治療（perprotocol，PP）分析

失訪病例盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所能完成的評估項。{四、臨床試驗研究需要注意的問題（四）剔除、退出和失訪病例及其處理{四、臨床試驗研究需要注54（五）臨床試驗的結(jié)果不能只憑顯著性檢驗首先要看結(jié)果是否有臨床意義，沒有臨床意義的微小差別，即使有顯著性意義，也不說明療效優(yōu)越。只有療效的差異具有臨床意義，同時具有顯著性時，才能推廣應(yīng)用。四、臨床試驗研究需要注意的問題（五）臨床試驗的結(jié)果不能只憑顯著性檢驗四、臨床試驗研究需要55（六）效果與實際有效

一種療法在合作者中取得較好效果，并不等于該療法在人群中推廣時也能取得同樣的結(jié)果。

四、臨床試驗研究需要注意的問題（六）效果與實際有效四、臨床試驗研究需要注意的問題56（七）向均數(shù)回歸在臨床上一些極端的臨床癥狀或體征有向正?；貧w的現(xiàn)象，稱為向均數(shù)回歸（regressiontothemean），這是臨床上經(jīng)常見到的一種現(xiàn)象。如血壓水平處于特別高的病人中有5%的人即使不治療，過一段時間再測量血壓時也可能會降低一些。四、臨床試驗研究需要注意的問題（七）向均數(shù)回歸四、臨床試驗研究需要注意的問題57（八）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）與一般的治療觀察相比，在新的治療措施的臨床療效考核中，受試對象將受到許多特別關(guān)注，而他本身也對試用新藥滿懷希望，病人可能會因此而更多地向研究人員報告好的結(jié)果，而實際上藥物本身的療效并沒有那么好。四、臨床試驗研究需要注意的問題（八）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）四、臨58（九）新藥與新療法的評價必須基于基礎(chǔ)研究、臨床研究與流行病學研究的相互結(jié)合

充分的基礎(chǔ)研究及動物實驗資料臨床試驗資料罕見或長潛伏期的副反應(yīng)臨床和流行病學監(jiān)測資料四、臨床試驗研究需要注意的問題（九）新藥與新療法的評價必須基于基礎(chǔ)研究、臨床研究與流行病學59（一）研究對象是否有嚴格的診斷標準、納入標準和排除標準研究對象要有明確統(tǒng)一的診斷標準；研究對象要有嚴格的納入和排除標準。一般情況下，老人、兒童、妊娠期婦女等特殊人群要除外，以免因這些特殊人群的特殊生理病理因素對療效產(chǎn)生影響。五、臨床試驗研究的評價（一）研究對象是否有嚴格的診斷標準、納入標準和排除標準五、60（二）是否詳細介紹研究對象的情況是否介紹研究對象來自哪類哪級醫(yī)院；實驗組、對照組中疾病的類型、癥狀、體征、年齡、性別等重要臨床特征是否作了詳細說明。五、臨床試驗研究的評價（二）是否詳細介紹研究對象的情況五、臨床試驗研究的評價61五、臨床試驗研究的評價（三）樣本含量是否足夠?qū)嶒炃氨仨氁侠淼毓浪銟颖竞扛鶕?jù)設(shè)計方案的不同選擇適當?shù)臉颖竞抗轿?、臨床試驗研究的評價（三）樣本含量是否足夠62（四）療效判定指標的客觀性、真實性與可靠性如何是否以客觀方法記錄為主；療效判定指標特異度高低；療效判定指標靈敏度高低；療效判定指標可靠性好壞；療效判定指標是否為終點指標。五、臨床試驗研究的評價（四）療效判定指標的客觀性、真實性與可靠性如何五、臨床試驗研63五、臨床試驗研究的評價（五）臨床觀察是否采用盲法是否采用盲法觀察排除可能的信息偏倚是否詳細介紹實施的具體辦法五、臨床試驗研究的評價（五）臨床觀察是否采用盲法64五、臨床試驗研究的評價（六）結(jié)果是否來自同期隨機對照試驗研究的設(shè)計方案不是RCT；

對照組與實驗組可比性如何；研究設(shè)計時，是否采用了限制、配對的方法來選擇和分配研究對象；資料分析時，是否采用分層和標準化方法來保證實驗組與對照組間均衡可比。五、臨床試驗研究的評價（六）結(jié)果是否來自同期隨機對照試驗65五、臨床試驗研究的評價（七）下結(jié)論時是否包括全部研究對象

對病人流失情況是否有所說明；流失的人數(shù)是否超過觀察總數(shù)的10%；不依從的人數(shù)是否超過觀察總?cè)藬?shù)的20%；

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析時，對被剔除者、自動退出者、缺乏依從性者，以及治療中發(fā)生組間交叉者是否作了適當處理。五、臨床試驗研究的評價（七）下結(jié)論時是否包括全部研究對象66五、臨床試驗研究的評價（八）是否報道了臨床上全部有關(guān)結(jié)果

如實報告臨床療效如實報告用藥后的不良反應(yīng)五、臨床試驗研究的評價（八）是否報道了臨床上全部有關(guān)結(jié)果如實67五、臨床試驗研究的評價（九）是否同時考慮臨床意義與統(tǒng)計學意義有統(tǒng)計學意義不一定有臨床意義有臨床意義不一定有統(tǒng)計學意義要將療效的統(tǒng)計學意義和臨床意義聯(lián)系起來五、臨床試驗研究的評價（九）是否同時考慮臨床意義與統(tǒng)計學意義68（十）是否介紹了防治措施的實用性有無詳細介紹藥物的劑型、劑量、用法、適應(yīng)癥、禁忌證哪些情況下應(yīng)增減劑量或終止治療及是否需要維持劑量等劑量、給藥途徑和療程是否與已知的藥代動力學知識相一致研究所使用的防治措施是否具有安全、簡便、易行、經(jīng)濟及能否為病人所接受五、臨床試驗研究的評價（十）是否介紹了防治措施的實用性五、臨床試驗研究的評價69第三節(jié)循證醫(yī)學概述第三節(jié)循證醫(yī)學概述70一、循證醫(yī)學概述（一）定義循證醫(yī)學（Evidence-basedMedicine，EBM）是指在疾病的診治過程中，將個人的臨床專業(yè)知識、經(jīng)驗與現(xiàn)有的最佳研究證據(jù)、病人的選擇結(jié)合起來進行綜合考慮，為每個病人作出最佳醫(yī)療決策。（二）核心思想最佳研究證據(jù)與醫(yī)師的臨床實踐和病人價值觀三者的完美結(jié)合。一、循證醫(yī)學概述（一）定義71一、循證醫(yī)學概述（三）主要觀點過去的醫(yī)學實踐也是基于證據(jù)的，但這個證據(jù)不是循證醫(yī)學所特指的“現(xiàn)有最佳證據(jù)”經(jīng)驗也是證據(jù)，但他們是不可靠的、低質(zhì)量的證據(jù)循證醫(yī)學是一種有組織、有計劃的集體行為在應(yīng)用證據(jù)時，要考慮病人的特殊性，并根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗，綜合考慮各種因素，作出最合適的臨床決策當高質(zhì)量的研究證據(jù)不存在時，前人或個人的實踐經(jīng)驗是最好的證據(jù)一、循證醫(yī)學概述（三）主要觀點72一、循證醫(yī)學概述（四）基本原則系統(tǒng)、全面地查尋研究證據(jù)并應(yīng)用臨床流行病學的原則和方法嚴格評價文獻的質(zhì)量應(yīng)用最佳證據(jù)進行醫(yī)療決策

一、循證醫(yī)學概述（四）基本原則73二、循證醫(yī)學的實施步驟（一）問題的提出臨床表現(xiàn)：如何正確獲得和解決從病史及體檢中得到的發(fā)現(xiàn)；病因：如何確定疾病的原因；鑒別診斷：當考慮到病人臨床病變的可能原因時，如何根據(jù)發(fā)生的可能性、嚴重性和可治療性進行排序；診斷試驗：為了肯定或排除某一診斷，在考慮診斷試驗真實性、可靠性、可接受性、費用、安全性的基礎(chǔ)上，如何選擇診斷試驗并解釋其結(jié)果；預(yù)后：如何估計病人可能產(chǎn)生的臨床過程以及可能產(chǎn)生的并發(fā)癥；治療：如何為病人選擇利遠大于弊的治療手段，從效果及費用來決定是否值得采用；預(yù)防：如何通過確定和改變危險因素來降低疾病發(fā)生的機會，如何通過篩檢早期診斷該病。二、循證醫(yī)學的實施步驟（一）問題的提出74二、循證醫(yī)學的實施步驟（二）證據(jù)的收集根據(jù)問題確定有關(guān)“關(guān)鍵詞”從各種證據(jù)來源中找出與擬弄清的臨床問題關(guān)系密切的資料二、循證醫(yī)學的實施步驟（二）證據(jù)的收集75二、循證醫(yī)學的實施步驟（三）證據(jù)的評價二、循證醫(yī)學的實施步驟（三）證據(jù)的評價76二、循證醫(yī)學的實施步驟（四）決策的確定自己的病人是否與研究證據(jù)中納入的病人有很大的差異以至于研究結(jié)果不能使用研究中的干預(yù)措施可行性如何該干預(yù)措施對病人是否利大于弊考慮病人的價值觀及其對療效的期望二、循證醫(yī)學的實施步驟（四）決策的確定77二、循證醫(yī)學的實施步驟（五）實效的驗證評價以上四步的效率和效果，以便在下一次實施中加以改進二、循證醫(yī)學的實施步驟（五）實效的驗證78三、系統(tǒng)評價（一）系統(tǒng)評價的定義系統(tǒng)評價（systematicreview，SR）系統(tǒng)評價是指針對一種疾病或某一診療措施全面收集所有相關(guān)臨床研究并逐個進行嚴格評價和分析，必要時進行定量合成的統(tǒng)計學處理，再得出綜合結(jié)論的過程。亦稱綜合分析或系統(tǒng)綜述。Cochrane系統(tǒng)評價（Cochranesystematicreview，CSR）Cochrane系統(tǒng)評價是Cochrane協(xié)作網(wǎng)協(xié)作者在Cochrane協(xié)作網(wǎng)統(tǒng)一工作手冊、Cochrane評價組編輯部指導(dǎo)和幫助下完成并發(fā)表在Cochrane圖書館（TheCochraneLibrary光盤和因特網(wǎng)上）的系統(tǒng)評價。三、系統(tǒng)評價（一）系統(tǒng)評價的定義79三、系統(tǒng)評價（二）系統(tǒng)評價的意義通過結(jié)果綜合結(jié)論更真實、可靠；使用者能更快、更準確、更方便地了解最新醫(yī)療措施，指導(dǎo)臨床實踐，提高醫(yī)療質(zhì)量；為制定臨床工作指南和臨床決策的依據(jù)。三、系統(tǒng)評價（二）系統(tǒng)評價的意義80三、系統(tǒng)評價（三）系統(tǒng)評價與敘述性綜述的異同點三、系統(tǒng)評價（三）系統(tǒng)評價與敘述性綜述的異同點81三、系統(tǒng)評價（四）系統(tǒng)評價的步驟與方法（1）提出并形成系統(tǒng)評價的問題（2）制訂系統(tǒng)評價研究方案（3）制定檢索策略查找研究文獻（4）對納入的研究文獻進行質(zhì)量評價（5）收集資料（6）分析資料、形成結(jié)果（7）解釋結(jié)果（8）系統(tǒng)評價的改進與更新三、系統(tǒng)評價（四）系統(tǒng)評價的步驟與方法82三、系統(tǒng)評價（五）系統(tǒng)評價報告的評價標準是否來自隨機對照試驗系統(tǒng)評價的“方法學”部分，是否描述了檢索和評價臨床研究質(zhì)量的方法不同研究的結(jié)果是否一致系統(tǒng)評價結(jié)果的臨床意義自己的病人是否與系統(tǒng)評價中的研究對象有較大差異系統(tǒng)評價中的干預(yù)措施在自己的醫(yī)院是否可行自己的病人從治療中獲得的利弊如何對于治療的療效和不良反應(yīng)，自己的病人的價值觀和選擇如何（許能鋒）三、系統(tǒng)評價（五）系統(tǒng)評價報告的評價標準（許能鋒）83第十九章臨床流行病學《預(yù)防醫(yī)學》第十九章臨床流行病學《預(yù)防醫(yī)學》84第一節(jié)診斷試驗設(shè)計與評價第一節(jié)診斷試驗設(shè)計與評價85診斷試驗定義診斷試驗（DiagnosticTest）應(yīng)用實驗、儀器設(shè)備等手段對疾病進行診斷，把病人與可疑有病但實際無病的人區(qū)別開來，以便對確診的病人給予相應(yīng)的治療的一切檢測方法。診斷試驗定義診斷試驗（DiagnosticTest）86一、診斷試驗研究設(shè)計（一）選擇研究對象（二）估計樣本含量（三）確定金標準一、診斷試驗研究設(shè)計（一）選擇研究對象87一、診斷試驗研究設(shè)計（一）選擇研究對象病例組應(yīng)當包括該病的各種臨床類型；對照組應(yīng)選自未患該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病病人；病例組、對照組均應(yīng)是同期進入研究的連續(xù)樣本或者是按比例抽樣樣本，而不能由研究者隨意選擇。一、診斷試驗研究設(shè)計（一）選擇研究對象88一、診斷試驗研究設(shè)計N——樣本含量Uα——正態(tài)分布中累積概率為α/2時的u值δ——容許誤差，一般取值范圍是0.05～0.10P——為靈敏度或特異度，一般以靈敏度估計病例組樣本量，以特異度估計對照組樣本量適用條件：p值介于20%～80%當預(yù)期的靈敏度或特異度小于20%或大于80%時，資料呈偏態(tài)分布，應(yīng)將率進行平方根反正弦轉(zhuǎn)換。（二）估計樣本含量一、診斷試驗研究設(shè)計N——樣本含量當預(yù)期的靈敏度或特89一、診斷試驗研究設(shè)計常見類型有病理學診斷（包括組織活檢和尸體解剖）

外科手術(shù)探查

特殊影像學檢查臨床綜合診斷長期隨訪所獲得的肯定診斷

（三）確定金標準金標準是指當前被醫(yī)學界公認的診斷疾病最客觀、可靠的診斷方法。一、診斷試驗研究設(shè)計常見類型有（三）確定金標準90二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性（二）可靠性（三）預(yù)測值（四）受試者工作特性曲線二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性91（一）真實性診斷試驗測量值與實際值的符合程度（1）靈敏度（sensitivity）（2）特異度（specificity）（3）誤診率（falsepositiveproportion）（4）漏診率（falsenegativeproportion）（5）正確指數(shù)（Youden’sindex）二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標92二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標1.靈敏度（Sensitivity）：實際有病而按該診斷標準被正確地判為有病的比例，即真陽性數(shù)占病人數(shù)的百分比。

（一）真實性靈敏度=a+ca×100%二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標1.靈敏度（Sensitivi93二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標2.特異度（Specificity）：實際無病而按該診斷標準被正確地判為無病的比例，即真陰性數(shù)占非病人數(shù)的百分比。

特異度=b+dd×100%（一）真實性二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標2.特異度（Specificit94二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標3.漏診率（FalseNegativeProportion）：在病人中被錯判為非病人的比例，即假陰性數(shù)占病人數(shù)的百分比。

漏診率=a+c

c×100%＝1－靈敏度

（一）真實性二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標3.漏診率（FalseNe95二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標4.誤診率（FalsePositiveProportion）：在無病者中被錯判為有病的比例，即假陽性數(shù)占非病人數(shù)的百分比。

誤診率=b+db×100%＝1－特異度（一）真實性二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標4.誤診率（FalsePos96二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性5.正確指數(shù)（Youden’sIndex）診斷方法發(fā)現(xiàn)真正病人與非病人的總能力。該指數(shù)越大，診斷價值也越大。

正確指數(shù)＝（靈敏度+特異度)-1=1-（誤診率＋漏診率）二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（一）真實性97二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標真實性影響因素診斷標準聯(lián)合試驗金標準選擇二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標真實性影響因素診斷標準98例題以收縮壓160mmHg為診斷標準，檢查10000人發(fā)現(xiàn)陽性病人25人，陰性（<160mmHg）病人25人，陽性非病人995人，陰性非病人8955人。試評價其真實性。例題以收縮壓160mmHg為診斷標準，檢查1099二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（二）可靠性可靠性（reliability）是指在相同條件下進行重復(fù)試驗，其結(jié)果穩(wěn)定或一致的程度，又稱為可重復(fù)性、穩(wěn)定性、精確度、一致性、恒定性等。二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（二）可靠性100二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（二）可靠性計數(shù)資料采用Kappa檢驗，計算Kappa值

計量資料采用方差分析，計算個體內(nèi)相關(guān)系數(shù)等級資料采用Kendall相關(guān)分析，計算Kendall相關(guān)系數(shù)

二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（二）可靠性101可靠性影響因素試驗對象個體生物學變異觀察者試驗方法或儀器本身的變異二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標可靠性影響因素二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標102二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標陽性預(yù)測值=a+ba×100%陽性預(yù)測值（positivepredictivevalue）：真陽性數(shù)占陽性數(shù)的百分比。它說明被試人如為陽性時患該病的可能性有多大。（三）預(yù)測值二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標陽性預(yù)測值=a+ba×100%陽103二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標陰性預(yù)測值=c+dd×100%陰性預(yù)測值（negativepredictivevalue）：真陰性數(shù)占陰性數(shù)的百分比。它說明被試人如為陰性時未患該病的可能性有多大。（三）預(yù)測值二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標陰性預(yù)測值=c+dd×100%陰104二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標預(yù)測值影響因素預(yù)測值受試驗方法的靈敏度、特異度以及疾病患病率的影響當患病率一定時隨著靈敏度升高，特異度下降，陽性預(yù)測值下降，陰性預(yù)測值上升隨著特異度升高，靈敏度下降，陽性預(yù)測值上升，陰性預(yù)測值下降

當靈敏度、特異度一定時隨著患病率的升高，陽性預(yù)測值升高，陰性預(yù)測值下降隨著患病率的下降，陰性預(yù)測值升高，陽性預(yù)測值下降

二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標預(yù)測值影響因素105二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（四）受試者工作特性曲線受試者工作特性曲線（receiveroperatorcharacteristic，ROC），是以靈敏度為縱坐標，誤診率為橫坐標繪制所得的曲線。它表示靈敏度與特異度之間的相互關(guān)系。ROC曲線常被用來決定最佳臨界點，還可以用來比較兩種或兩種以上診斷試驗的診斷價值，從而幫助醫(yī)生選擇最佳診斷試驗。二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（四）受試者工作特性曲線106204060801001—

特異度（%）診斷糖尿病中血糖測定的ROC曲線靈敏度（%）箭頭所指可定為最佳臨界點。二、診斷試驗的評價內(nèi)容與指標（四）受試者工作特性曲線2040608107三、診斷指標及其標準的確定方法（一）診斷指標

在進行診斷時，應(yīng)盡可能選擇客觀指標客觀指標能用客觀儀器測定，很少依賴診斷者及被診斷者的主觀感覺來判斷半主觀指標

根據(jù)診斷者的主觀感知判斷主觀指標完全根據(jù)被診斷者的主觀感覺來判斷三、診斷指標及其標準的確定方法（一）診斷指標在進行診斷108三、診斷指標及其標準的確定方法（二）確定診斷標準1.原則（1）鑒別診斷試驗的繁簡程度

（2）漏診后果的嚴重性

（3）隔一定間隔期后再一次檢查的可能性

（4）該病的患病率高低

一旦確定了標準，就必須嚴格執(zhí)行，不允許隨意更改三、診斷指標及其標準的確定方法（二）確定診斷標準109三、診斷指標及其標準的確定方法（二）確定診斷標準2.方法（1）平均值加減標準差法：正態(tài)分布或轉(zhuǎn)換后為正態(tài)分布資料（2）百分位數(shù)法：①數(shù)值呈偏態(tài)分布；②數(shù)據(jù)分布特征不詳。（3）異常與疾病相聯(lián)系繪制ROC曲線，正確指數(shù)最大時的測量值作為截斷值。三、診斷指標及其標準的確定方法（二）確定診斷標準110四、提高診斷質(zhì)量的方法盡量選用客觀指標。選擇正確而合適的指標，對計量指標則應(yīng)考慮合適的分界值，使其有盡可能高的靈敏度和特異度。對指標的測量，要把方法及可能影響結(jié)果的步驟及條件都進行標準化。聯(lián)合試驗。四、提高診斷質(zhì)量的方法盡量選用客觀指標。111聯(lián)合試驗（1）并聯(lián)試驗

定義：同時做幾項診斷試驗，其中有任何一項陽性，即可作為疾病存在的證據(jù)。作用：提高了診斷試驗的靈敏度，可以減少漏診率，但卻增加了誤診率。使用的場合必須迅速作出診斷；目前尚無一種靈敏度很高的診斷試驗；雖有高靈敏度的試驗，但費用昂貴、安全性差；漏掉一個病人時后果嚴重。聯(lián)合試驗（1）并聯(lián)試驗112聯(lián)合試驗（2）串聯(lián)試驗定義：依次進行的幾項試驗，是否做下一個試驗要根據(jù)上一個試驗結(jié)果來決定，如果結(jié)果陽性，則繼續(xù)下一個試驗，否則終止試驗。只有所有的均為陽性，才能作為疾病存在的證據(jù)。作用：提高了診斷試驗的特異度，可以減少誤診率，但卻增加了漏診率使用場合不必迅速作出診斷；目前針對該病的幾種診斷方法特異度均不太高；必須做某些昂貴或不安全的試驗；當誤診一例帶來可能導(dǎo)致嚴重后果。聯(lián)合試驗（2）串聯(lián)試驗113（一）是否與金標準進行同步獨立盲法比較待評價診斷試驗或指標應(yīng)與金標準同步盲法（獨立）測量與判斷。檢查文章的作者是否對每一位被研究對象在進行所考核的診斷試驗時，都采用了合適的金標準，并獨立判定結(jié)果。五、診斷試驗研究的評價標準（一）是否與金標準進行同步獨立盲法比較五、診斷試驗研究的評價114（二）研究對象的來源與構(gòu)成情況是否清楚研究對象來自哪類哪級醫(yī)院，其驗前概率（患病率）有多大。病例組是否包括該病的各種不同臨床類型病人。對照組是否包括了確實無該病的其他病例，并且應(yīng)包括易與該病相混淆的其他疾病病人。病例組、對照組是否屬于同期進入研究的連續(xù)樣本或者是按比例抽樣樣本，而不是由研究者隨意選擇。五、診斷試驗研究的評價標準（二）研究對象的來源與構(gòu)成情況是否清楚五、診斷試驗研究的評價115五、診斷試驗研究的評價標準（三）樣本含量是否足夠公式計算：診斷試驗的樣本含量取決于對試驗靈敏度、特異度和容許誤差的要求。經(jīng)驗數(shù)據(jù)：病例組、對照組一般分別不得低于100例，特殊情況下每組也至少30例以上。五、診斷試驗研究的評價標準（三）樣本含量是否足夠116（四）對正常值的定義是否正確、合理對正常值的定義直接影響診斷試驗的靈敏度、特異度等指標和新診斷實驗本身的真實性及其應(yīng)用價值，正常值的方法和診斷閾值的確定是否合理和可靠。五、診斷試驗研究的評價標準（四）對正常值的定義是否正確、合理五、診斷試驗研究的評價標準117（五）診斷試驗評價指標的應(yīng)用是否合理是否采用真實性（靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、正確指數(shù)）、預(yù)測值（陽性、陰性預(yù)測值）等評價指標全面正確地評價診斷試驗。

五、診斷試驗研究的評價標準（五）診斷試驗評價指標的應(yīng)用是否合理五、診斷試驗研究的評價標118五、診斷試驗研究的評價標準（六）診斷試驗的可靠性高低是否嚴格控制試驗條件和觀察者變異范圍，并應(yīng)詳細報道是否根據(jù)數(shù)據(jù)類型分別采用正確的統(tǒng)計學方法與指標進行可靠性評價，是否以同樣的試驗對不同的病例進行了檢測并獲得真實性相同的結(jié)果。

五、診斷試驗研究的評價標準（六）診斷試驗的可靠性高低119（七）是否檢測聯(lián)合試驗中單項試驗的貢獻率聯(lián)合診斷試驗是否對每一個試驗的靈敏度和特異度等重要指標都進行全面評價，并為讀者提供了解及應(yīng)用這些試驗的客觀依據(jù)。五、診斷試驗研究的評價標準（七）是否檢測聯(lián)合試驗中單項試驗的貢獻率五、診斷試驗研究的評120（八）是否詳細介紹具體方法與注意事項是否詳細介紹診斷試驗的操作步驟、儀器設(shè)備、試劑、試驗條件、注意事項等，利于他人重復(fù)或應(yīng)用。五、診斷試驗研究的評價標準（八）是否詳細介紹具體方法與注意事項五、診斷試驗研究的評價標121五、診斷試驗研究的評價標準（九）是否進行效用分析與適用性分析診斷試驗的實用價值是否予以描述，是否對新的診斷試驗有效性、有無不良反應(yīng)、可能帶來的社會經(jīng)濟效益、安全性、病人接受程度等作出實事求是的評價。五、診斷試驗研究的評價標準（九）是否進行效用分析與適用性分析122第二節(jié)臨床試驗第二節(jié)臨床試驗123一、臨床試驗的概念、意義與特性（一）概念臨床試驗（clinicaltrial）以特定人群（病人或健康志愿者）為研究對象，隨機分為實驗組與對照組，實驗組給予新藥或新療法，對照組給予標準（經(jīng)典）療法或安慰劑或不給予任何措施，追蹤并比較實驗組與對照組的結(jié)果而確定某項治療或預(yù)防措施的效果與毒副作用的一種前瞻性研究。多中心臨床試驗（multicenterclinicaltrial）由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的研究協(xié)調(diào)者。（二）意義對已有治療或新的治療方法或方案的療效應(yīng)進行全面評價一、臨床試驗的概念、意義與特性（一）概念124一、臨床試驗的概念、意義與特性（三）臨床試驗的特性臨床試驗是實驗性而非觀察性的研究，實驗組施加干預(yù)措施。臨床試驗擁有嚴格的平行對照。臨床試驗是一種前瞻性研究，即隨訪追蹤一段時間后方能得到結(jié)局資料。臨床試驗研究對象是隨機分組的。臨床試驗應(yīng)特別注意受試者的安全性和依從性。一、臨床試驗的概念、意義與特性（三）臨床試驗的特性125二、臨床試驗設(shè)計的基本要素（一）處理因素

處理因素的性質(zhì)和強度

根據(jù)專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗、目的要求等方面考慮處理因素，干預(yù)措施以外的其他因素（非處理因素）各組間應(yīng)均衡可比。處理因素的反應(yīng)性和特異性處理因素的效應(yīng)要能夠客觀而迅速地反應(yīng)出來，而且這種反應(yīng)是該處理因素所特有的。處理因素的標準化臨床試驗中，處理因素實施標準都應(yīng)統(tǒng)一標準（標準化）并保持不變。二、臨床試驗設(shè)計的基本要素（一）處理因素126二、臨床試驗設(shè)計的基本要素（二）研究對象

注意：根據(jù)研究目的要求確定同質(zhì)人群，樣本是在同質(zhì)總體中選取的，應(yīng)有診斷標準、納入標準、排除標準研究對象對處理因素的反應(yīng)性好

合作性和安全性樣本的數(shù)量二、臨床試驗設(shè)計的基本要素（二）研究對象127二、臨床試驗設(shè)計的基本要素1.效應(yīng)指標類型（1）客觀指標盡量采用客觀指標

（2）主觀指標一般應(yīng)謹慎選用

按指標性質(zhì)還可分為（1）定量指標（2）定性指標計數(shù)指標（3）半定量等級指標（三）試驗效應(yīng)二、臨床試驗設(shè)計的基本要素1.效應(yīng)指標類型按指標性質(zhì)還可128二、臨床試驗設(shè)計的基本要素2．效應(yīng)指標的選擇原則客觀性：以定量指標為主，定性指標也應(yīng)盡量用客觀方法記錄特異性：盡可能選用特異性高的指標靈敏性：盡量選用新的敏感指標穩(wěn)定性：穩(wěn)定性好，能在不同時間、地點被不同操作者重復(fù)證實結(jié)局性：盡可能選用結(jié)局性指標，少用中間性指標（三）試驗效應(yīng)二、臨床試驗設(shè)計的基本要素2．效應(yīng)指標的選擇原則（三）試驗效129三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（一）設(shè)置對照

意義：排除非研究因素和疾病自然病程的干擾；鑒定處理因素的作用和效果；確定治療措施的不良反應(yīng)與安全性。

原則：①一致性原則；②對等原則。種類：隨機同期對照（randomizedconcurrentcontrol）空白對照安慰劑對照（placebocontrol）交叉設(shè)計（crossoverdesign）自身對照（before-afterstudy）非隨機同期對照（non-randomizedconcurrentcontrol）歷史性對照（historicalcontrol）

三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（一）設(shè)置對照130三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（二）隨機分組遵循隨機化原則將研究對象隨機分配到實驗組或?qū)φ战M，要求每個個體進入各組的機會均等，不隨主觀意愿分組。意義：最大限度地保證均衡性提高各組間的可比性種類（1）簡單隨機分組（simplerandomization）

（2）區(qū)組隨機分組（blockrandomization）

（3）分層隨機分組（stratifiedrandomization）三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（二）隨機分組131三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（三）盲法原則

意義：有效地減少或消除由于研究者和研究對象主觀因素所產(chǎn)生的觀察性偏倚種類：單盲雙盲三盲三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（三）盲法原則132三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（四）重復(fù)原則

指樣本含量的大小或重復(fù)實驗次數(shù)的多少。實驗前必須估計適當?shù)臉颖竞?，以便得出有意義的結(jié)論。估計樣本含量事先要確定以下4個條件預(yù)實驗了解效應(yīng)指標的一些信息；實驗組和對照組之間預(yù)實驗估計或?qū)I(yè)上有意義差值d；第Ⅰ類錯誤的概率，通常α取0.05或0.01；第Ⅱ類錯誤的概率，通常β取0.10或0.20。三、臨床試驗設(shè)計的基本原則（四）重復(fù)原則133（一）倫理問題四、臨床試驗研究需要注意的問題自愿參加，知情同意，自由退出對參加者無害匿名和保密普遍性道德行為準則

（一）倫理問題四、臨床試驗研究需要注意的問題自愿參加，知情同134（二）分配方案的隱藏含義：分組人員不知道患者的具體情況

作用：保證患者有均等的機會被分入對照組和試驗組四、臨床試驗研究需要注意的問題（二）分配方案的隱藏四、臨床試驗研究需要注意的問135（三）安慰劑問題

1.不用于急、重或有較重器質(zhì)性病變的病人

2.為確定藥物本身是否有肯定的治療作用，宜選擇安慰劑對照

3.安慰劑在以主觀指標判定療效時其對結(jié)果的影響特別顯著四、臨床試驗研究需要注意的問題（三）安慰劑問題四、臨床試驗研究需要注意的問題136（四）剔除、退出和失訪病例及其處理

剔除病例不能進入療效分析，但在不良事件分析中仍應(yīng)包括在內(nèi)

意向治療（ITT）分析退出研究病例

完成治療（perprotocol，PP）分析

失訪病例盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所能完成的評估項。{四、臨床試驗研究需要注意的問題（四）剔除、退出和失訪病例及其處理{四、臨床試驗研究需要注137（五）臨床試驗的結(jié)果不能只憑顯著性檢驗首先要看結(jié)果是否有臨床意義，沒有臨床意義的微小差別，即使有顯著性意義，也不說明療效優(yōu)越。只有療效的差異具有臨床意義，同時具有顯著性時，才能推廣應(yīng)用。四、臨床試驗研究需要注意的問題（五）臨床試驗的結(jié)果不能只憑顯著性檢驗四、臨床試驗研究需要138（六）效果與實際有效

一種療法在合作者中取得較好效果，并不等于該療法在人群中推廣時也能取得同樣的結(jié)果。

四、臨床試驗研究需要注意的問題（六）效果與實際有效四、臨床試驗研究需要注意的問題139（七）向均數(shù)回歸在臨床上一些極端的臨床癥狀或體征有向正常回歸的現(xiàn)象，稱為向均數(shù)回歸（regressiontothemean），這是臨床上經(jīng)常見到的一種現(xiàn)象。如血壓水平處于特別高的病人中有5%的人即使不治療，過一段時間再測量血壓時也可能會降低一些。四、臨床試驗研究需要注意的問題（七）向均數(shù)回歸四、臨床試驗研究需要注意的問題140（八）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）與一般的治療觀察相比，在新的治療措施的臨床療效考核中，受試對象將受到許多特別關(guān)注，而他本身也對試用新藥滿懷希望，病人可能會因此而更多地向研究人員報告好的結(jié)果，而實際上藥物本身的療效并沒有那么好。四、臨床試驗研究需要注意的問題（八）霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）四、臨141（九）新藥與新療法的評價必須基于基礎(chǔ)研究、臨床研究與流行病學研究的相互結(jié)合

充分的基礎(chǔ)研究及動物實驗資料臨床試驗資料罕見或長潛伏期的副反應(yīng)臨床和流行病學監(jiān)測資料四、臨床試驗研究需要注意的問題（九）新藥與新療法的評價必須基于基礎(chǔ)研究、臨床研究與流行病學142（一）研究對象是否有嚴格的診斷標準、納入標準和排除標準研究對象要有明確統(tǒng)一的診斷標準；研究對象要有嚴格的納入和排除標準。一般情況下，老人、兒童、妊娠期婦女等特殊人群要除外，以免因這些特殊人群的特殊生理病理因素對療效產(chǎn)生影響。五、臨床試驗研究的評價（一）研究對象是否有嚴格的診斷標準、納入標準和排除標準五、143（二）是否詳細介紹研究對象的情況是否介紹研究對象來自哪類哪級醫(yī)院；實驗組、對照組中疾病的類型、癥狀、體征、年齡、性別等重要臨床特征是否作了詳細說明。五、臨床試驗研究的評價（二）是否詳細介紹研究對象的情況五、臨床試驗研究的評價144五、臨床試驗研究的評價（三）樣本含量是否足夠?qū)嶒炃氨仨氁侠淼毓浪銟颖竞扛鶕?jù)設(shè)計方案的不同選擇適當?shù)臉颖竞抗轿?、臨床試驗研究的評價（三）樣本含量是否足夠145（四）療效判定指標的客觀性、真實性與可靠性如何是否以客觀方法記錄為主；療效判定指標特異度高低；療效判定指標靈敏度高低；療效判定指標可靠性好壞；療效判定指標是否為終點指標。五、臨床試驗研究的評價（四）療效判定指標的客觀性、真實性與可靠性如何五、臨床試驗研146五、臨床試驗研究的評價（五）臨床觀察是否采用盲法是否采用盲法觀察排除可能的信息偏倚是否詳細介紹實施的具體辦法五、臨床試驗研究的評價（五）臨床觀察是否采用盲法147五、臨床試驗研究的評價（六）結(jié)果是否來自同期隨機對照試驗研究的設(shè)計方案不是RCT；

對照組與實驗組可比性如何；研究設(shè)計時，是否采用了限制、配對的方法來選擇和分配研究對象；資料分析時，是否采用分層和標準化方法來保證實驗組與對照組間均衡可比。五、臨床試驗研究的評價（六）結(jié)果是否來自同期隨機對照試驗148五、臨床試驗研究的評價（七）下結(jié)論時是否包括全部研究對象

對病人流失情況是否有所說明；流失的人數(shù)是否超過觀察總數(shù)的10%；不依從的人數(shù)是否超過觀察總?cè)藬?shù)的20%；

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析時，對被剔除者、自動退