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最強(qiáng)大的抗癌武器就在你的體內(nèi)——腫瘤自發(fā)性消退機(jī)制解讀【摘要:腫瘤自發(fā)性消退是指未經(jīng)治療或缺乏足以影響疾病治療手段的情況下,腫瘤部分或完全消失。RyokoOgawa今年4月在OncologyLetters發(fā)表了一例腫瘤自發(fā)性消退案例。從上個世紀(jì)開始,該類案例被陸續(xù)整理、報道,科學(xué)家也逐漸證實(shí)腫瘤自發(fā)性消退和人體自身免疫機(jī)制有重大關(guān)聯(lián),可具體機(jī)制仍不明確。今年7月,StefaniSprangerl等學(xué)者發(fā)表于Nature的一篇論文似乎已經(jīng)找到答案,Wnt/β-連環(huán)蛋白信號途徑的激活會顯著影響CD103+DC召集和T細(xì)胞基因表達(dá)?!肯侔⒎伟┎恢味??腫瘤自發(fā)性消退,指未經(jīng)治療或缺乏足以影響疾病的治療手段的情況下,腫瘤部分或完全消失。2015年發(fā)表在ONCOLOGYLETTERS上的一篇論文(OncolLett.2015Jul;10(1):550-552)就報道了一起病人未經(jīng)任何治療的情況下,頸部腫瘤與肺部原發(fā)性腫瘤自發(fā)性消退的案例。
患者是一位65歲的男性,就診于日本筑波大學(xué)水戶醫(yī)療中心。就診前兩周內(nèi)頸部左側(cè)迅速增大,并且左臂伴隨劇烈疼痛,患者煙癮極大,沒有家族或過往病史,身體檢查顯示白細(xì)胞數(shù)9800/μl,C-反應(yīng)蛋白8.59mg,細(xì)胞角蛋白-19片段5.3ng/ml,CT掃描顯示頸部左側(cè)淋巴結(jié)腫脹增大,右肺有固體周邊腫瘤且縱膈膜兩側(cè)淋巴結(jié)增大,頸部左側(cè)腫瘤經(jīng)皮吸細(xì)胞學(xué)、右肺上頁經(jīng)支氣管活組織檢查和病理學(xué)檢查確診低分化度非小細(xì)胞肺癌并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而在活組織檢查一周后,頸部CT掃描發(fā)現(xiàn)頸部腫瘤自發(fā)性消退,肺部原發(fā)性腫瘤與縱膈淋巴結(jié)消退。其后,患者經(jīng)歷了椎骨與硬膜9級轉(zhuǎn)移位點(diǎn)放射,沒有對肺部原發(fā)性腫瘤與頸部腫瘤進(jìn)行其他附加治療。在第一次就診2個月后,病灶持續(xù)減小并完全消失。下圖展示了自發(fā)性消退過程:
頸部CT掃描圖:(A)第一次就診時頸部左側(cè)相當(dāng)大的腫塊,(B)1月后頸部左側(cè)淋巴結(jié)自發(fā)性消退,(C)2月后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾乎消失
胸部CT掃描圖:(A)第一次就診時顯示右肺腫瘤,(B)1月后肺部腫瘤自發(fā)性消退,(C)2月后肺部腫瘤幾乎消失
胸部CT掃描圖:(A)第一次就診時顯示縱膈膜雙邊淋巴結(jié)腫大,(B)1月后縱膈淋巴結(jié)自發(fā)性消退,(C)2月后縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾乎完全消退盡管腫瘤自發(fā)性消退并不常見,但近年來也時有報道。一位61歲的男性患者,因周期性背痛就診于德國紐倫堡醫(yī)院,通過胸片及CT掃描確診罹患單獨(dú)邊緣肺腫瘤,于1990年7月23日接受胸外科手術(shù),發(fā)現(xiàn)一個等量橫穿左肺上下兩頁的固體瘤(AnnOncol.1997Oct;8(10):1031-9)。在此位置的活組織檢查表明是未分化癌,隨后執(zhí)行了肺切除手術(shù),切除了腫大的核心部位以及周邊的分支淋巴結(jié)。組織學(xué)檢查結(jié)果顯示了4cm大小、周邊的、異質(zhì)的、部分壞死的大細(xì)胞及多型細(xì)胞肺癌,尤其是散播性鱗狀細(xì)胞分化、浸潤在肺胸膜上下肺葉之間的低分化腺癌。一個0.7cm的衛(wèi)星狀腫瘤被發(fā)現(xiàn)非??拷饕哪[瘤塊。15個肺門區(qū)淋巴結(jié)與多重分支淋巴結(jié)顯示無轉(zhuǎn)移浸潤性。腹部CT掃描無任何異常。因此病人的疾病處于pT2、pNO、G3、MO、R0階段,輔助治療不被推薦。病人在1990年12月6日,因發(fā)生腹痛與右腹股溝無觸痛腫塊接受手術(shù)探查,發(fā)現(xiàn)了一個巨大的固體瘤。患者隨后執(zhí)行了一系列病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測,ESR(45mm/lh)、WBC(13.5/nl)、血紅蛋白(11.4g/dl)、血清γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(G-GT:96U/l,正常<25)、堿性磷酸酶(241U/l,正常<200)。1991年1月18日的CT掃描發(fā)現(xiàn)了完全浸潤腹壁右直肌5x8x10cm的腫瘤塊,并且從右腹股溝皮下組織延伸至腹膜腔,肝右頁存在直徑10cm的低密度腫塊。病情十分嚴(yán)重并且發(fā)展極為迅速,在這樣的情況下,各種治療手段看上去都已無力維持該患者的生命,因此腫瘤學(xué)家建議姑息性治療,并通知了病人及其家屬,提出服用止痛劑以及聘請家庭醫(yī)生進(jìn)行支持性家庭護(hù)理。然而一切并沒有像人們預(yù)料的那樣,1991年9月,醫(yī)生們再次遇到這位許久之前業(yè)已病危的患者,他竟然已經(jīng)奇跡般的康復(fù)了。病人沒有接受任何常見的或是不尋常的腫瘤學(xué)治療,并且由于他的斯多葛派主義,他沒有服用任何先前醫(yī)生規(guī)定的止痛劑。1992年3月2日,病人的體檢表明此時其體能狀態(tài)評級為0,并且沒有任何CT掃描、胸片以及體格檢查證明仍有腫瘤存在。后來,在1997年6月29日再次見到該病人時,他已經(jīng)回到了工作崗位上并且仍然延續(xù)著良好的身體狀況。下圖為CT掃描圖:1990年7月CT掃描顯示左肺固體邊緣腫瘤1991年1月18日,腹部CT掃描顯示右腹股溝區(qū)域浸潤腹壁的固體腫塊
1992年3月,腹部CT掃描顯示右腹股溝疝氣復(fù)發(fā),但沒有固體瘤蹤跡腫瘤自發(fā)性消退早已有報道一個惡性腫瘤晚期、手術(shù)與放化療無從著手、幾乎沒有生存希望的病人竟然逐漸自行康復(fù),這種臨床現(xiàn)象引起了科學(xué)家們極大興趣。這樣的醫(yī)學(xué)奇跡究竟在告訴我們什么?是否我們自體的免疫系統(tǒng)才是殺滅腫瘤最強(qiáng)大的武器?人們百思不得其解,然而科學(xué)家們已經(jīng)早在上個世紀(jì)已經(jīng)著手研究這些不尋常的案例。Everson和Cole的論文(PhiladelphiaWBSounders,1966)調(diào)研了1900年至1965年間的腫瘤自發(fā)性消退的案例,Boyd的論文(Springfield,Ill:CharlesCThomas,1966.)也調(diào)研了同樣的時間區(qū)間,Challis和Stam的論文(ActaOncol.1990;29(5):545-50)不僅調(diào)研了1966年至1987年之間的案例,同時對Everson、Cole及Boyd的論文中調(diào)研的案例進(jìn)行了進(jìn)一步篩選與分析,去除了一些本質(zhì)介紹不明確及組織學(xué)證據(jù)不充分的案例。在Everson和Cole的論文中,共計176例自發(fā)性消退案例,其中63%(111例)的案例主要涉及5種癌癥:腎癌(31例),成神經(jīng)細(xì)胞瘤(29例),惡性黑色素瘤(19例),絨膜癌(19例),膀胱癌(13例),然而在Boyd的論文中,這5種癌癥只占了總數(shù)的11%(7例)。以下是案例分析統(tǒng)計表:1900-1965年癌癥自發(fā)性消退位置頻率(n=237)癌癥種類Everson&ColeBoyd腎上腺樣癌310成神經(jīng)細(xì)胞癌293絨膜癌190惡性黑色素瘤194膀胱癌130軟組織癌112惡性骨肉瘤81結(jié)直腸癌71卵巢癌70睪丸癌71乳腺癌615胃癌43子宮癌42肝癌22喉頭癌10肺癌14胰腺癌10甲狀腺癌14舌癌10瓦特氏壺腹癌01舌咽癌01成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤017不明原發(fā)灶腫瘤40共計17661Challis和Stam的論文總共篩選分析了504例案例,并且分為10類:混雜類,胃腸類,內(nèi)分泌類,腦類,泌尿生殖/乳腺類,皮膚類,頭與頸類,呼吸類,軟組織和骨骼類以及不明原發(fā)灶腫瘤。1966-1987年癌癥自發(fā)性消退位置頻率(n=504)癌癥種類案例數(shù)癌癥種類案例數(shù)混雜類n=211泌尿生殖/乳腺類n=116淋巴瘤68腎上腺樣瘤68白血病53乳腺癌22成神經(jīng)細(xì)胞瘤41睪丸癌16成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤33膀胱癌4卡波西肉瘤7尿道癌2血管內(nèi)皮瘤3子宮癌2霍奇金病2子宮內(nèi)膜癌1淋巴肉瘤1卵巢癌1惡性鞏膜瘤1皮膚類n=84成交感神經(jīng)細(xì)胞瘤1惡性黑色素瘤69成骨細(xì)胞瘤1鮑溫病(陰戶)6默克爾細(xì)胞瘤1基底細(xì)胞瘤4胃腸類n=34鮑溫?。幥o)4結(jié)直腸癌10上皮瘤1胃癌10頭與頸類n=13肝癌10腺囊癌5胰腺癌3喉頭癌4腸癌1舌咽癌1內(nèi)分泌類n=2其他鱗狀細(xì)胞癌3腎上腺癌1呼吸類n=25甲狀腺癌1肺癌18腦類n=4支氣管癌7膠質(zhì)瘤2軟組織和骨骼類n=5星形細(xì)胞瘤1軟骨肉瘤1蝶鞍內(nèi)腫瘤1成骨肉瘤3不明原發(fā)灶腫瘤n=10惡性肉瘤1腫瘤自發(fā)性消退的機(jī)制是什么?在Challis和Stam的論文中,總計741例病例,約60%的患者在自發(fā)性消退發(fā)生后生存期超過一年,超過25%的患者生存期超過5年,將近20%的病人因?yàn)槿狈?biāo)準(zhǔn)化的報告方法,無法確認(rèn)自發(fā)性退化持續(xù)的時間。該類自發(fā)性退化現(xiàn)象缺乏決定性證據(jù)證實(shí)某些因素確實(shí)影響到它的發(fā)生,大多數(shù)的研究只提出了可能性的成因機(jī)制解釋。Cole在他的1966年的研究中提出了“手術(shù)創(chuàng)傷”的成因機(jī)制,其中46%的案例是由“手術(shù)創(chuàng)傷”引發(fā)。然而在1966至1987年的504例案例的研究中,40%以上的作者沒能詳細(xì)說明任何誘發(fā)因素,超過20%的作者認(rèn)為這是宿主自身免疫系統(tǒng)的作用導(dǎo)致自發(fā)性消退。1991年,Atoll在他的研究中表明,細(xì)菌、病毒或者原生動物的感染是常見的引發(fā)自發(fā)性消退的原因之一,并且該過程竟然與發(fā)燒發(fā)熱聯(lián)系在一起。其次手術(shù)治療的過程也是引發(fā)自發(fā)性消退的常見原因,尤其是切除原發(fā)性腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、絨膜癌及成神經(jīng)細(xì)胞瘤的手術(shù)。此外,懷孕、分娩、輸血、過敏反應(yīng)也會引發(fā)自發(fā)性消退。Atoll認(rèn)為免疫學(xué)和細(xì)胞因子機(jī)制也極有可能涉及到自發(fā)性消退,比如腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤和白血病,T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性能夠作用于這些癌細(xì)胞,并且一些細(xì)胞因子比如干擾素、白介素、TNF等可以刺激淋巴細(xì)胞增強(qiáng)其細(xì)胞毒性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自發(fā)性消退。此外他還提出了一些致癌基因、生長因子、激素等可能性機(jī)制。隨著不斷的臨床案例的累積與自發(fā)性消退評判標(biāo)準(zhǔn)的確立,其分子機(jī)制越來越清楚的由科學(xué)家們呈遞在我們面前。2014年3月GiovanniZito1等學(xué)者刊登在Nature的一篇文章(NatCommun.2014Mar26;5:3543),以及角化棘皮瘤(KA)為例,人工化學(xué)致癌作用誘導(dǎo)的鼠類為模型,通過遺傳宗譜追蹤實(shí)驗(yàn)及qRT-PCR檢測,確認(rèn)了Wnt信號途徑的抑制是腫瘤自發(fā)性消退的充分必要條件。通過RNA測序?qū)A上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄模式進(jìn)行對比,發(fā)現(xiàn)視黃酸(RA)信號途徑可以抑制Wnt信號途徑,因此激活視黃酸途徑可以有效抑制Wnt途徑進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)展。NatCommun.2014Mar26;5:3543.doi:10.1038/ncomms4543最新的2015年StefaniSprangerl等學(xué)者刊登于Nature的一篇論文(Nature.2015Jul9;523(7559):231-5)進(jìn)一步探索了Wnt信號途徑、腫瘤發(fā)生與自發(fā)性消退以及免疫系統(tǒng)之間的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,Wnt/β-連環(huán)蛋白信號途徑的激活將會抑制T細(xì)胞基因表達(dá),并且黑色素瘤細(xì)胞固有的激活β-連環(huán)蛋白信號途徑的特性會導(dǎo)致T細(xì)胞排斥、抵抗抗PDL1及抗CTLA4單克隆抗體治療。并且β-連環(huán)蛋白信能夠抑制CCL4(一種趨化因子)的基因表達(dá),而CCL4的缺乏以及異常不僅抑制T細(xì)胞的基因表達(dá),而且導(dǎo)致CD103+DC的招募失敗。該過程同時抑制了已有T細(xì)胞的激活,因?yàn)镈C招募失敗導(dǎo)致抗原信息無法有效地呈遞給T細(xì)胞,因此惰化的T細(xì)胞同時表現(xiàn)出對抗PDL1與抗CTLA4的單克隆抗體藥物的排斥。Nature.2015Jul9;523(7559):231-5.doi:10.1038/nature14404對抗腫瘤最強(qiáng)大的武器就藏在每個人的體內(nèi)隨著科學(xué)家們不懈的努力,腫瘤自發(fā)性消退的分子機(jī)制越來越清晰的被研究者們呈現(xiàn)出來。我們可以看到,腫瘤唯一的生存、逃逸機(jī)制就是抑制人體的免疫系統(tǒng),從而避免被免疫系統(tǒng)監(jiān)視、殺滅。一旦腫瘤未能抑制人體自身免疫系統(tǒng)的活性,那么正常的免疫系統(tǒng)將會迅速的、高效的殺滅腫瘤。幫助免疫系統(tǒng)恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的識別、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞殺傷能力能實(shí)現(xiàn)癌癥的有效治療,還可以避免放療、化療對身體的巨大傷害。科醫(yī)聯(lián)創(chuàng)正在努力將免疫細(xì)胞治療惠及更多的癌癥患者。參考文獻(xiàn):1.SprangerS,BaoR,GajewskiTF.Melanoma-intrinsicβ-cateninsignallingpreventsanti-tumourimmunity.Nature.2015Jul9;523(7559):231-5.doi:10.1038/nature14404.2.GiovanniZitoetal.SpontaneoustumourregressioninkeratoacanthomasisdrivenbyWnt/retinoicacidsignallingcross-talk.NatCommun.2014Mar26;5:3543.doi:10.1038/ncomms4543.3.H.Kappaufetal.Completespontaneousremissioninapatientwithmetastaticnon-small-celllungcancer.AnnOncol.1997Oct;8(10):1031-9.4.OgawaRetal.Lungcancerwithspontaneousregressionofprimaryandmetastaticsites:Acasereport.OncolLett.2015Jul;10(1):550-552.5.ChallisGB1,StamHJ.Thespontaneousregressionofcancer.Areviewofc
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