雜質(zhì)控制與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)匯報(bào)

藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

研究培訓(xùn)匯報(bào)

2009.03.20－24

本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容一化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面（重點(diǎn)）二中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面三

藥物安全性評價(jià)與GLP管理方面四國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方面五輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面六質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定三個相關(guān)的指導(dǎo)原則(廣州藥檢所楊仲元)雜質(zhì)控制與測定方法(中檢所化藥張啟明)雜質(zhì)研究基本思路(醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李眉)抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素胡昌勤)

二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的若干思路中檢所中藥室林瑞超強(qiáng)調(diào)中藥質(zhì)量控制理念2、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證藥典委王旭鑒別溶殘含量測定限度（轉(zhuǎn)移率）分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則（一部藥典附錄）加樣回收方法范圍三、安全性評價(jià)1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性評價(jià)天津藥檢所唐元泰各種雜質(zhì)對人體的危害質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的限度2、新藥申報(bào)安全性研究方面資料的要求中檢所王秀文GLP試驗(yàn)的范圍毒理研究關(guān)于推進(jìn)實(shí)施[藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范]的通知未在國內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品未在國內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑中藥注射劑的新藥2007.1.1起必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證的試驗(yàn)室進(jìn)行四、國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展藥典委王平理念性科學(xué)發(fā)展觀標(biāo)準(zhǔn)提高行動計(jì)劃2010年藥典制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)時就高不就低淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝積極采用國外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法探索以企業(yè)為主體承擔(dān)藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的機(jī)制五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢所輔料室孫會敏藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原則起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路輔料中的雜質(zhì)控制六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用美國AB公司（美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）質(zhì)譜的工作原理LC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中應(yīng)用配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法四、雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)（限度）制定原則五、分析方法驗(yàn)證六、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分

中國藥典：

附錄（雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則）任何影響藥品純度的物質(zhì)。凡例對于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)，系指在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。

1、無無機(jī)雜雜質(zhì)2、有有機(jī)雜雜質(zhì)（（特定定雜質(zhì)質(zhì)、、非特特定雜雜質(zhì)））3、揮揮發(fā)發(fā)性雜雜質(zhì)（（殘留留溶劑劑、、其他他揮發(fā)發(fā)性雜雜質(zhì)））特定雜雜質(zhì)：：指在在標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中分分別規(guī)規(guī)定了了明確確的限限度，，并單單獨(dú)進(jìn)進(jìn)行行控制制的雜雜質(zhì)。。包括結(jié)結(jié)構(gòu)已已知的的和結(jié)結(jié)構(gòu)未未知的的對于結(jié)結(jié)構(gòu)未未知的的雜質(zhì)質(zhì)，在在標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中一一般用用代號號（如如##雜質(zhì)質(zhì)A）），并并用相相對保保留時時間（（如相相對保保留時時間0.8）來來加以以區(qū)分分。分類非特定定雜質(zhì)質(zhì)指在標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中中未單單獨(dú)列列出，，而僅僅用一一個通通用的的限度度進(jìn)行行控制制的一一系列列雜質(zhì)質(zhì)。二、國內(nèi)外外雜質(zhì)研究究的相關(guān)技技術(shù)要求ICH：人用藥品品注冊技術(shù)術(shù)要求國際際協(xié)調(diào)會（（1990年美國國、歐盟和和日本三方方組成）Q3A新新原料料藥的雜質(zhì)質(zhì)研究指導(dǎo)導(dǎo)原則Q3B新新制劑劑的雜質(zhì)研研究指導(dǎo)原原則Q3C殘殘留溶溶劑的研究究指導(dǎo)原則則原料藥雜質(zhì)質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%報(bào)告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制劑雜質(zhì)限限度三個限度的的含義報(bào)告限度：：超出此限限度的雜質(zhì)質(zhì)均應(yīng)在檢檢測報(bào)告中中報(bào)告，并并報(bào)告具體體的檢測數(shù)數(shù)據(jù)。鑒定限度：：超出此限限度的雜質(zhì)質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行行定性分析析，確定其其化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)。質(zhì)控限度：：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中一般允允許的雜質(zhì)質(zhì)限度，如如制訂的限限度高于此此限度，則則應(yīng)有充分分依據(jù)。ICH規(guī)定定

在原料料藥質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中任一一非特定雜雜質(zhì)的限度度不得過鑒鑒定限度；；

在制劑劑中可僅控控制降解雜雜質(zhì)，在制制劑質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中任一一非特定雜雜質(zhì)的限度度不得過鑒鑒定限度。。1、滿足以以下一點(diǎn)或或幾點(diǎn)要求求則可認(rèn)為為是某雜質(zhì)質(zhì)得到了合合理控制：：----當(dāng)當(dāng)實(shí)測水平平和擬接受受的雜質(zhì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)沒有超超過FDA已批準(zhǔn)同同類藥品的的雜質(zhì)水平平；----當(dāng)當(dāng)雜質(zhì)本身身就是原料料藥的主要要代謝產(chǎn)物物；----當(dāng)當(dāng)實(shí)測水平平和擬接受受的雜質(zhì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)得到科科學(xué)文獻(xiàn)的的充分論證證；----當(dāng)當(dāng)實(shí)測水平平和擬接受受的雜質(zhì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)未超過過體內(nèi)遺傳傳毒性研究究的雜質(zhì)水水平。FDA仿仿制藥申申請：原料料藥雜質(zhì)控控制指導(dǎo)原原則2、藥物制制劑質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)可接受受限定不應(yīng)應(yīng)高于質(zhì)控控水平（若若USP對對某雜質(zhì)有有規(guī)定限度度，則不能能超過藥典典限度）。。降解雜質(zhì)實(shí)實(shí)測水平超超過藥典限限度，需證證實(shí)其合理理性。若某特定降降解雜質(zhì)的的可接受限限度未納入入U(xiǎn)SP，，應(yīng)與已批批準(zhǔn)制劑進(jìn)進(jìn)行對比確確認(rèn)，保持持該雜質(zhì)可可接受限度度與上市制制劑實(shí)測水水平一致。。在其他一些些情況下（（如已有資資料證明該該雜質(zhì)毒性性較大），，降解雜質(zhì)質(zhì)可接受限限度需要低低于控制限限度。非特定雜質(zhì)質(zhì)可接受限限度可參考考ICHQ3B中中控制限度度。制定原料藥藥的雜質(zhì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源試樣檢測有效末期RLD實(shí)測擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)＜0.07%＜0.05%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實(shí)測值制訂仿制劑劑的雜質(zhì)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)名稱來源原料藥實(shí)測值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)任一未知雜質(zhì)0.05%0.1%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)0.30%0.75%0.75%USP標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)化化藥雜質(zhì)質(zhì)研究指導(dǎo)導(dǎo)原則1、新原料料藥和新制制劑----應(yīng)應(yīng)按ICH的Q3A和Q3B進(jìn)行行研究，對對于表觀含含量在0.1%及以以上的雜質(zhì)質(zhì)，以及表表觀含量在在0.1%以下的具具有強(qiáng)烈生生物作用的的雜質(zhì)或毒毒性雜質(zhì)，，應(yīng)予以定定性或確證證其結(jié)構(gòu)，，對于穩(wěn)定定性試驗(yàn)中中出現(xiàn)的降降解產(chǎn)物，，也應(yīng)按此此規(guī)定進(jìn)行行研究。----質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中中的雜質(zhì)檢檢查項(xiàng)目應(yīng)應(yīng)包括經(jīng)研研究和穩(wěn)定定性考察檢檢出的，并并在批量生生產(chǎn)中出現(xiàn)現(xiàn)的雜質(zhì)和和降解產(chǎn)物物，并包括括相應(yīng)的限限度。除降降解產(chǎn)物和和毒性雜質(zhì)質(zhì)外，在原原料中已控控制的雜質(zhì)質(zhì)，在制劑劑中可不再再控制。無無機(jī)雜質(zhì)，，根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)工藝情況況確定檢查查項(xiàng)目，對對于毒性的的無機(jī)雜質(zhì)質(zhì)，應(yīng)在標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定定檢查項(xiàng)。。2、仿制產(chǎn)產(chǎn)品在仿制藥品品的研制和和生產(chǎn)中，，如發(fā)現(xiàn)其其雜質(zhì)模式式與其原始始開發(fā)藥品品的不同，，或與已有有法定質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定定不同，應(yīng)應(yīng)按上述方方法進(jìn)行研研究，申報(bào)報(bào)新的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修修訂，并報(bào)報(bào)有關(guān)藥監(jiān)監(jiān)部門審批批。幾個關(guān)注點(diǎn)點(diǎn)1、共存的的異構(gòu)體和和抗生素多多組分一般般不作為雜雜質(zhì)檢查項(xiàng)項(xiàng)目，作為為共存物質(zhì)質(zhì)，必要時時，在質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)規(guī)定其比例例，以保證證生產(chǎn)用的的原料藥與與申報(bào)注冊冊時的一致致性。但當(dāng)當(dāng)共存物質(zhì)質(zhì)為毒性雜雜質(zhì)時，該該物質(zhì)就不不再認(rèn)為是是共存物質(zhì)質(zhì)。2、單一對對映體藥物物，其可能能共存的其其他對映體體，應(yīng)作為為雜質(zhì)檢查查。消旋體體藥物，當(dāng)當(dāng)已有其單單一對映體體藥物的法法定質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)應(yīng)在該消旋旋體藥物的的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中設(shè)旋光光度檢查項(xiàng)項(xiàng)。3、新藥研研究中的雜雜質(zhì)和降解解產(chǎn)物，或或仿制藥研研制中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的新雜質(zhì)質(zhì)和新降解解產(chǎn)物，應(yīng)應(yīng)進(jìn)行分離離純化制備備，以供進(jìn)進(jìn)行安全性性和質(zhì)量研研究。對于于確實(shí)無法法獲得的雜雜質(zhì)和降解解產(chǎn)物，應(yīng)應(yīng)在申報(bào)資資料和質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)起草草說明中寫寫明理由。。4、在創(chuàng)新新藥的研究究過程中，，已通過一一系列的藥藥理毒理研研究及臨床床研究來證證實(shí)該藥品品的安全性性，而研究究所用的樣樣品本身會會包含一定定種類和數(shù)數(shù)量的雜質(zhì)質(zhì)，如果在在這些研究究中并未明明顯反映出出與雜質(zhì)有有關(guān)的毒副副作用，即即使有些雜雜質(zhì)的含量量超出了附附件1、附附件2的質(zhì)質(zhì)控限度，，仍可認(rèn)為為該雜質(zhì)的的含量已通通過了安全全性的驗(yàn)證證。5、在此前前提下，如如果該雜質(zhì)質(zhì)的含量同同時也在正正常的制備備工藝所允允許的限度度范圍內(nèi)，，那么根據(jù)據(jù)試驗(yàn)樣品品中雜質(zhì)的的含量所確確定的限度度可認(rèn)為是是合理的。。但由于動動物與人體體反應(yīng)的差差異以及臨臨床病例數(shù)數(shù)的限制，，其申請上上市時的安安全性數(shù)據(jù)據(jù)仍很有限限，故新產(chǎn)產(chǎn)品在上市市后應(yīng)監(jiān)測測不良反應(yīng)應(yīng)，并對新新增加不良良反應(yīng)的原原因進(jìn)行分分析，如與與雜質(zhì)相關(guān)關(guān)，應(yīng)降低低雜質(zhì)含量量，制訂合合理的限度度。6、如某雜雜質(zhì)也是該該藥物在動動物或人體體中的主要要代謝產(chǎn)物物，則對該該雜質(zhì)可不不考慮其安安全性，但但仍需制訂訂合理的限限度。三、雜質(zhì)研研究的思路路與方法基本方法無機(jī)雜質(zhì)研研究：ICP-MS（電感耦耦合等離子子體質(zhì)譜，，陽離子））；離子色色譜（陰離離子）。揮發(fā)性雜質(zhì)質(zhì)：HS-GC（溶溶殘），GC-MS（其他揮揮發(fā)性雜質(zhì)質(zhì)）有機(jī)雜質(zhì)：：HPLC、HPTLC、HPCE、、LC-MS溶劑殘留的的研究與控控制一類：5種種，禁止使使用二類：27種，限制制使用，氯氯仿60PPM、甲甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限限制使用，，乙醇、乙乙醚等，限限量0.5%四類：10種，無足足夠毒理數(shù)數(shù)據(jù)，異丙丙醚、石油油醚等雜質(zhì)分析指指導(dǎo)原則規(guī)規(guī)定：殘留留溶劑，應(yīng)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)工藝所用用的溶劑及及其殘留情情況，確定定檢查項(xiàng)目目。對殘留留的毒性溶溶劑，應(yīng)規(guī)規(guī)定其檢查查項(xiàng)目。申報(bào)要求：：在原料藥藥的申報(bào)中中，若無溶溶殘研究，，一律退審審；在制劑劑過程中使使用了有機(jī)機(jī)溶劑，也也應(yīng)按規(guī)定定進(jìn)行溶殘殘研究。目前存在情情況：申報(bào)報(bào)單位隱瞞瞞生產(chǎn)工藝藝所用溶劑劑，中檢所所在復(fù)核標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)時發(fā)現(xiàn)現(xiàn)色譜圖中中有其他雜雜峰，則按按照殘留溶溶劑測定法法規(guī)定，同同時采用極極性柱與非非極性柱進(jìn)進(jìn)行定性鑒鑒定，必要要時采用GC-MS確證，然然后在進(jìn)行行定量測定定。建議：申報(bào)報(bào)單位也采采用此方法法進(jìn)行溶殘殘研究。有機(jī)雜質(zhì)的的研究思路路與方法雜質(zhì)譜分析析（概念））：包括括藥物中所所有雜質(zhì)的的種類、含含量、來源源及結(jié)構(gòu)等等信息。藥學(xué)研究過過程：預(yù)測測、分離、、鑒定、分分析方法的的建立、數(shù)數(shù)據(jù)積累、、制訂限度度。安全性研究究：采用雜雜質(zhì)純品進(jìn)進(jìn)行毒理學(xué)學(xué)研究；或或?qū)Χ纠韺W(xué)學(xué)和臨床用用樣品中雜雜質(zhì)毒性的的評估，為為最終產(chǎn)品品中雜質(zhì)限限度的確定定提供安全全性依據(jù)。。斑馬魚毒性性快速評價(jià)價(jià)平臺利用顯微注注射的方法法，對雜質(zhì)質(zhì)的胚胎毒毒性、神經(jīng)經(jīng)毒性、心心臟毒性等等進(jìn)行評價(jià)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：僅需需微量（ug級）的的純品可用用于試驗(yàn)無需知道雜雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期短短（3、4天1個周周期）特定的降解解反應(yīng)產(chǎn)生生雜質(zhì)制備HPLC分離雜雜質(zhì)斑馬魚平臺臺進(jìn)行毒性性評價(jià)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)構(gòu)分析顯微注射微量雜質(zhì)到到斑馬魚胚胎胎觀察胚胎的的發(fā)育過程選擇特定的的靶基因通過分分子生物學(xué)方法法觀察其變化化結(jié)合形態(tài)觀察對毒性結(jié)果進(jìn)行判斷預(yù)測：1、分析起起始原料中中可能存在在的雜質(zhì)2、分析合合成過程中中副反應(yīng)引引入的雜質(zhì)質(zhì)3、分析合合成過程中中產(chǎn)生的降降解產(chǎn)物通過強(qiáng)制降降解試驗(yàn)，，分析潛在在的降解產(chǎn)產(chǎn)物，考察察藥品在酸酸、堿、高高溫、光照照、氧化等等因素影響響下的降解解產(chǎn)物。制劑中雜質(zhì)質(zhì)來源的分分析原料藥引入入的雜質(zhì)降解產(chǎn)物（（制劑雜質(zhì)質(zhì)研究的重重點(diǎn)）制劑制備過過程產(chǎn)生的的雜質(zhì)貯藏期間的的降解產(chǎn)物物原料藥與輔輔料相互作作用產(chǎn)生的的雜質(zhì)復(fù)方制劑各各組分相互互作用產(chǎn)生生的雜質(zhì)分離與鑒定定色譜分離技技術(shù)TLC、、GC、HPLC、、UPLC鑒定結(jié)構(gòu)LC-MS技術(shù)根據(jù)雜質(zhì)來來源、產(chǎn)生生條件，結(jié)結(jié)合母核的的質(zhì)譜裂解解規(guī)律推斷斷雜質(zhì)的可可能結(jié)構(gòu)。。1、鑒定未未知同系物物：紫外光譜圖圖得到有關(guān)關(guān)母核結(jié)構(gòu)構(gòu)的信息一級質(zhì)譜得得到分子量量二級質(zhì)譜得得到碎片峰峰信息，推推斷出有關(guān)關(guān)取代基的的情況利用色譜保保留行為來來驗(yàn)證推測測結(jié)果是否否正確2、鑒定未未知降解雜雜質(zhì)結(jié)構(gòu)對于反應(yīng)機(jī)機(jī)理已知的的降解雜質(zhì)質(zhì)：根據(jù)反應(yīng)原原理設(shè)計(jì)加加速實(shí)驗(yàn)一級質(zhì)譜得得到分子量量信息二級質(zhì)譜得得到碎片峰峰信息，進(jìn)進(jìn)一步推測測降解產(chǎn)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)構(gòu)利用UV特特征和色譜譜保留行為為來驗(yàn)證推推測結(jié)果是是否正確3、確定未未知雜質(zhì)推測雜質(zhì)的的可能結(jié)構(gòu)構(gòu)反合成推測測的可能雜雜質(zhì)LC/MS通過質(zhì)譜譜裂解規(guī)律律和色譜保保留時間確確定所推測測雜質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)的準(zhǔn)確性性雜質(zhì)分析方方法的研究究色譜方法（（HPLC、TLC、GC））分析方法各各有局限，，注意不同同原理分析析方法間的的相互補(bǔ)充充和驗(yàn)證采用HPLC，應(yīng)能能回答以下下幾個問題題：是否有雜質(zhì)質(zhì)吸附到色色譜柱上未未被洗脫？？是否有雜質(zhì)質(zhì)在色譜柱柱上未被保保留，隨流流動相一起起出來？是否所檢測測到的色譜譜峰存在共共出峰？是否所有峰峰能被檢測測器檢測到到？此外，還應(yīng)應(yīng)考慮溶液液是否穩(wěn)定定、方法本本身是否引引起藥物降降解？雜質(zhì)的定量量方法-HPLC法法峰面積歸一一法-簡便便、快捷、、重現(xiàn)不加校正因因子的主成成分自身對對照法-解解決雜質(zhì)量量與主成分分量不在同同一線性范范圍內(nèi)加校正因子子的主成分分自身對照照法-解決決雜質(zhì)與主主成分響應(yīng)應(yīng)值不一致致雜質(zhì)對照法法-定位、、定量準(zhǔn)確確雜質(zhì)限度的的確定創(chuàng)新藥物雜雜質(zhì)限度確確定的思路路安全性評價(jià)價(jià)-綜合藥藥學(xué)、藥理理毒理及臨臨床研究結(jié)結(jié)果----含含有一定雜雜質(zhì)量樣品品的安全性性試驗(yàn)和臨臨床試驗(yàn)----雜雜質(zhì)單體直直接進(jìn)行安安全性評價(jià)價(jià)----參參考相關(guān)文文獻(xiàn)生產(chǎn)可行性性評價(jià)-考考慮工藝的的正常波動動----分分別計(jì)算各各批樣品中中該雜質(zhì)的的平均值與與標(biāo)準(zhǔn)差，，平均值+3*SD產(chǎn)品穩(wěn)定性性評價(jià)-考考慮穩(wěn)定性性的影響因因素創(chuàng)新藥雜質(zhì)質(zhì)研究的階階段性申報(bào)臨床階階段應(yīng)應(yīng)對對已有批次次產(chǎn)品的雜雜質(zhì)進(jìn)行比比較全面的的檢測，根根據(jù)安全性性研究用樣樣品的雜質(zhì)質(zhì)含量情況況來證明臨臨床研究用用藥品是安安全的。申報(bào)生產(chǎn)階階段臨臨床研究結(jié)結(jié)束后，應(yīng)應(yīng)將放大生生產(chǎn)的樣品品與臨床研研究樣品中中的雜質(zhì)進(jìn)進(jìn)行詳細(xì)比比較；如因因生產(chǎn)規(guī)模模放大而產(chǎn)產(chǎn)生了新的的雜質(zhì)，或或已有雜質(zhì)質(zhì)含量超過過原有的限限度時，應(yīng)應(yīng)根據(jù)ICH規(guī)定的的限度來判判斷該雜質(zhì)質(zhì)的含量是是否合理，，如不合理理，應(yīng)參照照決策樹來來考慮下一一步研究。。仿制藥物雜雜質(zhì)限度確確定的思路路確定依據(jù)---指導(dǎo)原則要要求（報(bào)告告限度、鑒鑒定限度、、質(zhì)控限度度）---擬仿仿品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是是否完善））---擬仿仿品實(shí)測結(jié)結(jié)果（雜質(zhì)質(zhì)種類、雜雜質(zhì)含量））---試制制樣品研究究結(jié)果（雜雜質(zhì)種類、、雜質(zhì)含量量）---相相關(guān)文獻(xiàn)資資料1、直接采采用擬仿品品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中限度----擬擬仿品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)控制方方法規(guī)范、、完善----擬擬仿品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中檢檢測方法適適用于試制制樣品----試試制樣品雜雜質(zhì)水平不不超過擬仿仿品（雜質(zhì)質(zhì)種類、雜雜質(zhì)含量））2、以擬仿仿品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中方法法及限度為為基礎(chǔ)，放放寬對個別別單一雜質(zhì)質(zhì)的控制（（慎重）----擬擬仿品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)控制方方法規(guī)范、、完善----擬擬仿品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中檢檢測方法適適用于試制制樣品----試試制樣品雜雜質(zhì)譜與擬擬仿品一致致，個別已已知雜質(zhì)通通過改進(jìn)工工藝，含量量已降至較較低水平，，但仍超過過擬仿品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中限度度，在有充充分的安全全性支持的的情況下（（比如該雜雜質(zhì)為人體體內(nèi)主要代代謝物質(zhì)））3、以擬仿仿品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中方法法及限度為為基礎(chǔ)，增增加對單一一雜質(zhì)的控控制----擬擬仿品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)控制方方法規(guī)范、、完善----擬擬仿品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中檢檢測方法適適用于試制制樣品----試試制樣品已已知雜質(zhì)水水平不超過過擬仿品----有有超過鑒定定限度的新新雜質(zhì)，經(jīng)經(jīng)過改進(jìn)工工藝后仍超超過鑒定限限度，但已已確證其結(jié)結(jié)構(gòu)，有安安全性支持持的情況下下根據(jù)樣品實(shí)實(shí)際的雜質(zhì)質(zhì)水平、安安全性可支支持的雜質(zhì)質(zhì)水平綜合合考慮確定定雜質(zhì)限度度。4、根據(jù)指指導(dǎo)原則、、對比研究究結(jié)果確定定限度適合以下情情況----擬擬仿品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中雜雜質(zhì)控制方方法不完善善----擬擬仿品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)中無無有關(guān)物質(zhì)質(zhì)檢查項(xiàng)----試試制樣品雜雜質(zhì)譜或雜雜質(zhì)含量與與擬仿品有有較大差異異（高于擬擬仿品實(shí)測測值2倍））根據(jù)指導(dǎo)原原則中限度度控制要求求、樣品實(shí)實(shí)際的雜質(zhì)質(zhì)水平、安安全性資料料可支持的的雜質(zhì)水平平綜合考慮慮，確定各各已知雜質(zhì)質(zhì)、未知雜雜質(zhì)（非特特定雜質(zhì)））、總雜質(zhì)質(zhì)限度與新藥的雜雜質(zhì)限度確確定原則一一致其他類的新新藥雜質(zhì)研研究限度確確定的思路路改變給藥途途徑的產(chǎn)品品，其雜質(zhì)質(zhì)限度的確確定參照創(chuàng)創(chuàng)新藥物的的要求。改劑型不改改變給藥途途徑，如果果能獲得上上市的對照照樣品，可可參照仿制制藥的研究究思路，在在詳細(xì)的質(zhì)質(zhì)量對比研研究的基礎(chǔ)礎(chǔ)上，確定定雜質(zhì)的限限度。如果果不能獲得得對照樣品品，應(yīng)按照照創(chuàng)新藥物物的要求確確定雜質(zhì)限限度，或通通過詳細(xì)的的安全性試試驗(yàn)來證明明已有的雜雜質(zhì)限度是是安全的復(fù)方制劑的的雜質(zhì)研究究雜質(zhì)的預(yù)測測……主藥的的穩(wěn)定性將將不不穩(wěn)定主藥藥的降解產(chǎn)產(chǎn)物和主藥藥帶進(jìn)的毒毒性雜質(zhì)或或含量較高高的雜質(zhì)（（已知雜質(zhì)質(zhì)）作為重重點(diǎn)，在無無法兼顧其其他雜質(zhì)時時，首先保保證此類雜雜質(zhì)監(jiān)控。?！魉幹g、主藥藥與輔料之之間的相容容性主主藥之間間的相互作作用，應(yīng)作作為重點(diǎn)研究的思路路1、復(fù)方制制劑中的已已知雜質(zhì)，，應(yīng)采用雜雜質(zhì)對照品品法進(jìn)行檢檢查2、復(fù)方制制劑中各雜雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相相近時，在在確保方法法專屬性的的前提下，，可采用一一種色譜條條件進(jìn)行雜雜質(zhì)研究3、各雜質(zhì)質(zhì)結(jié)構(gòu)差異異較大，可可采用不同同檢測方法法進(jìn)行研究究4、各主藥藥穩(wěn)定性相相差較大時時，可針對對不穩(wěn)定主主藥的雜質(zhì)質(zhì)進(jìn)行研究究5、各主藥藥含量相差差較大，但但穩(wěn)定性均均較好，可可針對量大大的主藥進(jìn)進(jìn)行研究6、各主藥藥穩(wěn)定均較較差，或者者各主藥量量相近、穩(wěn)穩(wěn)定性也相相近時，建建議均進(jìn)行行相應(yīng)雜質(zhì)質(zhì)的研究7、對組分分較（多復(fù)復(fù)方氨基酸酸、多種維維生素），，應(yīng)詳細(xì)分分析各組分分的穩(wěn)定性性情況，有有針對性地地進(jìn)行雜質(zhì)質(zhì)研究。重重點(diǎn)要關(guān)注注方法的專專屬性8、對多層層片但不同同片層含不不同成分的的，如能（（切開、分分揀）用物物理方法簡簡單分離，，可參照單單方制劑來來進(jìn)行雜質(zhì)質(zhì)研究。但但應(yīng)證明主主藥之間無無遷移現(xiàn)象象。雜質(zhì)歸屬……相關(guān)文文獻(xiàn)分析各各主藥獨(dú)自自的已知雜雜質(zhì)……HPLC-MS進(jìn)行定性性歸屬根根據(jù)雜質(zhì)質(zhì)的分子離離子峰、特特征基團(tuán)的的特征峰、、特征元素素產(chǎn)生的特特征峰雜質(zhì)定量……對已知知雜質(zhì)最好好用雜質(zhì)對對照品……對未知知雜質(zhì)建議議采用含量量較?。ɑ蚧蝽憫?yīng)較弱弱）的主成成分來進(jìn)行行對照……對于各各主成分含含量相近、、響應(yīng)因子子也相近時時可采用峰峰面積的平平均值來計(jì)計(jì)算質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中中雜質(zhì)對照照品的使用用1、色譜系系統(tǒng)適用性性試驗(yàn)需要要2、該雜質(zhì)質(zhì)與主成分分的相對響響應(yīng)因子差差異過大（（超出0.5-2.0）時，，特別是響響應(yīng)因子較較小的雜質(zhì)質(zhì)，怕低估估其雜質(zhì)含含量。3、該雜質(zhì)質(zhì)的毒性較較大，需要要專門嚴(yán)格格控制4、雜質(zhì)定定位需要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中中雜質(zhì)的命命名1、通用名名稱該雜質(zhì)也是是一個藥物物，且已有有藥品通用用名稱2、化學(xué)名名稱沒有藥品通通用名稱，，且化學(xué)名名稱比較簡簡單3、“##雜質(zhì)A、、##雜質(zhì)質(zhì)B”的命命名形式化學(xué)名稱比比較長，使使用不方便便易出現(xiàn)差差錯需要注意的的幾點(diǎn)：1、使用簡簡稱要謹(jǐn)慎慎2、當(dāng)只有有一個已知知雜質(zhì)時，，仍要用##雜質(zhì)A，給將來來增加雜質(zhì)質(zhì)時命名留留空間。3、質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)中，第第一次出現(xiàn)現(xiàn)，按照““##（活活性組分））雜質(zhì)A對對照品”給給出全稱，，再次提到到可簡稱““雜質(zhì)A””4、“##（活性性組分）雜雜質(zhì)A對照照品”不應(yīng)應(yīng)寫成“鹽鹽酸##雜雜質(zhì)A對照照品”5、在B品品種中采用用的化學(xué)對對照品在A品種已出出現(xiàn)過，應(yīng)應(yīng)使用A品品種中已出出現(xiàn)的對照照品全稱，，同時在括括號中給出出該雜質(zhì)在在B品種中中的命名。。分析方法的的驗(yàn)證藥典附錄-藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)分析析方法驗(yàn)證證指導(dǎo)原則則審評中心電電子刊物引引用ICH–有關(guān)關(guān)物質(zhì)檢測測方法驗(yàn)證證的可接受受標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢測方方法的驗(yàn)證證項(xiàng)目：定量測定準(zhǔn)準(zhǔn)確確度、精密密度、專屬屬性、定量量限、線性性、范圍、、耐用性限度檢測專專屬性、檢檢測限、耐耐用性重點(diǎn)在于專專屬性和靈靈敏度的驗(yàn)驗(yàn)證專屬性雜質(zhì)可得---最難難分離物質(zhì)質(zhì)的分離試試驗(yàn)、粗品品中間體分分離試驗(yàn)、、輔料與雜雜質(zhì)及主成成分的分離離試驗(yàn)雜質(zhì)不可得得---強(qiáng)強(qiáng)制降解試試驗(yàn)、與另另一成熟方方法比對峰峰純度（二二極管陣列列、質(zhì)譜，，改變流動動相比例））方法不夠?qū)贂r，應(yīng)應(yīng)多個方法法予以補(bǔ)充充破壞性試驗(yàn)驗(yàn)酸降解，一一般用0.1M-1M鹽酸或或硫酸堿降解，一一般用0.1M-1M的氫氧氧化鈉溶液液氧化降解，，用合適濃濃度的過氧氧化氫溶液液必要時可以以加熱高溫試驗(yàn)，，通常高于于加速試驗(yàn)驗(yàn)溫度的10℃，如如50℃、、60℃。。光照試驗(yàn)，，可采用4500LX注意：對于于原料藥要要考慮水溶溶液或混懸懸液的降解解，考慮在不同同PH值條條件下的降降解靈敏度：試試樣中能被被檢測（或或定量）的的最低量通常用檢測測限及定量量限表征直觀評價(jià)價(jià)、信噪噪比、響響應(yīng)值的的標(biāo)準(zhǔn)差差和斜率率獲得注意：定定量限應(yīng)應(yīng)多次進(jìn)進(jìn)樣，考考察RSD小于于一定數(shù)數(shù)量，定量限應(yīng)應(yīng)在規(guī)定定限度之之下，最最好為其其1/10以下下，最好給出出試樣中中的最低低量，而而不僅是是進(jìn)樣量量。精密度多多次取樣樣檢測結(jié)結(jié)果中間精密密度可可以2人，用用兩個數(shù)數(shù)據(jù)與平平均值的的偏差來來評價(jià)準(zhǔn)確度已已知知雜質(zhì)，，用加樣樣回收率率來評價(jià)價(jià)線性若若雜質(zhì)質(zhì)檢測與與含量測測定方法法相同，，線性范范圍可應(yīng)應(yīng)為雜質(zhì)質(zhì)限度的的-20%至含含量限度度（上限限）的+20%間耐用性：：在驗(yàn)證方方法耐用用性時色色譜柱可可選擇相相同類型型的色譜譜柱根據(jù)色譜譜柱制備備工藝分分類A型金金屬殘殘留量較較大B型硅硅膠純純度較高高E型內(nèi)內(nèi)嵌極極性基團(tuán)團(tuán)或極性性基團(tuán)封封尾（在05版藥典典操作規(guī)規(guī)程中，，將國內(nèi)內(nèi)市場供供應(yīng)的色色譜柱的的類型已已標(biāo)出））穩(wěn)定性研研究分類類分類時間條件備注影響因素（考察極端條件下藥品固有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑＆可能的降解產(chǎn)物；為處方篩選、貯藏條件、包裝提供依據(jù)；估測加速長期試驗(yàn)溫度＆濕度）0、5、10天高溫60－40±2°原料及口服固體制劑去包裝、液體制劑及粉針帶包裝光照4500±500Lx高濕90－75±5％加速試驗(yàn)（為包裝及運(yùn)輸貯藏提供依據(jù)，粗略評估有效期）0、1、2、3、6月40±2°75±5％40±2°20±2％半透性容器包裝30±2°65±5％40°不合格或乳劑、混懸劑、軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑、栓劑、眼膏、氣霧劑、泡騰片25±2°60±10％溫度敏感長期試驗(yàn)（確定包裝材料、貯藏條件＆有效期）0、3、6、9、12、18、24、3625±2°60±10％0、3、6、9、126±2°溫度敏感穩(wěn)定性試試驗(yàn)（其其他）項(xiàng)目時間條件備注熱循環(huán)（凍融）各2天2～8℃＆40℃加速溫度變