起始物料、中間體

XXXXXXXXXXXXXXXXX有限公司報告檔案編 原料藥的雜質控制項目名稱（項目代號）起始物料、中間體和原料藥的雜質控制研究起草人/日期： 審核人/日期： 核準人/日期： 批準人/日期： XXXXXXXXXXXXXXXXXX頁碼： 1/24報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06目錄TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"項目代號起始物料、中間體和原料藥的雜質控制研究 5\o"CurrentDocument"一、SM1的雜質控制 5SM1中有機雜質的控制 5有機雜質引入路線 5有機雜質列表 5多批次SM1檢測結果 5有機雜質的產生、清除、控制分析 6SM1中有機殘留溶劑的控制 7SM1中基因毒性雜質的控制 7\o"CurrentDocument"二、SM2的雜質控制 8SM2中有機雜質的控制 8有機雜質引入路線 8有機雜質列表 8多批次SM2檢測結果 8有機雜質的產生、清除、控制分析 9SM2中有機殘留溶劑的控制 10SM2中基因毒性雜質的控制 10\o"CurrentDocument"三、SM3的雜質控制 11SM3中有機雜質的控制 11有機雜質引入路線 11有機雜質列表 11多批次SM3檢測結果 11有機雜質的產生、清除、控制分析 12SM3中有機殘留溶劑的控制 13SM3中基因毒性雜質的控制 13\o"CurrentDocument"四、中間體A的雜質控制 14中間體A中有機雜質的控制 14XXXXXXXXXXXX 頁碼: 2/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06TOC\o"1-5"\h\z有機雜質引入路線 14有機雜質列表 14多批次中間體A檢測結果 14有機雜質的產生、清除、控制分析 15\o"CurrentDocument"中間體A中有機殘留溶劑的控制 15\o"CurrentDocument"中間體A中基因毒性雜質的控制 15\o"CurrentDocument"五、中間體B的雜質控制 16中間體B中有機雜質的控制 16有機雜質引入路線 16有機雜質列表 16多批次中間體B檢測結果 16有機雜質的產生、清除、控制分析 17\o"CurrentDocument"中間體B中有機殘留溶劑的控制 17\o"CurrentDocument"中間體B中基因毒性雜質的控制 17\o"CurrentDocument"六、中間體C的雜質控制 18中間體C中有機雜質的控制 18有機雜質引入路線 18有機雜質列表 18多批次中間體C檢測結果 18有機雜質的產生、清除、控制分析 19\o"CurrentDocument"中間體C中有機殘留溶劑的控制 19\o"CurrentDocument"中間體C中基因毒性雜質的控制 19\o"CurrentDocument"七、原料藥的雜質控制 20\o"CurrentDocument"原料藥中有機雜質控制 20引入有機雜質分析 20有機雜質列表 20\o"CurrentDocument"多批次原料藥檢測結果 21有機雜質產生、清除、控制分析 21XXXXXXXXXXXX 頁碼: 3/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"原料藥中有機殘留溶劑的控制 21\o"CurrentDocument"原料藥中基因毒性雜質的控制 22原料藥中無機雜質的控制 22原料藥中元素雜質的控制 23\o"CurrentDocument"八、附件 24XXXXXXXXXXXX 頁碼：4/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06項目代號起始物料、中間體和原料藥的雜質控制研究說明：此報告形成于起始物料、中間體、原料藥的質量研究基本完成、質量標準制定前，用于評估起始物料、中間體和原料藥的雜質控制策略是否合理。本報告中起始物料、中間體、原料藥的雜質控制，主要包括有機雜質、殘留溶劑、基因毒性雜質（雖然有機雜質涵蓋了基毒雜質，但基毒雜質作為關注重點，還是另單獨再列出）。原料藥的雜質控制還包括了無機雜質、元素雜質。一、SM1的雜質控制說明：結合廠家提供的SM1的制備工藝，分析SM1的合成機理，全面梳理合成過程中使用或可能產生的有機溶劑、中間產物、副產物、降解產物，對這些可能傳遞至SM1的雜質進行分析和研究，說明雜質的性質（一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質等），雜質的來源、去向，如何控制。SM1中有機雜質的控制有機雜質引入路線說明：結合SM1的制備工藝及反應機理，畫出雜質引入的路線、機理圖。1.1.2有機雜質列表雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質性質是否定入質量標準控制限度有機雜質SM1的工藝雜質潛在基因毒研究但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制<0.10%1.1.3多批次SM1檢測結果說明：至少列出3批檢測數據，以支持SM1中各雜質限度制定的合理性。雜質批號XXXXXXXXXXXXXXXXXX 頁碼：5/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06雜質批號SM1-ZZ1未檢出SM1-ZZ2SM1-ZZ3SM1-ZZ4最大未知1.1.4有機雜質的產生、清除、控制分析說明：在質量標準制定階段，對雜質控制的分析如未能系統(tǒng)化，可重點說明各雜質的限度是如何制定的，詳細的雜質來源、清除、控制分析可后續(xù)完善。（1）SM1-ZZ5的產生、清除、控制根據供應商提供的SM1合成路線，SM1-ZZ1是制備SM1的中間體，在制備SM1的過程中會與XXX發(fā)生XX反應，衍生成SM1-ZZ4，進而傳遞到SM1中，雜質傳遞如下圖所示：依據多批次SM1的檢測結果，XXX、XXX、XXX批中SM1-ZZ5均未檢出，以從嚴控制的角度，我們仍然對SM1-ZZ5進行研究，但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制，限度為不得過0.10%。（2）SM1-ZZ1的產生、清除、控制SM1-ZZ1是制備SM1的中間體，如果未反應完全，可能會殘留至SM1，從而引入到API中。該雜質為疑似基因毒性雜質，在后續(xù)的工藝中不會參與反應，我們分別在SM1、API中對SM1-ZZ1進行了控制研究。雜質傳遞如下圖所示：SM1分析方法研究中，我們開發(fā)了HPLC方法對SM1中有關物質進行檢測。XXX、XXX批檢測結果顯示，SM1-ZZ1均未檢出。我們同時開發(fā)了液質的方法在原料藥中對SM1-ZZ1進行控制，XXX、XXX批中SM1-ZZ1檢測結果均為未檢出。為了更好的控制該雜質，我們對SM1進行了加雜研究，外加SM1-ZZ1到0.10%，反應到API后，SM1-ZZ1在API中未檢出。XXXXXXXXXXXX 頁碼: 6/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06綜上所述，為了保障原料藥的質量，我們將SM1-ZZ1列入SM1的質量標準進行控制，限度定為不得過0.10%，同時我們也會在后續(xù)的生產中繼續(xù)關注該雜質的情況。（3）SM1-ZZ6的產生、清除、控制SM1-ZZ6是合成SM1最后一步反應的一個副產物，會殘留至SM1，同時參與后續(xù)反應，得到B-ZZ11，雜質傳遞如下圖所示：對XXX、XXX、XXX批的SM1進行檢測，結果顯示，SM1-ZZ6在三批SM1中都有檢出，結果分別為0.17%、0.20%、0.22%。通過加雜研究，在SM1中將SM1-ZZ6加雜到1.50%，反應到API，對得到的API進行檢測，ZZ11檢測結果為未檢出。綜上所述，為保證原料藥的質量，我們將SM1-ZZ6定入SM1的質量標準，限度定為不得過1.50%，同時我們后續(xù)會繼續(xù)關注該雜質的情況。SM1中有機殘留溶劑的控制生產過程中使用到了以下溶劑，根據ICHQ3C要求，對溶劑進行了以下控制:雜屋別溶劑名稱雜質來源溶劑的清除、控制是否定入質量標準控制限度ICH溶劑分類ICH限度要求有機殘留溶劑對殘留溶劑的分析表述可參考“7.2原料藥中有機殘留溶劑的控制”。SM1中基因毒性雜質的控制說明：簡述基因毒性雜質的產生機理，根據ICHM7,計算基因毒性雜質的限度，綜合我們對原料藥中該雜質的研究情況，表明如何控制該雜質。雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質的清除、控制是否定入質量標準控制限度基因毒性雜質工藝雜質是<0.10%XXXXXXXXXXXX 頁碼：7/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06對基毒的分析表述可參考“7.3原料藥中基因毒性雜質的控制”。二、SM2的雜質控制說明：結合廠家提供的SM2的制備工藝，分析SM2的合成機理，全面梳理合成過程中使用或可能產生的有機溶劑、中間產物、副產物、降解產物，對這些可能傳遞至SM1的雜質進行分析和研究，說明雜質的性質（一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質等），雜質的來源、去向，如何控制。SM2中有機雜質的控制有機雜質引入路線說明：結合SM2的制備工藝及反應機理，畫出雜質引入的路線、機理圖。2.1.2有機雜質列表雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質性質是否定入質量標準控制限度有機雜質SM1的工藝雜質潛在基因毒研究但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制<0.10%2.1.3多批次SM2檢測結果說明：至少列出3批檢測數據，以支持SM2中各雜質限度制定的合理性。雜質批號20180910SM2-ZZ1未檢出XXXXXXXXXXXXXXXXXX頁碼：8/24XXXXXXXXXXXXXXXXXX報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06雜質批號SM2-ZZ2SM2-ZZ3SM2-ZZ4最大未知2.1.4有機雜質的產生、清除、控制分析說明：在質量標準制定階段，對雜質控制的分析如未能系統(tǒng)化，可重點說明各雜質的限度是如何制定的，詳細的雜質來源、清除、控制分析可后續(xù)完善。（1）SM2-ZZ5的產生、清除、控制根據供應商提供的SM2合成路線，SM2-ZZ1是制備SM2的中間體，在制備SM2的過程中會與XXX發(fā)生XX反應，衍生成SM2-ZZ4，進而傳遞到SM2中，雜質傳遞如下圖所示：依據多批次SM2的檢測結果，XXX、XXX、XXX批中SM2-ZZ5均未檢出，以從嚴控制的角度，我們仍然對SM2-ZZ5進行研究，但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制，限度為不得過0.10%。（2）SM2-ZZ1的產生、清除、控制SM2-ZZ1是制備SM1的中間體，如果未反應完全，可能會殘留至SM2,從而引入到API中。該雜質為疑似基因毒性雜質，在后續(xù)的工藝中不會參與反應，我們分別在SM2、API中對SM2-ZZ1進行了控制研究。雜質傳遞如下圖所示：SM2分析方法研究中，我們開發(fā)了HPLC方法對SM2中有關物質進行檢測。XXX、XXX批檢測結果顯示，SM2-ZZ1均未檢出。我們同時開發(fā)了液質的方法在原料藥中對其進行控制，XXX、XXX批中SM2-ZZ1檢測結果均為未檢出。為了更好的控制該雜質，我們對SM2進行了加雜研究，外加SM2-ZZ1到0.10%，反應到API后，SM2-ZZ1在API中未檢出。綜上所述，為了保障原料藥的質量，我們將SM2-ZZ1列入SM2的質量標準進行控制，XXXXXXXXXXXX 頁碼: 9/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06限度定為不得過0.10%，同時我們也會在后續(xù)的生產中繼續(xù)關注該雜質的情況。（3）SM2-ZZ6的產生、清除、控制SM2-ZZ6是合成SM2最后一步反應的一個副產物，會殘留至SM2,同時參與后續(xù)反應，得到B-ZZ11，雜質傳遞如下圖所示：對XXX、XXX、XXX批的SM2進行檢測，結果顯示，SM2-ZZ6在三批SM2中都有檢出，結果分別為0.17%、0.20%、0.22%。通過加雜研究，在SM2中將SM2-ZZ6加雜到1.50%，反應到API，對得到的API進行檢測，ZZ11檢測結果為未檢出。綜上所述，為保證原料藥的質量，我們將SM2-ZZ6定入SM2的質量標準，限度定為不得過1.50%，同時我們后續(xù)會繼續(xù)關注該雜質的情況。SM2中有機殘留溶劑的控制生產過程中使用到了以下溶劑，根據ICHQ3C要求，對溶劑進行了以下控制:雜屋別溶劑名稱雜質來源溶劑的清除、控制是否定入質量標準控制限度ICH溶劑分類ICH限度要求有機殘留溶劑對殘留溶劑的分析表述可參考“7.2原料藥中有機殘留溶劑的控制”。SM2中基因毒性雜質的控制說明：簡述基因毒性雜質的產生機理，根據ICHM7,計算基因毒性雜質的限度，綜合我們對原料藥中該雜質的研究情況，表明如何控制該雜質。雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質的清除、控制是否定入質量標準控制限度基因毒性雜質工藝雜質是<0.10%對基毒的分析表述可參考“7.3原料藥中基因毒性雜質的控制”。XXXXXXXXXXXX 頁碼: 10/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

原料藥的雜質控制項目代號-06原料藥的雜質控制項目代號-06XXXXXXXXX有限公司 檔案編號:三、SM3的雜質控制說明：結合廠家提供的SM3的制備工藝，分析SM3的合成機理，全面梳理合成過程中使用或可能產生的有機溶劑、中間產物、副產物、降解產物，對這些可能傳遞至SM3的雜質進行分析和研究，說明雜質的性質（一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質等），雜質的來源、去向，如何控制。SM3中有機雜質的控制有機雜質引入路線說明：結合SM3的制備工藝及反應機理，畫出雜質引入的路線、機理圖。3.1.2有機雜質列表雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質性質是否定入質量標準控制限度有機雜質SM1的工藝雜質潛在基因毒研究但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制<0.10%3.1.3多批次SM3檢測結果說明：至少列出3批檢測數據，以支持SM3中各雜質限度制定的合理性。雜質批號20180910SM3-ZZ1未檢出SM3-ZZ2SM3-ZZ3XXXXXXXXXXXX 頁碼：11/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06雜質批號SM3ZZ4最大未知3.1.4有機雜質的產生、清除、控制分析說明：在質量標準制定階段，對雜質控制的分析如未能系統(tǒng)化，可重點說明各雜質的限度是如何制定的，詳細的雜質來源、清除、控制分析可后續(xù)完善。（1）SM3-ZZ5的產生、清除、控制根據供應商提供的SM3合成路線，SM3-ZZ1是制備SM3的中間體，在制備SM3的過程中會與XXX發(fā)生XX反應，衍生成SM3-ZZ4，進而傳遞到SM3中，雜質傳遞如下圖所示：依據多批次SM3的檢測結果，XXX、XXX、XXX批中SM3-ZZ5均未檢出，以從嚴控制的角度，我們仍然對SM3-ZZ5進行研究，但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制，限度為不得過0.10%。（2）SM3-ZZ1的產生、清除、控制SM3-ZZ1是制備SM3的中間體，如果未反應完全，可能會殘留至SM3,從而引入到API中。該雜質為疑似基因毒性雜質，在后續(xù)的工藝中不會參與反應，我們分別在SM3、API中對SM1-ZZ3進行了控制研究。雜質傳遞如下圖所示：SM3分析方法研究中，我們開發(fā)了HPLC方法對SM3中有關物質進行檢測。XXX、XXX批檢測結果顯示，SM3-ZZ1均未檢出。我們同時開發(fā)了液質的方法在原料藥中對其進行控制，XXX、XXX批中SM3-ZZ1檢測結果均為未檢出。為了更好的控制該雜質，我們對SM3進行了加雜研究，外加SM3-ZZ1到0.10%，反應到API后，SM3-ZZ1在API中未檢出。綜上所述，為了保障原料藥的質量，我們將SM3-ZZ1列入SM3的質量標準進行控制，限度定為不得過0.10%，同時我們也會在后續(xù)的生產中繼續(xù)關注該雜質的情況。XXXXXXXXXXXX 頁碼: 12/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06SM3-ZZ6的產生、清除、控制SM3-ZZ6是合成SM3最后一步反應的一個副產物，會殘留至SM3,同時參與后續(xù)反應，得到B-ZZ11，雜質傳遞如下圖所示：對XXX、XXX、XXX批的SM3進行檢測，結果顯示，SM3-ZZ6在三批SM3中都有檢出，結果分別為0.17%、0.20%、0.22%。通過加雜研究，在SM3中將SM3-ZZ6加雜到1.50%，反應到API，對得到的API進行檢測，ZZ11檢測結果為未檢出。綜上所述，為保證原料藥的質量，我們將SM3-ZZ6定入SM3的質量標準，限度定為不得過1.50%，同時我們后續(xù)會繼續(xù)關注該雜質的情況。SM3中有機殘留溶劑的控制生產過程中使用到了以下溶劑，根據ICHQ3C要求，對溶劑進行了以下控制:雜屋別溶劑名稱雜質來源溶劑的清除、控制是否定入質量標準控制限度ICH溶劑分類ICH限度要求有機殘留溶劑對殘留溶劑的分析表述可參考“7.2原料藥中有機殘留溶劑的控制”。SM3中基因毒性雜質的控制說明：簡述基因毒性雜質的產生機理，根據ICHM7,計算基因毒性雜質的限度，綜合我們對原料藥中該雜質的研究情況，表明如何控制該雜質。雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質的清除、控制是否定入質量標準控制限度基因毒性雜質工藝雜質是<0.10%對基毒的分析表述可參考“7.3原料藥中基因毒性雜質的控制”。XXXXXXXXXXXX 頁碼: 13/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06四、中間體A的雜質控制說明：分析中間體A的合成工藝及合成機理，全面梳理合成過程中使用或可能產生的有機溶劑、中間產物、副產物、降解產物，對這些可能傳遞至中間體A的雜質進行分析和研究，說明雜質的性質（一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質等），雜質的來源、去向，如何控制。中間體A中有機雜質的控制有機雜質引入路線說明：畫出中間體A中雜質引入的路線、機理圖。4.1.2有機雜質列表雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質性質是否定入質量標準控制限度有機雜質SM1的工藝雜質潛在基因毒研究但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制<0.10%4.1.3多批次中間體A檢測結果說明：至少列出3批檢測數據，以支持中間體A中各雜質限度制定的合理性。雜質批號20180910A-ZZ1未檢出A-ZZ2A-ZZ3A-ZZ4XXXXXXXXXXXXXXXXXX頁碼：14/24XXXXXXXXXXXXXXXXXX報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06雜質批號最大未知4.1.4有機雜質的產生、清除、控制分析說明：在質量標準制定階段，對雜質控制的分析如未能系統(tǒng)化，可重點說明各雜質的限度是如何制定的，詳細的雜質來源、清除、控制分析可后續(xù)完善。（1）A-ZZ5的產生、清除、控制（2）A-ZZ1的產生、清除、控制中間體A中有機殘留溶劑的控制生產過程中使用到了以下溶劑，根據ICHQ3C要求，對溶劑進行了以下控制:雜屋別溶劑名稱雜質來源溶劑的清除、控制是否定入質量標準控制限度ICH溶劑分類ICH限度要求有機殘留溶劑對殘留溶劑的分析表述可參考“7.2原料藥中有機殘留溶劑的控制”。中間體A中基因毒性雜質的控制說明：簡述基因毒性雜質的產生機理，根據ICHM7,計算基因毒性雜質的限度，綜合我們對原料藥中該雜質的研究情況，表明如何控制該雜質。雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質的清除、控制是否定入質量標準控制限度基因毒性雜質工藝雜質是<0.10%XXXXXXXXXXXX 頁碼：15/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06對基毒的分析表述可參考“7.3原料藥中基因毒性雜質的控制”。五、中間體B的雜質控制說明：分析中間體B的合成工藝及合成機理，全面梳理合成過程中使用或可能產生的有機溶劑、中間產物、副產物、降解產物，對這些可能傳遞至中間體B的雜質進行分析和研究，說明雜質的性質（一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質等），雜質的來源、去向，如何控制。中間體B中有機雜質的控制有機雜質引入路線說明：畫出中間體B中雜質引入的路線、機理圖。5.1.2有機雜質列表雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質性質是否定入質量標準控制限度有機雜質SM1的工藝雜質潛在基因毒研究但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制<0.10%5.1.3多批次中間體B檢測結果說明：至少列出3批檢測數據，以支持中間體B中各雜質限度制定的合理性。雜質批號20180910B-ZZ1未檢出XXXXXXXXXXXXXXXXXX頁碼：16/24XXXXXXXXXXXXXXXXXX報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06雜質批號B-ZZ2B-ZZ3B-ZZ4最大未知5.1.4有機雜質的產生、清除、控制分析說明：在質量標準制定階段，對雜質控制的分析如未能系統(tǒng)化，可重點說明各雜質的限度是如何制定的，詳細的雜質來源、清除、控制分析可后續(xù)完善。（1）B-ZZ5的產生、清除、控制（2）B-ZZ1的產生、清除、控制中間體B中有機殘留溶劑的控制生產過程中使用到了以下溶劑，根據ICHQ3C要求，對溶劑進行了以下控制:雜屋別溶劑名稱雜質來源溶劑的清除、控制是否定入質量標準控制限度ICH溶劑分類ICH限度要求有機殘留溶劑對殘留溶劑的分析表述可參考“7.2原料藥中有機殘留溶劑的控制”。中間體B中基因毒性雜質的控制說明：簡述基因毒性雜質的產生機理，根據ICHM7,計算基因毒性雜質的限度，綜合我們對原料藥中該雜質的研究情況，表明如何控制該雜質。XXXXXXXXXXXX 頁碼: 17/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質的清除、控制是否定入質量標準控制限度基因毒性雜質工藝雜質是<0.10%對基毒的分析表述可參考“7.3原料藥中基因毒性雜質的控制”。六、中間體C的雜質控制說明：分析中間體C的合成工藝及合成機理，全面梳理合成過程中使用或可能產生的有機溶劑、中間產物、副產物、降解產物，對這些可能傳遞至中間體C的雜質進行分析和研究，說明雜質的性質（一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質等），雜質的來源、去向，如何控制。中間體C中有機雜質的控制有機雜質引入路線說明：畫出中間體C中雜質引入的路線、機理圖。6.1.2有機雜質列表雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質性質是否定入質量標準控制限度有機雜質SM1的工藝雜質潛在基因毒研究但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制<0.10%6.1.3多批次中間體C檢測結果說明：至少列出3批檢測數據，以支持中間體C中各雜質限度制定的合理性。XXXXXXXXXXXX 頁碼: 18/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06雜質批號20180910C-ZZ1未檢出C-ZZ2C-ZZ3C-ZZ4最大未知6.1.4有機雜質的產生、清除、控制分析說明：在質量標準制定階段，對雜質控制的分析如未能系統(tǒng)化，可重點說明各雜質的限度是如何制定的，詳細的雜質來源、清除、控制分析可后續(xù)完善。（1）C-ZZ5的產生、清除、控制（2）C-ZZ1的產生、清除、控制中間體C中有機殘留溶劑的控制生產過程中使用到了以下溶劑，根據ICHQ3C要求，對溶劑進行了以下控制:雜屋別溶劑名稱雜質來源溶劑的清除、控制是否定入質量標準控制限度ICH溶劑分類ICH限度要求有機殘留溶劑對殘留溶劑的分析表述可參考“7.2原料藥中有機殘留溶劑的控制”。中間體C中基因毒性雜質的控制說明：簡述基因毒性雜質的產生機理，根據ICHM7,計算基因毒性雜質的限度，綜XXXXXXXXXXXX 頁碼: 19/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名： 原料藥的雜質控制XXXXXXXXX有限公司 檔案編號： 項目代號-06合我們對原料藥中該雜質的研究情況，表明如何控制該雜質。雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質的清除、控制是否定入質量標準控制限度基因毒性雜質工藝雜質是<0.10%對基毒雜質的分析表述可參考“7.3原料藥中基因毒性雜質的控制”。七、原料藥的雜質控制說明：結合起始物料可能引入到原料藥中的雜質，分析原料藥的合成過程中使用或可能產生的有機溶劑、中間產物、副產物、降解產物，對這些可能傳遞至原料藥的雜質進行分析和研究，說明雜質的性質（一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質等），雜質的來源、去向，如何控制。對原料藥生產過程中可能引入的無機雜質、金屬雜質、元素雜質的列表簡單說明控制情況。原料藥中有機雜質控制引入有機雜質分析說明：結合原料藥的制備工藝及反應機理，畫出雜質引入的路線、機理圖。7.1.2有機雜質列表雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質性質是否定入質量標準控制限度有機雜質SM1的工藝雜質潛在基因毒研究但不作為特定雜質訂入標準，作為一般雜質控制<0.10%XXXXXXXXXXXX 頁碼：20/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

原料藥的雜質控制項目代號-06原料藥的雜質控制項目代號-06XXXXXXXXX有限公司 檔案編號:多批次原料藥檢測結果說明：至少列出3批檢測數據，以支持原料藥中各雜質限度制定的合理性。雜質批號20180910SM10.05%SM1-ZZ1未檢出SM1-ZZ2SM1-ZZ3SM1-ZZ4最大未知7.1.4有機雜質產生、清除、控制分析說明：在質量標準制定階段，對雜質控制的分析如未能系統(tǒng)化，可重點說明各雜質的限度是如何制定的，詳細的雜質來源、清除、控制分析可后續(xù)完善。（1）SM1-ZZ1的產生、清除、控制（2）SM1-ZZ5的產生、清除、控制原料藥中有機殘留溶劑的控制生產過程中使用到了以下溶劑，根據ICHQ3C要求，對溶劑進行了以下控制:雜屋別溶劑名稱雜質來源溶劑的清除、控制是否定入質量標準控制限度ICH溶劑分類ICH限度要求有機殘留溶劑乙腈是2類丙酮是3類四氫呋喃是2類我們對XXX、XXX、XXX多批次樣品進行了乙月青、丙酮、四氫吠喃、XXX檢測，結果如下：批號乙腈丙酮四氫吹喃XXXXXXXXXXXX 頁碼：21/24XXXXXX 報告日期：2020-01-03

XXXXXXXX 報告名：XXXXXXXXX有限公司 檔案編號:原料藥的雜質控制項目代號-06基于樣品檢測結果，可得出結論：生產過程可以去除大部分殘留的乙腈、丙酮、四氫吠喃、XXX，仍有少量殘留至原料藥中，最終殘留的有機溶劑都能控制在法規(guī)要求的濃度限度范圍內。因此，乙腈、丙酮、四氫吠喃、XXX定入質量標準。原料藥中基因毒性雜質的控制說明：簡述基因毒性雜質的產生機理，根據ICHM7,計算基因毒性雜質的限度，綜合我們對原料藥中該雜質的研究情況，表明如何控制該雜質。雜屋別雜質名稱結構雜質來源雜質的清除、控制是否定入質量標準控制限度基因毒性雜質甲基磺酸甲酯工藝雜質研究但不定標/甲基磺酸乙酯在SM1中間體XX的制備過程中使用乙